陳旭 董航 王湘宏 陳莉莉

(1弘康大醫(yī)匯綜合門診部,廣東 廣州 510030;廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 2骨科;3腫瘤科)

膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎(KOA)是一種慢性復(fù)雜性疾病,涉及整個(gè)膝關(guān)節(jié)的病理變化,由膝關(guān)節(jié)及其周圍組織的損傷和修復(fù)之間失衡所引起〔1～3〕,是骨性關(guān)節(jié)炎中最常見的一種〔4〕,主要發(fā)生在中老年人,其中60歲以上患病率高達(dá)37%～50%,75歲以上患病率高達(dá)80%〔2,3〕,女性比男性高,農(nóng)村則比城市高〔5〕,這突顯了KOA在不同性別和地域之間存在一定的差異。KOA的發(fā)病機(jī)制非常錯(cuò)綜復(fù)雜,該疾病不僅僅是簡(jiǎn)單的退行性或磨損性疾病,是由多基因作用和外界多種因素共同導(dǎo)致的〔6〕,更精確地說,它代表了一個(gè)動(dòng)態(tài)的、多變的疾病狀態(tài),涉及關(guān)節(jié)和其周圍組織在損傷后的不平衡修復(fù),并在多次修復(fù)失敗的基礎(chǔ)上逐漸加重〔3,4〕。

KOA的基礎(chǔ)治療是以教育、自我效能支持、疼痛管理、生活方式調(diào)整等方法為主,可減少疾病危險(xiǎn)因素或延緩疾病進(jìn)展。生活方式的調(diào)整涵蓋飲食保持規(guī)律、增加運(yùn)動(dòng)、避免久坐不動(dòng)、體質(zhì)量管理等多個(gè)方面。藥物治療首選外用非甾體抗炎藥,次選口服非選擇性環(huán)氧化酶2抑制劑,特殊情況下可考慮阿片類止痛藥、關(guān)節(jié)內(nèi)注射類固醇,也可使用度洛西汀處理心理問題。一般來說,治療的順序應(yīng)該是以基礎(chǔ)治療為主、藥物治療為輔、最后考慮手術(shù)治療(包含修復(fù)和重建手術(shù))。此外,也可以使用骨科輔助矯形器、鞋墊及支具等物理治理方法〔3,7～9〕。近年來,關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射療法成為KOA治療的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域。其中,膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸(HA)已得到廣泛應(yīng)用,對(duì)滑液組織的炎癥反應(yīng)有明顯的改善作用,有效清除關(guān)節(jié)內(nèi)氧自由基及細(xì)胞碎片,對(duì)關(guān)節(jié)液黏稠性和潤滑功能有增強(qiáng),促進(jìn)關(guān)節(jié)軟骨的自我修復(fù)和再生,緩解關(guān)節(jié)的退行速度〔10,11〕。HA被納入中國2018年版膝骨關(guān)節(jié)炎階梯治療專家共識(shí)中,是有效的治療藥物〔8〕。與HA相比,富血小板血漿(PRP)是一種新興的關(guān)節(jié)內(nèi)注射方法。Sánchez等〔12〕在2008年首次報(bào)道了自體PRP注射可以治療KOA,具有減輕疼痛,改善關(guān)節(jié)功能的作用。研究表明,PRP注射在疼痛緩解、改善關(guān)節(jié)功能方面,相比HA注射療法有著更強(qiáng)的有效性,尤其是長期療效中。多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,HA聯(lián)合臭氧對(duì)KOA治療效果有提升作用〔13～16〕。PRP是KOA治療中最新的研究和探索,目前聯(lián)合使用PRP和醫(yī)用臭氧在治療KOA的臨床效果研究尚不充分。因此,本研究主要探索PRP和臭氧聯(lián)合注射療法在治療KOA方面的臨床效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2019年1月至2022年9月在廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、弘康大醫(yī)匯醫(yī)院綜合門診部接受治療的KOA患者66例,其中男27例,女39例。根據(jù)治療藥物和方法的不同,分為臭氧治療組、PRP治療組和PRP聯(lián)合臭氧治療(聯(lián)合治療)組各22例。治療前3組性別、年齡、病程等資料,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》的相關(guān)要求,獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn),治療過程中均獲得病患或其近親家屬的知情同意,并簽署了知情同意書。

表1 3組治療前一般情況比較

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) (1)根據(jù)Kellgren &Lawrence分級(jí)評(píng)分系統(tǒng),評(píng)定為2級(jí)或3級(jí);(2)單側(cè)膝關(guān)節(jié)發(fā)病;(3)滿足下述“主要癥狀標(biāo)準(zhǔn)”①+②條或①+③+⑤+⑥條,或①+④+⑤+⑥條者;(4)近期未進(jìn)行其他的治療。

Kellgren &Lawrence分級(jí)評(píng)分是KOA嚴(yán)重程度的分級(jí)方法,通過站立位的膝關(guān)節(jié)X光片評(píng)估,KOA一共分為5級(jí)：0級(jí)(正常)、1級(jí)(可疑關(guān)節(jié)間隙變窄、少量骨贅形成)、2級(jí)(輕度關(guān)節(jié)間隙變窄、骨贅形成、軟骨下骨硬化)、3級(jí)(超過 50%的關(guān)節(jié)間隙變窄、廣泛的軟骨下骨硬化或膝關(guān)節(jié)畸形、大量骨贅形成)和4級(jí)(明顯狹窄的關(guān)節(jié)間隙、脛股軟骨下囊腫、關(guān)節(jié)畸形或半脫位)〔11〕。

主要癥狀標(biāo)準(zhǔn)：①膝痛、靜息痛發(fā)生時(shí)間多在近1個(gè)月內(nèi);②X 片示有骨贅形成;③磁共振成像(MRI)結(jié)果與KOA結(jié)果一致;④年齡在55周歲以上;⑤晨僵≤30 min;⑥有骨摩擦音。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) (1) 合并膝關(guān)節(jié)骨折、肌腱損傷、半月板撕裂、膝關(guān)節(jié)嚴(yán)重創(chuàng)傷史、系統(tǒng)性疾病(糖尿病、免疫缺陷、膠原病、惡性腫瘤、血管迷走神經(jīng)性暈厥病史、膝關(guān)節(jié)感染及活動(dòng)性傷口、影響血小板的疾病等);(2)嚴(yán)重心、肝、腎等功能障礙、精神異?；蚯喙庋壅?(3)對(duì)藥物過敏者;(4)治療前2 d服用非甾體抗炎藥,前10 d服用抗凝藥、抗血小板藥,治療前3 w膝關(guān)節(jié)注射類固醇、治療前2 w注射全身性類固醇的患者;(5)6個(gè)月內(nèi)有關(guān)節(jié)手術(shù)史;(6)血小板計(jì)數(shù)、凝血功能異常;(7)不能配合治療或不能獲得規(guī)范隨訪者;(8)有精神障礙或思維能力、表達(dá)能力有異常者。

1.4注射劑制備、濃度、劑量 PRP：采用商業(yè)產(chǎn)品(WG-YLJ-I,威高)富血小板血漿制備專用離心機(jī)制備PRP,抽取全血經(jīng)兩次離心獲得PRP。PRP中血小板濃度是全血的4倍,約為1 500×109/L,單次注射5 ml,間隔7 d,共4次。醫(yī)用臭氧：使用醫(yī)用臭氧治療儀ZAMT-80型(淄博前沿醫(yī)療器械有限公司)制備醫(yī)用臭氧,濃度40 μg/ml,單次注射40 ml,間隔7 d,共4次。

1.5治療方法 PRP治療組：患者取仰臥體位,患側(cè)下肢屈膝,確定關(guān)節(jié)腔注射口,進(jìn)行常規(guī)消毒,使用一次性無菌注射器抽取5 ml PRP,對(duì)患側(cè)膝關(guān)節(jié)腔進(jìn)行注射,注射后,囑患者膝關(guān)節(jié)放松,休息10 min后,可輕微活動(dòng)膝關(guān)節(jié),并囑咐患者雙下肢24 h內(nèi)限制劇烈活動(dòng)。每周對(duì)患側(cè)膝關(guān)節(jié)腔進(jìn)行1次注射,共治療4個(gè)自然周。臭氧治療組：治療時(shí)患者在治療床上取仰臥體位,患側(cè)下肢屈膝,使用一次性無菌注射器抽取40 μg/ml醫(yī)用臭氧40 ml,經(jīng)常規(guī)消毒后,對(duì)患側(cè)膝關(guān)節(jié)腔注入臭氧,注射后,囑患者膝關(guān)節(jié)放松,休息10 min后,可輕微活動(dòng)膝關(guān)節(jié),并囑咐患者雙下肢24 h內(nèi)限制劇烈活動(dòng)。每周對(duì)患側(cè)膝關(guān)節(jié)腔進(jìn)行1次注射,共治療4個(gè)自然周。聯(lián)合治療組：患者在常規(guī)基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)上,增加膝關(guān)節(jié)腔行PRP注射治療(治療方案同PRP組)和臭氧治療,治療方法同上。先臭氧后PRP,中間間隔72 h。

1.6評(píng)價(jià)方法 臨床功能評(píng)估：西安大略和麥馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)(WOMAC)由Bellamy等〔17〕于1988年提出,目前被廣泛應(yīng)用于骨性關(guān)節(jié)炎的臨床試驗(yàn)評(píng)估研究當(dāng)中,其中包含疼痛、僵硬和身體功能3個(gè)部分。3個(gè)部分的評(píng)分之和越高,證明骨性關(guān)節(jié)炎病情越嚴(yán)重。輕度<80分,中度80～120分,重度>120分。疼痛評(píng)價(jià)：采用視覺模擬評(píng)分(VAS),通過數(shù)字評(píng)估患者的疼痛程度。以0～10分標(biāo)準(zhǔn),表示疼痛劇烈程度。以被測(cè)者的疼痛感受為標(biāo)準(zhǔn),在數(shù)字表上選擇一個(gè)表示疼痛的數(shù)字,其中0 代表無痛,10 代表劇痛。分別于治療前、治療后1、3、6 個(gè)月時(shí)間節(jié)點(diǎn)進(jìn)行臨床功能評(píng)估和疼痛評(píng)價(jià)。

1.7統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0軟件進(jìn)行方差分析、t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.13組不同時(shí)間臨床療效比較 治療后1、3、6個(gè)月3組VAS、WOMAC評(píng)分總體均顯著低于治療前(P<0.05)。聯(lián)合組治療后1、3個(gè)月VAS、WOMAC評(píng)分均比臭氧治療組和PRP治療組低,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。見表2。

表2 3組治療不同時(shí)間VAS、WOMAC評(píng)分比較分,n=22)

2.23組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 3組未見嚴(yán)重不良反應(yīng),聯(lián)合組不良反應(yīng)的發(fā)生率(31.82%,其中紅疹、頭痛、頭暈各2例,瘙癢1例)高于臭氧組(18.18%,其中紅疹、頭痛、頭暈各1例,瘙癢2例)和PRP組(27.27%,基中紅疹、頭暈各2例,瘙癢、頭痛各1例),但3組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.451,P=0.798),經(jīng)過一定的對(duì)癥治療后,各不良反應(yīng)基本緩解,無遺留后遺癥,對(duì)患者身體和心理無明顯損傷或影響。

3 討 論

PRP是以多次離心的外周血液為主要成分,經(jīng)血液濃縮而成的一種血小板濃縮物,能釋放多種活性物質(zhì),制作方便、使用簡(jiǎn)便、成本低廉。PRP可以釋放生長因子及活性物質(zhì),具有刺激細(xì)胞增殖、合成膠原蛋白及炎性趨化的作用。研究指出,對(duì)比關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP與傳統(tǒng)的藥物注射關(guān)節(jié)腔內(nèi)和口服藥物,關(guān)節(jié)內(nèi)注射PRP對(duì)膝關(guān)節(jié)疼痛的緩解和改善膝關(guān)節(jié)功能更好〔12,18～24〕。

PRP相較于正常血液的生長因子濃度有3～5倍的提升。PRP注入關(guān)節(jié)腔后會(huì)釋放多種生長因子〔包括轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β、血小板源性生長因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)等〕。這些生長因子可促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)蛋白聚糖、Ⅱ型膠原的生成、調(diào)節(jié)膠原、蛋白多糖的分泌和合成、調(diào)節(jié)血管的生成、通過絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶(MAPK/ERK)信號(hào)通路促進(jìn)軟骨細(xì)胞增殖等,從而為其應(yīng)用于修復(fù)受損的關(guān)節(jié)軟骨提供了理論基礎(chǔ)。

KOA的主要病理變化表現(xiàn)為關(guān)節(jié)軟骨的進(jìn)展性破壞和軟骨細(xì)胞外基質(zhì)不斷減少,如何預(yù)防外基質(zhì)的減少成為修復(fù)關(guān)節(jié)軟骨,延緩KOA進(jìn)展的關(guān)鍵。PRP能刺激內(nèi)源性水凝膠酸的生成,減緩金屬蛋白酶對(duì)軟骨的分解代謝作用,抑制軟骨細(xì)胞的凋亡,并促進(jìn)軟骨細(xì)胞外基質(zhì)的生成。PRP還通過促進(jìn)軟骨基質(zhì)中Ⅱ型膠原和蛋白多糖合成,抑制軟組織降解酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-13的表達(dá),達(dá)到延緩KOA進(jìn)展的效果。此外,PRP還能促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖,為骨缺損的修復(fù)提供潛在機(jī)制。

在關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射臭氧,可誘導(dǎo)表達(dá)抗氧化酶,減少活性氧的生成,可以抑制炎性反應(yīng),并可使超氧化物酶的含量增加,增強(qiáng)消除自由基的能力;此外,它還能促進(jìn)血管中內(nèi)皮細(xì)胞生成血小板源性生長因子,擴(kuò)張血管,促進(jìn)血液循環(huán)等。

本文結(jié)果表明,PRP聯(lián)合臭氧注射液可在促進(jìn)細(xì)胞增殖、合成膠原蛋白及炎性趨化作用的基礎(chǔ)上,具有潤滑關(guān)節(jié)腔,緩沖應(yīng)力對(duì)關(guān)節(jié)軟骨損傷的作用,可以增加關(guān)節(jié)的活動(dòng)度,有效提高KOA治療效果。本研究可以為PRP聯(lián)合臭氧治療KOA提供新的證據(jù)和治療思路,為臨床治療提供一種更有效的方案。