司 晴,王桂華,張鐵錚,鄭新平,馬艷東

(衡水市中醫(yī)醫(yī)院婦科,河北 衡水 053000)

原發(fā)性痛經是臨床常見的婦科疾病,多見于青春期或年輕女性,據(jù)統(tǒng)計其發(fā)病率高達90%,若未得到及時有效治療,可能會導致生育功能低下甚至不孕癥[1]。西醫(yī)多采用布洛芬鎮(zhèn)痛,但無法達到根治的效果,還會伴有胃腸道不適等不良反應[2]。中醫(yī)學中,原發(fā)性痛經最常見的證型為寒凝血瘀證,需采用化瘀止痛、溫經散寒之法治療[3]。中藥痛消飲是治療婦女經期或行經前后出現(xiàn)周期性痛經的經典藥物,具有溫經散寒、化瘀止痛之效,最適宜治療以“寒濕凝滯、氣滯血瘀”為病機的痛經患者[4]。相關研究[5]表明,絲裂原活化蛋白激酶/細胞外調節(jié)蛋白激酶(mitogen activated protein kinase/extracellular regulated protein kinase,MAPK/ERK)信號通路與原發(fā)性痛經發(fā)病最為相關。但關于中藥痛消飲對該通路的調節(jié)作用仍有待驗證。為此,本研究探討中藥痛消飲治療寒凝血瘀證原發(fā)性痛經的效果及對MAPK/ERK信號通路的影響,旨在為臨床提供參考數(shù)據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例選取標準

納入標準:西醫(yī)均符合原發(fā)性痛經的診斷標準[6];中醫(yī)均符合寒凝血瘀證原發(fā)性痛經診斷標準[7];患者均知曉自身病情,并簽訂知情同意書。排除標準:存在造血系統(tǒng)疾病者;繼發(fā)性痛經者;心肝腎等重要臟器嚴重功能異常者;參與本研究前1個月內服用強效鎮(zhèn)痛藥或激素者;存在藥物過敏者。

1.2 一般資料

選取衡水市中醫(yī)醫(yī)院2019年1月至2021年5月診治的寒凝血瘀證原發(fā)性痛經患者106例,按隨機數(shù)字表法分為中藥組和常規(guī)組,各53例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),有可比性,見表1。本研究經本院倫理委員會審批通過(審批號:倫審2018-107-01)。

表1 2組一般資料比較

1.3 治療方法

常規(guī)組給予布洛芬顆粒(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司,批號:20190224,規(guī)格:0.2 g·包-1),1包·次-1,2次·d-1,開水沖服。

中藥組給予中藥痛消飲。藥物組方:烏藥、巴戟天、小茴香、干姜、土茯苓、肉桂、當歸、丹參、川楝子、白芍、黃柏、五靈脂、蒲黃、元胡(打)、蒼術、炒薏米,每服加1000 mL水煎煮至300 mL,無菌罐裝密封,150 mL·袋-1,早晚隔水加熱后溫服,1袋·次-1。

2組均于月經預來潮前7 d開始服藥至月經來3 d后停服,共服用3個月經周期。

1.4 觀察指標、檢測及評價標準

1)2組療效。疼痛及其他癥狀完全消失,連續(xù)3個月經周期無復發(fā)為治愈;疼痛明顯減輕,視覺模擬評分(visual analog score,VAS)、COX痛經癥狀量表(Cox dysmenorrhea symptom scale,CMSS)評分下降至治療前的1/2以下,其他癥狀減輕或消失,不服止痛藥可堅持工作為顯效;疼痛減輕,VAS、CMSS評分下降至治療前的1/2～3/4,其他癥狀好轉,服止痛藥可堅持工作為有效;未達到上述標準為無效。將治愈、顯效、有效納入總有效率。

2)2組治療前后VAS、CMSS評分。VAS評分范圍為0～10分,分值越高,說明疼痛程度越嚴重。CMSS評分包括腹痛、惡心、嘔吐等18個痛經癥狀,分為痛經持續(xù)時間和嚴重程度2個維度,持續(xù)時間:無為0分,持續(xù)時間<3 h為1分,持續(xù)時間3～7 h為2分,持續(xù)時間7～24 h為3分,持續(xù)時間>24 h為4分;嚴重程度:無為0分,輕度為1分,中度為2分,較顯著為3分,劇烈為4分,分值越高,提示痛經越嚴重。

3)2組治療前后血清疼痛介質[β-內啡肽(β-endorphins,β-EP)、前列腺素F2α(prostaglandin F2α,PGF2α)、前列腺素E2(prostaglandin E2,PGE2)]水平。采集清晨空腹靜脈血3 mL,離心處理,3500 r·min-1,10 min,取上清液,保存于-70 ℃恒溫冰箱內,待檢。采用酶免疫吸附法檢測血清β-EP、PGE2、PGF2α水平。

4)2組治療前后外周血單個核細胞MAPK/ERK信號通路相關因子[絲裂原活化細胞外調節(jié)激酶(mitogen activated extracellular regulated kinase,MEK)1、MEK2、ERK1、ERK2 mRNA]水平,采集清晨空腹靜脈血3 mL,置于4 ℃冰箱,2 h內提取總DNA,采用PCR定量檢測外周血單個核細胞中MEK1、MEK2、ERK1、ERK2 mRNA相對表達量。

5)2組治療前后采用美國GE公司Voluson 730彩色多普勒超聲儀檢查子宮微循環(huán)狀態(tài)[子宮動脈血流阻力指數(shù)(resistance index,RI)、搏動指數(shù)(pulsatility index,PI)、收縮期峰值/舒張期峰值(systolic peak/diastolic peak,S/D)]。

6)2組不良反應(惡心、嘔吐,胃痛,腹瀉)發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2組療效比較

中藥組總有效率高于常規(guī)組(P<0.05),見表2。

表2 2組療效比較 n(%)

2.2 2組治療前后VAS、CMSS評分比較

治療前,2組VAS評分、CMSS量表持續(xù)時間、嚴重程度評分比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05);2組治療后VAS評分、CMSS量表持續(xù)時間、嚴重程度評分低于治療前,且中藥組低于常規(guī)組(P<0.05)。見表3。

表3 2組治療前后VAS、CMSS評分比較 分

2.3 2組治療前后血清疼痛介質水平比較

2組治療前血清β-EP、PGE2、PGF2α水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后2組血清β-EP、PGE2水平高于治療前,且中藥組高于常規(guī)組;PGF2α水平低于治療前,且中藥組低于常規(guī)組(P<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后血清疼痛介質水平比較

2.4 2組治療前后MAPK/ERK信號通路相關因子水平比較

治療前2組外周血單個核細胞MEK1、MEK2、ERK1、ERK2 mRNA相對表達量比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);2組治療后外周血單個核細胞MEK1、MEK2、ERK1、ERK2 mRNA相對表達量低于治療前,且中藥組低于常規(guī)組(P<0.05)。見表5。

表5 2組治療前后MAPK/ERK信號通路相關因子水平比較

2.5 2組治療前后子宮微循環(huán)狀態(tài)比較

2組治療前子宮動脈PI、RI、S/D比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05);治療后2組子宮動脈PI、RI、S/D低于治療前,且中藥組低于常規(guī)組(P<0.05)。見表6。

表6 2組治療前后子宮微循環(huán)狀態(tài)比較

2.6 2組不良反應比較

2組不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表7。

表7 2組不良反應比較 n(%)

3 討論

據(jù)統(tǒng)計,原發(fā)性痛經占所有痛經的40%左右,發(fā)病原因尚未完全明確,臨床普遍認為與生殖激素分泌異常、精神因素、神經因素等有關,對女性身心健康造成嚴重影響[8-9]。布洛芬屬于非甾體類藥物,具有良好的鎮(zhèn)痛效果,但難以取得理想療效,長期服用還極易影響機體代謝功能、損傷神經系統(tǒng)[10]。目前,中醫(yī)療法成為臨床治療原發(fā)性痛經的研究熱點。

中醫(yī)學認為,寒凝血瘀證是原發(fā)性痛經的主要證型,主要病機為寒屬陰邪,易襲陰位,寒邪過盛,氣血津液運行不暢,造成經脈氣血凝閉,胞脈氣血壅滯,導致經行腹痛,治則當溫經散寒、調經止痛[11]。中藥痛消飲是在保留中醫(yī)重要辨證施治優(yōu)勢基礎上,結合現(xiàn)代藥理研究,濃縮提取中藥有效成分制成的藥物,不僅服用方便,還能提高其臨床獲益[12]。本研究將中藥痛消飲應用于寒凝血瘀證原發(fā)性痛經患者中發(fā)現(xiàn),治療后中藥組總有效率高于常規(guī)組,VAS評分、CMSS量表持續(xù)時間和嚴重程度評分低于常規(guī)組,說明中藥痛消飲應用于寒凝血瘀證原發(fā)性痛經治療中能取得顯著療效。根據(jù)中醫(yī)藥理分析其原因為:中藥痛消飲組方中烏藥具有溫腎散寒之效,干姜可溫中散寒、回陽通脈,小茴香、肉桂具有溫經散寒止痛作用,巴戟天能祛風除濕、補腎助陽,丹參、當歸、白芍具有調經養(yǎng)血、斂陰鎮(zhèn)痛之效,五靈脂溫可絡通經、散瘀活血,蒲黃可化瘀通淋,元胡具有鎮(zhèn)靜止痛、活血行氣之效,川楝子可行氣止痛,蒼術能祛風散寒,黃柏具有清熱燥濕功效,土茯苓可解毒除濕、通利關節(jié),炒薏米具有清利濕熱功效,諸藥合用,全方共奏溫經散寒、調經止痛之效[13-14]。β-EP、PGE2、PGF2α作為疼痛介質,表達水平可有效反映機體疼痛情況,其中PGF2α含量增加、PGE2含量減少時會導致子宮平滑肌痙攣性收縮,引發(fā)痛經;β-EP作為一種神經多肽,水平異常下調時造成子宮功能異常,導致痛經[15-16]。本研究結果表明,治療后中藥組上述疼痛介質水平均得到顯著改善,可見中藥痛消飲能通過調節(jié)β-EP、PGE2、PGF2α等疼痛介質表達水平發(fā)揮緩解疼痛的作用。

MAPKs信號通路是機體內調節(jié)炎癥反應和免疫應答的重要通路,其中MAPK/ERK信號通路會在應激刺激下活化,降低疼痛閾值[17-18]?；诖?本研究嘗試探討中藥痛消飲對MAPK/ERK信號通路的影響,結果發(fā)現(xiàn),治療后中藥組外周血單個核細胞MEK1、MEK2、ERK1、ERK2 mRNA相對表達量低于常規(guī)組,表明中藥痛消飲治療寒凝血瘀證原發(fā)性痛經能經由調節(jié)MAPK/ERK信號通路的途徑進一步提高治療效果?，F(xiàn)代藥理研究[19]證實,肉桂醛具有抑制成纖維細胞MAPK信號通路中ERK活化的作用,小茴香能夠明顯抑制ERK磷酸化,當歸可調節(jié)MAPK/ERK信號通路改善機體凝血狀態(tài),白芍總苷具有下調ERK1/2表達的作用。故中藥痛消飲可在上述眾多藥物作用機制支持下達到顯著調節(jié)MAPK/ERK信號通路的目的,為減輕痛經程度、強化治療效果創(chuàng)造更有利條件。

相關研究[20-21]表明,“血瘀”與機體血液流變學、微循環(huán)狀態(tài)聯(lián)系緊密。王麗娜等[22]報道指出,原發(fā)性痛經患者子宮動脈血流阻力較大,子宮微循環(huán)障礙是引發(fā)子宮平滑肌痙攣、缺氧缺血、痛經的重要原因。本研究顯示,治療后中藥組改善子宮微循環(huán)狀態(tài)效果顯著,明顯優(yōu)于常規(guī)組。是因為當歸、丹參、白芍具有活血行氣的功能,可改善機體凝血狀態(tài),糾正微循環(huán)障礙;五靈脂、蒲黃具有改善微循環(huán)作用[23]。因此中藥痛消飲能通過多靶點、多途徑改善寒凝血瘀證原發(fā)性痛經患者子宮微循環(huán)狀態(tài)。

此外,本研究還發(fā)現(xiàn),中藥痛消飲具有良好的安全性。但本研究未進行遠期隨訪分析中藥痛消飲對寒凝血瘀證原發(fā)性痛經遠期復發(fā)的影響,后續(xù)應做進一步分析與探討,以獲取更全面的數(shù)據(jù)支持。

綜上所述,中藥痛消飲治療寒凝血瘀證原發(fā)性痛經療效顯著,能通過抑制MAPK/ERK信號通路相關因子和疼痛介質表達顯著減輕痛經癥狀,還可改善子宮微循環(huán)狀態(tài),且不增加藥物不良反應。