落恒,龐敏娜,曲曉曉,賀翠芳,劉紅艷,喬茜

(運(yùn)城市中心醫(yī)院腎內(nèi)科,山西 運(yùn)城 044000)

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)發(fā)病率位居全球慢性疾病第三,中國近1.2億人患有CKD[1]。腎性貧血是CKD常見的并發(fā)癥,其發(fā)病機(jī)制主要與促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)合成量缺乏而無法滿足紅細(xì)胞生成條件有關(guān),加上體內(nèi)毒素積累不利于紅細(xì)胞合成和代謝,均加重貧血,不僅影響患者的生活質(zhì)量,而且會(huì)增加其住院概率和死亡風(fēng)險(xiǎn)[2-3]。目前,臨床主要采取紅細(xì)胞生成刺激劑(erythropoiesis stimulating agents,ESAs)和補(bǔ)充鐵劑治療,其中蔗糖鐵注射液是公認(rèn)安全性最佳的靜脈注射鐵劑[4],能較好改善缺鐵和貧血癥狀。但部分維持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)患者由于自身鐵代謝異?；虿灰勒蔗t(yī)囑進(jìn)行補(bǔ)鐵治療,會(huì)出現(xiàn)鐵過載情況,加重機(jī)體氧化應(yīng)激和貧血反應(yīng),增加感染和心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[5-6]。因此,采取更為高效、安全性高、風(fēng)險(xiǎn)低的藥物糾正MHD患者腎性貧血,在臨床中顯得十分重要。羅沙司他因藥物耐受性良好、不良反應(yīng)少、口服便利、療效確切等優(yōu)點(diǎn)逐漸應(yīng)用于腎性貧血治療中,取得較滿意的成果[7-8]。但羅沙司他和蔗糖鐵聯(lián)合治療尚未普及,本研究擬探討羅沙司他聯(lián)合蔗糖鐵注射液治療對(duì)MHD患者血小板參數(shù)、鐵代謝水平、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)達(dá)標(biāo)率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年10月至2022年10月山西省運(yùn)城市中心醫(yī)院收治的進(jìn)行MHD的患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲;(2)接受MHD治療時(shí)間≥3個(gè)月,透析頻率為每周3次;(3)透析血流量200 mL/min,單室尿素清除指數(shù)(singl-pool Kt/V,spKt/v)>1.2;(4)臨床病例資料完整,能接受本試驗(yàn)治療方案完成治療和隨訪觀察,依從性良好者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)評(píng)估伴有嚴(yán)重營養(yǎng)不良情況者;(2)既往進(jìn)行貧血相關(guān)治療者;(3)心臟、肝臟等重要臟器存在器質(zhì)性病變者;(4)合并嚴(yán)重感染性疾病者;(5)心力衰竭者;(6)伴有肺功能低下者;(7)患有血液系統(tǒng)疾病者;(8)經(jīng)凝血功能指標(biāo)檢測凝血功能存在異常者;(9)合并活動(dòng)性出血者;(10)患有惡性腫瘤疾病者;(11)合并嚴(yán)重繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)者;(12)對(duì)本研究藥物治療存在禁忌癥或過敏體質(zhì)者;(13)處于妊娠階段或哺乳階段女性者;(14)受試期間因其他原因中止試驗(yàn)或失聯(lián)者。104例患者符合入組要求,進(jìn)入前瞻性、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中,接受醫(yī)院倫理委員會(huì)的跟蹤、審查,并獲取批準(zhǔn)通過,基于患者自愿知情條件下簽署本試驗(yàn)相關(guān)知情同意書。按照治療方式不同將患者分為羅沙司他組和蔗糖鐵組,每組各52例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

兩組均接受MHD治療,透析期間給予重組人促紅素注射液(山西威奇達(dá)光明制藥有限公司)皮下注射,每周給藥劑量100～150 IU/kg,分2～3次給藥,定期監(jiān)測患者Hb水平進(jìn)行藥物劑量調(diào)整。

對(duì)照組給予蔗糖鐵注射液(山西普德藥業(yè)有限公司)100 mg+生理鹽水100 mL中,經(jīng)透析管路的靜脈端,將藥液緩慢滴注于患者體內(nèi),共滴注30 min,每周治療2次,初次滴注時(shí),需先將蔗糖鐵注射液25 mg+生理鹽水25 mL進(jìn)行靜脈推注治療,期間觀察患者是否出現(xiàn)惡心、低血壓及心悸等過敏反應(yīng),無過敏反應(yīng)則進(jìn)行以上藥物滴注治療,共治療12周。

觀察組給予羅沙司他膠囊 [琺博進(jìn)(中國)醫(yī)藥技術(shù)開發(fā)有限公司]治療,于MHD治療前后進(jìn)行口服治療,針對(duì)重量在45～60 kg患者,建議初始口服劑量為100 g/次,針對(duì)重量≥60 kg患者則建議為120 mg/次,1次/d,每周治療3次,治療初始階段,每2周對(duì)患者進(jìn)行1次Hb檢測,確保Hb水平穩(wěn)定,監(jiān)測4周后,每4次監(jiān)測1次Hb水平,并依照預(yù)設(shè)劑量階段逐步遞增或遞減藥物劑量(劑量階梯為20、40、50、70、100、120、150、200 mg),最大藥物劑量≤2.5 mg/kg。共治療12周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 生化指標(biāo)測定 治療前及治療12周次日清晨,采集兩組受試病例空腹外周血。(1)血小板計(jì)數(shù)(PLT)：抽取部分樣血,選用全自動(dòng)血液分析儀(貝克曼庫爾特公司)測定PLT值;(2)鐵代謝指標(biāo)：抽取樣血經(jīng)離心轉(zhuǎn)速3 000 r/min、離心半徑10 cm的離心機(jī)離心10 min后,分離血清做抗凝處理,應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(德國羅氏公司)測定血清鐵(SI)、總鐵結(jié)合力(TIBC)、血清鐵飽和度(ISAT)含量;(3)貧血指標(biāo)：抽取的樣血同上一步驟離心,分離血清做抗凝處理,選擇全自動(dòng)血液分析儀測定Hb、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)(RBC)、血細(xì)胞比容(Hct),并依據(jù)Hb在110～120 g/L設(shè)置為達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)[9],計(jì)算Hb達(dá)標(biāo)率;(4)氧化應(yīng)激指標(biāo)：抽取的樣血同上一步驟離心,分離血清,冷藏備檢。血清丙二醛(MDA)、谷胱苷肽過氧化物酶(GSH-Px)表達(dá)水平測定應(yīng)用分光光度法,血清超氧化物歧化酶(SOD)表達(dá)含量測定應(yīng)用免疫比濁法。

1.3.2 評(píng)估用藥安全性 對(duì)兩組受試病例在用藥期間定期監(jiān)測肝腎功能、血常規(guī)、尿常規(guī)等檢查,每周4周檢查1次,記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后的PLT、鐵代謝指標(biāo)對(duì)比

治療后,兩組PLT、SI、TIBC及SIAT相比治療前均有提升(P<0.05),且羅沙司他組均高于蔗糖鐵組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后的PLT、鐵代謝指標(biāo)對(duì)比

2.2 兩組治療前后的貧血情況及Hb達(dá)標(biāo)率對(duì)比

治療后,兩組Hb、RCB、Hct和Hb達(dá)標(biāo)率均高于治療前(P<0.05),且羅沙司他組均高于蔗糖鐵組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后的貧血情況及Hb達(dá)標(biāo)率對(duì)比

2.3 兩組治療前后的血清氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比

治療12周后,兩組血清MDA相比治療前均提高(P<0.05),但羅沙司他組低于蔗糖鐵組(P<0.05);兩組血清SOD、GSH-Px較治療前均降低(P<0.05),但羅沙司他組高于蔗糖鐵組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后的血清氧化應(yīng)激指標(biāo)對(duì)比

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比

兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比 [n(%)]

“-”為Fisher確切概率法

3 討論

MHD患者在未治療前的Hb達(dá)標(biāo)率低于67%[10]。貧血會(huì)引發(fā)機(jī)體組織缺氧,而殘存腎組織無法啟動(dòng)充分的缺氧應(yīng)答反應(yīng),致使EPO合成量低下甚至絕對(duì)不足,加上尿毒癥患者體內(nèi)毒素積累、炎癥狀態(tài)等因素均會(huì)導(dǎo)致EPO活性降低[11]。15%～22% MHD患者會(huì)出現(xiàn)絕對(duì)性鐵缺乏,不僅會(huì)導(dǎo)致貧血,引發(fā)頭暈、胸悶、氣短、氣促及乏力等,還會(huì)造成中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂以及營養(yǎng)不良等[12]。

本研究顯示,羅沙司他聯(lián)合蔗糖鐵治療不僅能提升PLT,而且能改善鐵代謝指標(biāo)和貧血指標(biāo),提高Hb達(dá)標(biāo)率,與汪麗麗等[13]研究基本一致。蔗糖鐵是一種由蔗糖、氫氧化三鐵組成的靜脈鐵劑,其結(jié)構(gòu)與機(jī)體內(nèi)源性鐵蛋白結(jié)構(gòu)相似,進(jìn)入人體血循環(huán)中時(shí)能迅速釋放于網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng),促使鐵吸收,并與轉(zhuǎn)鐵蛋白進(jìn)行有效結(jié)合,迅速供給骨髓造血,起效迅速,給藥1～2 d后即可糾正鐵缺乏和貧血癥狀[14]。雖然蔗糖鐵在MHD過程中不易被清除,但大劑量靜脈注射鐵劑注射液會(huì)引發(fā)一系列嚴(yán)重過敏反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng),不僅增加心血管疾病、感染風(fēng)險(xiǎn),而且患者頻繁接受靜脈鐵劑治療會(huì)降低依從性,影響整體療效[15]。機(jī)體組織缺氧通過對(duì)缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia inducible factor,HIF)-脯氨酰羥化酶(prolyl Hydroxylase,PHD)軸(HIF-PHD)軸進(jìn)行調(diào)控,以刺激EPO的合成和釋放[16],故臨床應(yīng)用能對(duì)HIF信號(hào)通路調(diào)控進(jìn)行靶向干預(yù),是實(shí)現(xiàn)糾正貧血的有效途徑之一。而羅沙司他屬于率先上市于國內(nèi)市場的第二代口服低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶抑制劑(hypoxia-inducible factor-prolyl hydroxylase inhibitor,HIF-PHI),通過對(duì)HIF-PHD活性產(chǎn)生拮抗作用,對(duì)HIF信號(hào)通路進(jìn)行調(diào)控,以維持機(jī)體內(nèi)HIF轉(zhuǎn)錄活性,進(jìn)而影響信號(hào)通路的下游靶基因EPO及EPO受體的轉(zhuǎn)錄與表達(dá),從而誘導(dǎo)EPO生成和釋放,達(dá)到糾正腎性貧血的治療目的[17]。

由于貧血會(huì)引起機(jī)體組織缺氧,造成機(jī)體氧化和抗氧化的動(dòng)態(tài)平衡被破壞,致使機(jī)體反應(yīng)性氧的生成量增加,而清除反應(yīng)性氧能力不足,從而引起MHD患者機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)[18-19]。有報(bào)道[20]指出,MHD治療本身會(huì)引起氧化應(yīng)激反應(yīng),不僅會(huì)加重貧血癥狀,而且會(huì)增加患者EPO治療抵抗風(fēng)險(xiǎn)。SOD、GSH-Px是典型的氧化應(yīng)激指標(biāo),也是一種重要的生物酶,不僅能清除機(jī)體超氧陰離子自由基,還能對(duì)機(jī)體脂質(zhì)過氧化反應(yīng)產(chǎn)生阻斷效應(yīng),在改善機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中發(fā)揮重要作用[21]。MDA是機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)過程中的終末產(chǎn)物,其水平增加能反映機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)加重[22]。本研究發(fā)現(xiàn),加予羅沙司他口服治療后,MHD患者的血清SOD、GSH-Px下降幅度和血清MDA升高幅度明顯低于選擇蔗糖鐵聯(lián)合重組人促紅素注射液治療,改善機(jī)體氧化反應(yīng)。

本研究對(duì)比兩組用藥安全性發(fā)現(xiàn),加予羅沙司他口服治療后的不良反應(yīng)總發(fā)生率與蔗糖鐵治療無明顯差異,提示羅沙司他口服治療安全性較佳。羅沙司他常見不良反應(yīng)有上呼吸道感染、代謝性酸中毒及高鉀血癥等,但本研究并未發(fā)現(xiàn)有以上不良反應(yīng)病例,可能與本文研究樣本量相對(duì)較少有一定關(guān)聯(lián),因此,仍需進(jìn)行大樣本量、多中心研究以進(jìn)一步驗(yàn)證先關(guān)結(jié)論,且臨床在用藥期間還應(yīng)密切監(jiān)測患者的電解質(zhì)水平,囑患者減少對(duì)對(duì)高鉀食物的攝入,以期提高用藥安全性。

綜上,羅沙司他聯(lián)合蔗糖鐵注射液治療MHD患者中,不僅能提升PLT,能糾正鐵代謝異常和貧血情況,而且能有效改善機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng),用藥不良反應(yīng)較少,安全性良好,具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。