劉占偉,祖恩霞,李丹

(淮南東方醫(yī)院集團(tuán)腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科,安徽 淮南 232035)

食管癌(esophageal carcinoma,EC)是一種常見的消化道惡性腫瘤,具有較高的發(fā)病率和死亡率[1-2]。EC按病理類型可分為鱗癌和腺癌,其中食管鱗癌(esophageal squamous cell carcinoma,ESCC)占絕大多數(shù)。ESCC初期癥狀不明顯,確診時(shí)往往已發(fā)展至中、晚期,此時(shí)腫瘤通常已出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,不宜手術(shù)治療,因此ESCC晚期患者的治療多以化療為主[3-4]。臨床上目前使用的化療藥對(duì)ESCC的療效有限,且極易產(chǎn)生耐藥性,導(dǎo)致患者通常預(yù)后不佳[5]。近年來(lái),惡性腫瘤治療中免疫療法的應(yīng)用逐漸增多,其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑可通過(guò)對(duì)免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生抑制作用的調(diào)節(jié)分子進(jìn)行阻斷,進(jìn)而解除對(duì)免疫細(xì)胞的制約,使其能夠有效地識(shí)別和攻擊腫瘤細(xì)胞[6]?？ㄈ鹄閱慰箤儆谌嗽椿绦蛐运劳鍪荏w1(programmed cell death 1,PD-1)抑制劑,通過(guò)干擾PD-1受體和PD-L1配體間的相互作用,激活細(xì)胞的免疫功能,從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移[7]。卡瑞利珠單抗已經(jīng)在多種實(shí)體腫瘤的治療中得到應(yīng)用,在具有較好的治療效果的同時(shí),不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8]?；诖?本研究旨在評(píng)估卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療對(duì)轉(zhuǎn)移性ESCC患者的治療效果,并分析其對(duì)患者免疫功能、營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)和腫瘤標(biāo)志物水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年3月至2023年3月淮南東方醫(yī)院集團(tuán)腫瘤醫(yī)院收治的105例轉(zhuǎn)移性ESCC患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合EC診斷標(biāo)準(zhǔn)[9],病理證實(shí)為ESCC;(2)TNM分期Ⅲ～Ⅳ期,不適宜根治手術(shù);(3)有可測(cè)量的轉(zhuǎn)移灶;(4)東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group,ECOG)評(píng)分為0～2分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有嚴(yán)重的出血傾向或凝血功能障礙;(2)合并嚴(yán)重的感染或免疫缺陷;(3)存在嚴(yán)重精神類疾病或認(rèn)知障礙;(4)對(duì)本研究采用的治療藥物不耐受;(5)正在接受其他抗腫瘤治療或參與其他臨床試驗(yàn)。根據(jù)治療方案,將105例患者分為化療組(n=59)及聯(lián)合組(n=46)?；熃M中男性40例,女性19例;年齡(66.72±9.31)歲;行食管癌根治術(shù)治療者7例,未行手術(shù)治療者52例;低分化者53例,中高分化者6例;28例有肝轉(zhuǎn)移,31為肺、骨、腦等其他部位轉(zhuǎn)移。聯(lián)合組中男性32例,女性14例;年齡(67.18±8.93)歲;行食管癌根治術(shù)治療者9例,未行手術(shù)治療者37例;低分化者38例,中高分化者8例;24例有肝轉(zhuǎn)移,22為肺、骨、腦等其他部位轉(zhuǎn)移。兩組患者一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),患者自愿參加且已簽署知情同意書。

1.2 方法

兩組患者均需進(jìn)行預(yù)防用藥處理,給藥前12 h和6 h口服地塞米松10 mg;給藥前30～60 min給予肌肉注射苯海拉明20 mg、靜脈注射西咪替丁300 mg?；熃M采取紫杉醇+順鉑治療方案：d1,靜脈滴注紫杉醇135 mg/m2;d1,靜脈滴注順鉑75 mg/m2。聯(lián)合組在化療組方案的基礎(chǔ)上,于靜脈滴注紫杉醇前,靜脈滴注卡瑞利珠單抗200 mg。對(duì)于兩組中出現(xiàn)肝功能損害、骨髓抑制的患者,給予常規(guī)對(duì)癥治療。以21 d為1個(gè)周期,每個(gè)患者均接受至少兩個(gè)周期的治療。

1.3 觀察指標(biāo)

分別于治療前和治療結(jié)束后,采集患者空腹靜脈血各10 mL,抗凝并離心10 min提取血清,并置于-20 ℃保存。(1)免疫功能指標(biāo)檢測(cè)：采用BD FACSVerse流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者CD4+和CD8+水平,計(jì)算CD4+/CD8+值。(2)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)檢測(cè)：采用Beckman coulter AU5800全自動(dòng)血液生化分析儀檢測(cè)患者血清總蛋白(TP)、血清白蛋白(ALB)、血清前白蛋白(PA)水平。(3)腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附法,檢測(cè)患者血清中鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen,SCC)、細(xì)胞角蛋白19片段(Cytokeratin-19-fragment,CYFRA21-1)水平,試劑盒購(gòu)自北京百奧萊博科技有限公司。(4)治療后1個(gè)月,評(píng)估治療效果：根據(jù)WTO實(shí)體瘤評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1[10],腫瘤完全消失且未出現(xiàn)新病灶視為完全緩解(CR);腫瘤直徑總和持續(xù)4周以上顯著縮小30%視為部分緩解(PR);腫瘤縮小范圍不足30%或增大不足20%視為病情穩(wěn)定(SD);腫瘤范圍增大超過(guò)20%或有新發(fā)病灶發(fā)生視為病情進(jìn)展(PD)。有效率=(CR+PR+SD)例數(shù)/總例數(shù)×100%

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

治療前,兩組患者CD4+、CD8+、CD4+/ CD8+差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者CD4+、CD4+/CD8+水平低于治療前,且聯(lián)合組低于于化療組(P<0.05);CD8+水平高于治療前,且聯(lián)合組高于化療組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

2.2 兩組患者治療前后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較

治療前,兩組患者TP、ALB 、PA差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組TP、ALB、PA水平均高于治療前,且聯(lián)合組高于化療組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)比較

2.3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

治療前,兩組患者血清SCC、CYFRA21-1差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后,兩組患者SCC、CYFRA21-1水平低于治療前,且聯(lián)合組低于化療組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.4 兩組患者治療效果比較

治療后1個(gè)月,兩組中均無(wú)CR患者,聯(lián)合組中PR、SD、PD的患者分別為12例、24例、10例,化療組中分別為9例、26例、24例,聯(lián)合組有效率高于化療組(78.26%vs.59.32%,P<0.05)。見表4。

3 討論

我國(guó)ESCC的發(fā)病率和死亡率在全球居前列,其中五年生存率僅為10%～15%,遠(yuǎn)低于發(fā)達(dá)國(guó)家,嚴(yán)重威脅我國(guó)人民的生命健康[11-12]。多種藥物聯(lián)合化療和靶向治療是目前ESCC藥物治療的主要手段,聯(lián)合化療一般作為姑息性治療的手段,對(duì)于局部癥狀的治療有效率通常不高,且化療藥物往往具有較強(qiáng)的生物毒性,長(zhǎng)時(shí)間進(jìn)行化療可引起藥物積累中毒,導(dǎo)致患者發(fā)生多種不良反應(yīng)而選擇終止治療,導(dǎo)致病情發(fā)生反復(fù)[13],因此有必要探尋新的治療模式。免疫療法作為一種新興的抗腫瘤治療手段,相比于傳統(tǒng)放化療副作用小、適用范圍廣、療效顯著。隨多種免疫治療藥物加入醫(yī)保,治療費(fèi)用也逐漸被大多數(shù)患者接受[14]?？ㄈ鹄閱慰褂?021年加入國(guó)家醫(yī)保目錄,是我國(guó)自行研制的PD-1免疫抑制劑,并在經(jīng)濟(jì)性和實(shí)用性方面均是治療轉(zhuǎn)移性ESCC的良好選擇[15]。

本研究中,聯(lián)合組患者治療后,CD4+、CD4+/ CD8+水平低于治療前及化療組(P<0.05),CD8+水平高于治療前及化療組(P<0.05)。分析原因可能為：卡瑞利珠單抗能夠與PD-1結(jié)合,其可通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1間的信號(hào)通路,提升PD-L1水平,激活T淋巴細(xì)胞,恢復(fù)免疫機(jī)制,發(fā)揮其對(duì)腫瘤細(xì)胞的監(jiān)測(cè)和殺滅作用,表現(xiàn)為CD4+、CD4+/ CD8+水平降低,提示卡瑞利珠單抗能夠在一定程度上削弱化療對(duì)免疫功能產(chǎn)生的負(fù)面作用。徐菊娣等[16]比較了單純化療和化療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療中晚期非小細(xì)胞肺癌(Non-small cell lung cancer,NSCLC)的應(yīng)用效果,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組CD4+及CD4+/CD8+水平下降更為明顯。Guo等[17]研究表明,放療聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療局部晚期ESCC可顯著增強(qiáng)CD8+T細(xì)胞的增殖活性。上述結(jié)果與本研究基本一致。

患者營(yíng)養(yǎng)水平通常預(yù)示機(jī)體免疫能力和治療耐受能力,Liu等[18]研究發(fā)現(xiàn),ALB等營(yíng)養(yǎng)標(biāo)志物水平對(duì)患者的無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期具有顯著影響。本研究中,治療后聯(lián)合組患者血清TP、ALB、PA水平高于治療前及化療組(P<0.05),推測(cè)其機(jī)制可能與聯(lián)合治療能夠抑制腫瘤增殖、減少腫瘤組織對(duì)機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的競(jìng)爭(zhēng)、從而改善患者的營(yíng)養(yǎng)狀況和代謝水平相關(guān)。治療后聯(lián)合組患者血清SCC、CYFRA21-1水平低于治療前及化療組(P<0.05)。分析原因可能如下：化療可以阻斷患者體內(nèi)腫瘤的營(yíng)養(yǎng)供給,卡瑞利珠單抗還能將抗腫瘤作用集中于腫瘤細(xì)胞,增強(qiáng)了化療的效能,從而使得聯(lián)合組患者體內(nèi)的腫瘤指標(biāo)水平改善情況更優(yōu)。陳潔等[19]以晚期寡轉(zhuǎn)移NSCLC患者為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)在放療的基礎(chǔ)上聯(lián)合卡瑞利珠單抗有利于降低血清SCC-Ag,CYFRA21-1水平,與本研究結(jié)果一致。本研究中,聯(lián)合組有效率高于化療組(78.26%vs.59.32%),提示聯(lián)合治療有利于提升治療效果,推測(cè)其原因可能為：卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療通過(guò)促進(jìn)患者體內(nèi)免疫功能及營(yíng)養(yǎng)功能恢復(fù),降低了血清腫瘤標(biāo)志物水平,進(jìn)一步提升了治療效果。Zhao等[20]以一線免疫治療加化療失敗的轉(zhuǎn)移性ESCC患者為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)低劑量放療+卡瑞利珠單抗治療具有良好的效果及安全性。

綜上,卡瑞利珠單抗聯(lián)合化療有利于提高轉(zhuǎn)移性ESCC患者的治療效果,改善免疫功能及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài),降低腫瘤標(biāo)志物表達(dá)水平。