劉 昭, 任玉川, 張亞鵬, 呂曉燕, 張立平

(1.山西省陽泉市第一人民醫(yī)院腫瘤血液內(nèi)科, 山西 陽泉 045000 2.山西省太原市中心醫(yī)院腫瘤科, 山西 太原 030009)

胃癌發(fā)生大多與患者飲食習(xí)慣、細(xì)菌感染等有關(guān),是由胃黏膜經(jīng)過多重病理過程而成[1]。胃癌在我國發(fā)生率居高不下,且由于該病臨床癥狀不顯著,胃癌的篩選方法普及率不高,導(dǎo)致多數(shù)患者確診時已進(jìn)入晚期,錯失手術(shù)治療機(jī)會[2]。臨床上對于晚期胃癌患者多使用化療方案進(jìn)行治療,但治療后患者生存率低,有效率不理想,因此還需尋找新的療法改善晚期胃癌患者生存質(zhì)量[3]。近期化療方案聯(lián)合靶向藥物治療胃癌取得較好的效果,成為研究熱點。信迪利單抗屬于程序性死亡分子(PD1)抗體,能顯著降低癌癥患者腫瘤負(fù)荷?；诖?本研究主要分析晚期胃癌患者在化療基礎(chǔ)上通過信迪利單抗,研究患者近期療效變化,報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:研究樣本選取我院2020年5月至2022年5月就診84例晚期胃癌患者,分組方式為分段隨機(jī)化法(觀察組和對照組),每組各42例。兩組年齡、病程、腫瘤評分等一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05),見表1。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)體外組織病理學(xué)檢查,所有患者均確診為晚期胃癌;②TNM分期在Ⅲ～Ⅳ期;③自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn):①器官嚴(yán)重衰竭者;②免疫系統(tǒng)障礙者;③對藥物禁忌者;④患有其他惡性腫瘤;⑤化療不耐受者。

表1 一般資料比較

1.2治療方法:對照組采用常規(guī)化療具體如下:多西他賽(上海創(chuàng)諾制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20184140,1mL:20mg注射劑),靜滴1h,標(biāo)準(zhǔn):60mg/m2;奧沙利鉑(南京制藥廠有限公司,國藥準(zhǔn)字H20000686,50mg注射劑),靜脈滴注2～4h,130mg/m2;替吉奧膠囊(Taiho Pharmaceutical Co.,Ltd.Tokushima Plant,注冊證號 H20130811,20mg×14粒×2板),每日2次,3周1療程,每一療程結(jié)束休息7d,繼續(xù)下個療程,持續(xù)3個療程(3個月)。觀察組在其基礎(chǔ)上加用信迪利單抗,200mg/次,1次/1療程,治療3個療程。

1.3觀察指標(biāo):①臨床效果:完成1療程后,依據(jù)實體瘤療效評估準(zhǔn)則,對患者臨床癥狀緩解情況進(jìn)行評估:腫瘤完全消除,患者臨床癥狀完全消失,表示完全緩解(CR);腫瘤最大直徑、橫徑相乘,其積減小超過50%,且無新病灶再出血,部分緩解(PR);腫瘤最大直徑和橫徑相乘,增大體積低于25%,未出現(xiàn)新病灶,表示穩(wěn)定(SD);腫瘤最大直徑和橫徑相乘,增大體積超過25%,表示進(jìn)展(PD)。②毒副反應(yīng):記錄兩組患者化療過程中腹瀉、肝腎功能異常、白細(xì)胞減少、骨髓抑制等發(fā)生情況。③血清腫瘤標(biāo)志物:利用電化學(xué)發(fā)光法在患者治療前后收集靜脈血液,評估其血清癌胚抗原(CEA)、糖鏈抗原(CA)、MG抗原(MG-Ag)水平。④免疫功能:于治療前、治療3個月后使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組血清sTim-3、sLAG-3水平。⑤T淋巴細(xì)胞:于治療前、治療3個月后使用流式細(xì)胞儀檢測兩組患者血清CD3+、CD4+、CD8+水平。⑥治療后隨訪1年,記錄兩組生存率。

2 結(jié) 果

2.1臨床效果比較:治療1個月后,觀察組92.86%,對照組為73.81%,觀察組總有效率更高(P<0.05),見表2。

表2 臨床效果比較n(%)

2.2毒副反應(yīng)比較:治療期間,兩組腸胃道反應(yīng)、肝腎功能異常、白細(xì)胞減少等毒副反應(yīng)發(fā)生狀況無統(tǒng)計學(xué)差異(P>0.05),見表3。

表3 毒副反應(yīng)比較n(%)

2.3血清腫瘤標(biāo)志物:治療前,兩組血清CA、CEA、MG-Ag水平比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后,觀察組上述指標(biāo)下降更顯著(P<0.05),見表4。

表4 血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.4免疫功能:治療前兩組血清sTim-3、sLAG-3水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后,兩組患者上述指標(biāo)均降低,且觀察組降低更為顯著(P<0.05),見表5。

表5 免疫功能

2.5T淋巴細(xì)胞水平比較:治療前兩組T淋巴細(xì)胞水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療3個月后,觀察組CD3+、CD4+降低更明顯,CD8+升高更明顯(P均<0.05),見表6。

表6 T淋巴細(xì)胞水平

2.6兩組患者生存情況:觀察組失訪2例,對照組失訪1例。兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(log-rank χ2=3.883,P=0.048),見圖1。

圖1 兩組生存曲線圖

3 討 論

胃癌患者發(fā)病較為隱匿,臨床確診時多數(shù)已步入晚期,失去手術(shù)治療機(jī)會,因此化療成為其首選治療方案[4]。臨床上多使用鉑類、紫杉醇等進(jìn)行聯(lián)合化療,然而僅僅通過化療其作用效果難以達(dá)到理想狀態(tài),且化療后常常導(dǎo)致器官損傷、骨髓抑制等情況產(chǎn)生,影響患者后續(xù)恢復(fù)[5]。免疫抑制劑用于腫瘤患者已取得豐碩的成果,如程序性壞死因子-1的抗體已成為非小肺癌的一線治療,且在胃癌、肝癌等其它癌癥患者中獲得適應(yīng)證[6]。

本研究中觀察組治療后,治療有效率更高,血清腫瘤標(biāo)志物水平降低更加明顯,毒副反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異,說明信迪利單抗聯(lián)合化療安全性好,可有效緩解晚期胃癌患者腫瘤負(fù)荷。分析原因:奧沙利鉑屬于鉑類化療藥物,進(jìn)入機(jī)體后可與腫瘤細(xì)胞DNA進(jìn)行結(jié)合,形成鏈狀復(fù)合體,從而造成細(xì)胞崩解死亡,具有有效的細(xì)胞毒殺作用,此外奧沙利鉑對腎臟功能損傷較小,可減輕化療毒副作用[7]。多西他賽能通過阻礙微管結(jié)構(gòu)的解聚,從而抑制細(xì)胞有絲分裂,發(fā)揮阻礙腫瘤細(xì)胞復(fù)制增殖的功效。替吉奧膠囊是復(fù)合制劑,相比傳統(tǒng)氟尿嘧啶能提高患者血藥濃度,從而增強抑制腫瘤作用。有研究表明腫瘤細(xì)胞本身可造成患者免疫功能紊亂,再加上化療對免疫系統(tǒng)的傷害,導(dǎo)致患者免疫功能不斷降低[8]。信迪利單抗能阻斷PD-1分子與其受體結(jié)合,解除免疫抑制,激活免疫細(xì)胞殺傷腫瘤細(xì)胞功能[9]。因此,信迪利單抗與化療聯(lián)合和可有效抑制患者腫瘤進(jìn)展。

sTim-3在免疫細(xì)胞中高度表達(dá),能通過整合素來促進(jìn)其釋放到胞外,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸過程,有研究顯示敲除sTim-3基因的小鼠中腫瘤細(xì)胞的遷移能力明顯增強[10]。sLAG-3具有免疫調(diào)節(jié)功能,可用于胃癌患者療效評價指標(biāo)。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)治療后觀察組CD3+、CD4+高于對照組。PD1屬于抑制型系統(tǒng)因子,當(dāng)腫瘤細(xì)胞被免疫細(xì)胞毒殺時,其可通過免疫細(xì)胞表面PD1受體產(chǎn)生抑制型信號,避免腫瘤細(xì)胞被識別和毒殺,信迪利單抗則能阻斷PD1/PDL1通路,抑制其下游信號的激活,從而解除這種免疫抑制[11]。另外,信迪利單抗作為人源免疫蛋白具有抑制免疫系統(tǒng)負(fù)向調(diào)節(jié)機(jī)制,促進(jìn)淋巴細(xì)胞產(chǎn)生,從而上調(diào)免疫細(xì)胞的應(yīng)答,減輕腫瘤細(xì)胞對免疫微環(huán)境的破壞,提高癌癥患者細(xì)胞免疫。因此信迪利單抗與化療方案聯(lián)合后可顯著改善提高患者T淋巴細(xì)胞水平,改善免疫系統(tǒng)。

綜上所述,信迪利單抗聯(lián)合化療可顯著降低腫瘤標(biāo)志物水平,對于提高晚期胃癌患者生存率延緩腫瘤進(jìn)展有利。