鄧 燕, 段 勇

(1.四川大學(xué)華西醫(yī)院全科(特需)病房, 四川 成都 610041 2.四川省內(nèi)江市中醫(yī)院關(guān)節(jié)骨科, 四川 內(nèi)江 641000)

原發(fā)性肝癌是目前我國乃至世界范圍內(nèi)最多見、危害程度最高的癌癥。根據(jù)2020年的統(tǒng)計(jì),全球估計(jì)有905,700人被診斷出患有肝癌,有830,200人死于肝癌[1],肝癌是當(dāng)今世界第六大最多見的癌癥,也是癌癥死亡第三大常見原因,同時也是癌癥過早死亡的第二大常見原因[2],僅次于肺癌。近年來包括中國、日本、韓國等的東亞國家肝癌的發(fā)病率和死亡率有所下降,但如美國、澳大利亞以及許多歐洲國家既往發(fā)病率較低,但近幾年卻有上升的趨勢,給人類健康生活帶來了非常大的威脅。肝癌的危險因素有很多,包括年齡、性別,不同種族的人群也存在差異,如美洲印第安人、西班牙裔人、太平洋島民的發(fā)病率高于非西班牙裔白人。乙肝病毒和丙肝病毒的感染是原發(fā)性肝癌發(fā)病最重要的外源性危險因素,同時過量飲酒、代謝綜合征的相關(guān)疾病、2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪肝也是原發(fā)性肝癌的突出原因。吸煙、攝入黃曲霉毒素污染的食物和肝吸蟲感染也是肝癌發(fā)生的外源性危險因素。肝癌患者在發(fā)病初期往往沒有什么特征性表現(xiàn),等到發(fā)現(xiàn)時往往疾病已經(jīng)進(jìn)入中晚期,錯過手術(shù)治療的最佳時機(jī),且多數(shù)伴有肝硬化和肝功能異常,預(yù)后狀況較差。近幾十年來,肝癌的生存率幾乎沒有得到改善,肝癌的預(yù)防成為減輕全球負(fù)擔(dān)的關(guān)鍵。當(dāng)前主要通過外科手術(shù)對原發(fā)性肝癌早期患者進(jìn)行有效治療,包括肝移植、肝動脈灌注化療、經(jīng)皮肝動脈栓塞化療術(shù)以及微波消融和射頻消融等局部治療方法,晚期患者主要借助靶向治療以及免疫治療等系統(tǒng)治療方式以及化療作為主要的治療手段,旨在延長患者的生存期限。

1 發(fā)病機(jī)制

1.1原癌基因的激活:腫瘤與環(huán)境因素和遺傳因素相互作用有關(guān),腫瘤發(fā)生與基因改變關(guān)系密切。原癌基因指的是生物正常細(xì)胞中的能夠發(fā)揮生理功能的癌基因,在正常情況下處于低表達(dá)或不表達(dá)狀態(tài),但在致癌物、輻射或感染病毒等情形下,能夠刺激原癌基因非正常表達(dá),引起癌變發(fā)生[3]。癌基因家族中最常見的是ras基因家族,能夠調(diào)控相關(guān)細(xì)胞的增殖與分化。ras基因主要有三種途徑被激活:①基因的大量表達(dá);②基因點(diǎn)的突變;③基因的插入及轉(zhuǎn)位。N-ras基因是首先被確認(rèn)的肝癌轉(zhuǎn)化因子,P21-GTF活性會因?yàn)镹-ras基因的突變而減弱,減緩GTP水解,同時靶分子會因ras蛋白的活化處于持續(xù)激活狀態(tài),造成細(xì)胞增殖失去控制,導(dǎo)致癌變的發(fā)生。myc基因能夠轉(zhuǎn)化細(xì)胞,具有調(diào)節(jié)細(xì)胞生長分化,并在惡化過程中發(fā)揮了一定作用。在肝癌組織中myc基因表達(dá)顯著提高,且分化程度低時myc基因有較高的表達(dá)。HBV X基因能夠激活多種信號傳導(dǎo)通路,且各通路之間相互作用,HBV X基因能夠加快細(xì)胞生長進(jìn)程,增加轉(zhuǎn)化效應(yīng),導(dǎo)致癌變發(fā)生[4]。

1.2抑癌基因的失活:抑癌基因具有抑制生長和一定的抑癌功能。在細(xì)胞增殖分化過程中,抑癌基因展現(xiàn)出無可替代的負(fù)調(diào)節(jié)作用,原癌基因與抑癌基因相互調(diào)節(jié),控制正負(fù)信號的平穩(wěn)。當(dāng)抑癌基因發(fā)生缺失、失活或突變時,會引起細(xì)胞惡化發(fā)生腫瘤。P53基因是目前已知與人類腫瘤關(guān)系最密切的基因[5],也是癌癥突變發(fā)生率最高的基因。野生型P53能夠誘導(dǎo)癌細(xì)胞凋亡發(fā)生,同時還能夠修整缺損的細(xì)胞基,但突變型無法控制細(xì)胞的增殖,容易造成癌變發(fā)生。P21基因能夠?qū)χ芷谒匾蕾嚰っ笍?fù)合物形成抑制,平衡細(xì)胞周期和DNA復(fù)制及修復(fù)等的聯(lián)系,將其與腫瘤抑制過程聯(lián)系起來。RB基因是全球首個完成測序的抑癌基因,原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展與Rb蛋白的表達(dá)缺失有關(guān)[6]。Shi DM等[7]的研究確認(rèn)了106b-5p以PTEN為靶點(diǎn),106b-5p在非腫瘤干細(xì)胞和組織的表達(dá)分別低于肝癌細(xì)胞和組織。

1.3信號通路異常:在近年的研究中,Wnt信號通路也是其中熱度較高的話題[8],其異常活化是肝癌發(fā)生的可能危險因素。Wnt信號通路在動物界中普遍存在,是一種保守度相對較高的傳導(dǎo)通路。在胚胎形成及早期發(fā)育過程中發(fā)揮重要作用,在許多生理過程中也起到關(guān)鍵性作用。當(dāng)Wnt通路中某些蛋白發(fā)生突變時,便能夠誘導(dǎo)發(fā)生癌癥。β-Catenin所介導(dǎo)的經(jīng)典通路一般是目前為人們所默認(rèn)的Wnt通路,Yoshikawa等[9]的研究發(fā)現(xiàn)在肝癌患者中有46%出現(xiàn)Wnt-10B子區(qū)域的異常甲基化。胚胎發(fā)育中另一個經(jīng)典的信號傳導(dǎo)通路是Hedgehog信號傳導(dǎo)通路,其在胚胎生長分化過程中起到了不可缺少的作用,其影響著細(xì)胞的生長增殖,而腫瘤的發(fā)生也會因細(xì)胞紊亂的生長增殖而引起[10]。Notch傳導(dǎo)通路被證明與許多腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,有研究顯示在肝癌組織中Notch3、4異常表達(dá)增多,表明Notch通路與肝癌有關(guān)[11]。

2 藥物治療

2.1靶向治療:索拉非尼:索拉非尼是一種多靶點(diǎn)抑制劑,于2007年11月于美國被率先批準(zhǔn)用于治療不能切除的肝細(xì)胞癌,2年后在我國被批準(zhǔn)進(jìn)入肝癌市場,用于手術(shù)治療無效的患者。Llovet[12]的Ⅲ期臨床研究證實(shí)了索拉非尼具有良好的療效,能夠有效延長肝癌患者總生存期。一項(xiàng)納入69例中晚期肝細(xì)胞癌患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明,索拉非尼聯(lián)合肝動脈化療栓塞術(shù)(TACE)與單獨(dú)使用TACE進(jìn)行治療相對比,結(jié)果提示,TACE與索拉非尼聯(lián)合能夠有效控制肝癌患者疾病進(jìn)展情況,治療后疾病控制率聯(lián)合組(75.0%)明顯優(yōu)于對照組(56.7%),聯(lián)合組患者腫瘤無進(jìn)展生存時間與總生存時間均長于對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,被認(rèn)為是一種值得推薦的有效、安全的治療措施[13-14]。

侖伐替尼:侖伐替尼屬于酪氨酸激酶(RTK)的一種受體抑制劑,能夠抑制Raf激酶和血管內(nèi)皮生長因子受體VEGFR1、2、3以及其他激酶的活性。能夠?qū)Τ衫w維細(xì)胞生長因子等通路產(chǎn)生制約,抑制腫瘤的生長和病情進(jìn)展。與索拉非尼相比,侖伐替尼表現(xiàn)出強(qiáng)效增活生長因子受體,同時能使患者花費(fèi)更少的成本獲得更高的醫(yī)療效應(yīng)。一項(xiàng)有關(guān)侖伐替尼聯(lián)合索拉非尼治療晚期肝細(xì)胞癌的薈萃分析顯示,侖伐替尼組與索拉非尼組相比能有效延長晚期肝癌患者無進(jìn)展生存期,提高患者客觀緩解率,但存在不良反應(yīng)增多的風(fēng)險[15]。

瑞戈非尼其功能與索拉非尼相仿,對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體信號具有更強(qiáng)的抑制作用,具有更顯著的抗血管生成作用。2017年由國家食品藥品監(jiān)督管理總局批準(zhǔn)用于經(jīng)索拉非尼治療的肝細(xì)胞癌患者,這被認(rèn)為是索拉非尼之后在該領(lǐng)域的又一重大突破。瑞戈非尼具有抗血管生成作用,在與VEGF特異性結(jié)合,阻斷其與受體之間的結(jié)合,同時抑制腫瘤心血管生成,使已生成的血管退化,促進(jìn)腫瘤血管恢復(fù)正常。能夠?qū)?xì)胞生長周期中發(fā)揮重要作用的激酶產(chǎn)生抑制作用,達(dá)到抗腫瘤增殖的作用,同時瑞戈非尼具有抗免疫逃逸和抗轉(zhuǎn)移作用。

卡博替尼是一種小分子抑制劑,對多個作用靶點(diǎn)有效,能夠作用于VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3、AXL和MET,在Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)中,接受過包括索拉非尼在內(nèi)的3次以下規(guī)范治療的晚期肝癌患者,規(guī)范使用卡博替尼后,患者生存期與健康相關(guān)生命質(zhì)量均得到改善。阿帕替尼能夠靶向作用與血管內(nèi)皮生長因子受體2,1篇有關(guān)阿帕替尼治療原發(fā)性肝癌的Meta分析提示,在TACE的基礎(chǔ)上加用阿帕替尼,與單獨(dú)使用阿帕替尼相比,具有更好的療效,能夠延長患者生存率,且不良反應(yīng)可控[16]。

2.2抗血管生成藥物:雷莫蘆單抗:單克隆抗體雷莫蘆單抗對VEGFR2起作用,能夠通過抑制VEGFR2,阻止血管內(nèi)皮的增殖。在REACH試驗(yàn)中,在既往接受索拉非尼治療但未取得療效的晚期肝癌患者中,預(yù)先指定的亞組分析顯示血清甲胎蛋白(AFP)≥400ng/mL的患者可能受益于雷莫蘆單抗[17]。因此,REACH2實(shí)驗(yàn)明確在AFP≥400ng/mL的患者中進(jìn)行,結(jié)果顯示患者總生存時間和無進(jìn)展生存時間明顯優(yōu)于安慰劑組。

131I-美妥昔單抗:131I-美妥昔單抗適用于無法手術(shù)治療或手術(shù)后病情反復(fù)的原發(fā)性肝癌,以及晚期肝癌患者中無法進(jìn)行動脈導(dǎo)管化學(xué)栓塞(TACE)或TACE治療效果不佳、病情復(fù)發(fā)的部分患者。131I-美妥昔單抗能夠與肝癌表面抗原特異性結(jié)合,對肝癌細(xì)胞有著高特異性。在131I-美妥昔單抗Ⅱ期臨床試驗(yàn)時,共納入103例肝癌患者進(jìn)行試驗(yàn),結(jié)果顯示其能對約80%的肝癌發(fā)揮作用。完成規(guī)定療程的肝癌患者中有部分病情得到緩解,21個月時患者生存率約為45%[18]。Wu等[19]回顧性研究131I-美妥昔單抗聯(lián)合TACE對肝癌的治療效果,并完成2年以上的隨訪,結(jié)果顯示,中位生存時間為21.2個月,而同期僅接受TACE治療的肝癌患者中位生存時間僅為17.7個月,證明131I-美妥昔單抗的使用能夠顯著延長生存率。

2.3免疫藥物治療:卡瑞利珠單抗:卡瑞利珠單抗是人類免疫球蛋白單克隆抗體的一種,能夠結(jié)合PD-1受體,阻斷PD-L1和PD-L2與PD-1受體間的相互影響,繼而干擾與之有關(guān)的抗腫瘤免疫反應(yīng)等免疫抑制反應(yīng)。本品適用于曾接受過奧沙利鉑和/或索拉非尼的肝癌晚期患者的治療。一項(xiàng)多中心隨機(jī)Ⅱ期實(shí)驗(yàn)表明,其安全性與其他PD-1抑制劑相仿,只有小部分部分患者出現(xiàn)反應(yīng)性毛細(xì)血管內(nèi)皮增生的情況。試驗(yàn)結(jié)果提示,卡瑞利珠單抗能夠給患者帶來生存獲益,具有有效的抗腫瘤活性功能,患者可耐受,能夠作為肝癌晚期患者二線治療方式[20]。許磊等[21]對卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼在原發(fā)性肝癌的療效進(jìn)行了評估,結(jié)果提示該治療方法有效改善了原發(fā)性肝癌患者中位總生存期、客觀緩解率以及疾病控制率,同時不良反應(yīng)在可控范圍內(nèi)。與多中心Ⅰb/Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果一致,進(jìn)一步驗(yàn)證了卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼具有十分可觀的抗腫瘤作用。

納武利尤單抗:納武利尤單抗是抗PD-1受體的一種單克隆抗體,是被我國首個獲批使用的以PD-1為靶點(diǎn)的單抗藥物。El-Khoueiry AB等[22]進(jìn)行了一項(xiàng)1/2期,開放標(biāo)簽、非比較、計(jì)量遞增和擴(kuò)展試驗(yàn)。結(jié)果提示,無論是否既往有過索拉非尼治療的經(jīng)歷,所有接受治療的患者均能從中獲益,并且在治療過程中顯示出可控的安全性,在晚期肝細(xì)胞癌患者中未觀察到新信號,持久的客觀反映展現(xiàn)了納武利尤單抗在晚期肝細(xì)胞癌治療方面的潛力。而在后續(xù)的Ⅲ期研究中,將納武利尤單抗治療晚期原發(fā)性肝癌患者的療效與索拉非尼的療效進(jìn)行對比,結(jié)果提示,在總生存期方面納武利尤單抗并沒有比索拉非尼展現(xiàn)出更好的療效,但臨床活性較好且展現(xiàn)出較高的安全性,是一種不錯的治療選擇[23]。

帕博利珠單抗:帕博利珠單抗(Keytruda)是一種人源化單克隆 IgG4 κ抗PD1抗體,已在眾多惡性腫瘤中進(jìn)行了廣泛的研究,其與PD1的結(jié)合不接合Fc受體或激活補(bǔ)體,因此它沒有任何細(xì)胞毒性活性。其在Ⅱ期試驗(yàn)中對經(jīng)索拉非尼治療無效的肝癌患者展現(xiàn)了長久有效的療效,FDA因此將帕博利珠單抗批準(zhǔn)用于索拉非尼治療無效的原發(fā)性肝癌患者的治療。帕博利珠單抗的Ⅲ期試驗(yàn)表明,在晚期原發(fā)性肝癌的治療當(dāng)中,與安慰劑相比,帕博利珠單抗能夠明顯延長患者的總生存時間,延長其無進(jìn)展生存期,治療效果顯著,且不良反應(yīng)可控[24]。

替雷利珠單抗是一種抗PD-1單克隆抗體,于2019年由我國國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)使用,于2021年被批準(zhǔn)用于治療經(jīng)過至少一種系統(tǒng)治療的肝癌患者。在一項(xiàng)多中心臨床研究中,將替雷利珠單抗應(yīng)用在肝癌晚期患者的二線治療上其客觀緩解率達(dá)到了18.8%,緩解持續(xù)時間更長達(dá)15.7個月[25]。許多抗PD-L1單抗如Avelumab等在曾接受過索拉非尼治療的晚期肝癌患者中也表現(xiàn)出了不錯的療效和較好的耐受性[26-27]。

3 結(jié) 語

原發(fā)性肝癌的發(fā)病過程極其繁雜,隨著近年來醫(yī)學(xué)水平的不斷發(fā)展,許多信號通路被發(fā)現(xiàn)與肝癌的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切,弄清他們之間的相互聯(lián)系對肝癌的治療有著重大意義。目前肝癌的治療也已進(jìn)入個體化醫(yī)療時代,為患者制定個性化診療措施延長患者生存期已是當(dāng)今時代的一大方向。目前還有很多潛在機(jī)制尚不清楚,需要學(xué)者更深層次的研究,以期未來能為每個患者制定更準(zhǔn)確、更適合的治療方案。