曾華 陳貞娟 黃開云 鐘永軍 梁子芬

[摘要]目的：探討亞劑量多西環(huán)素聯(lián)合復(fù)合酸治療中重度痤瘡的療效及安全性。方法：于2021年3月-2022年11月，選取筆者醫(yī)院皮膚科門診確診的中重度痤瘡患者90例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為A組與B組和C組，每組30例。A組患者給予亞劑量（40 mg/d）多西環(huán)素片聯(lián)合復(fù)合酸治療，B組患者給予常規(guī)劑量（100 mg/d）多西環(huán)素片聯(lián)合復(fù)合酸治療，C組給予患者常規(guī)劑量（100 mg/d）多西環(huán)素片，總療程12周。比較各組的臨床效果，痤瘡嚴(yán)重程度及不良反應(yīng)。結(jié)果：治療后，A組、B組的總有效率明顯高于C組（P＜0.05）；治療12周后，各組粉刺、丘疹、膿皰、囊腫、結(jié)節(jié)皮損均低于治療前，臨床癥狀評(píng)分及GAGS評(píng)分比較，結(jié)果顯示A組、B組均低于C組（P＜0.05），A組、B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；A組總不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于B組、C組（6.67%，83.33%，86.67%，P＜0.05），C組胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率較高。結(jié)論：亞劑量多西環(huán)素聯(lián)合復(fù)合酸治療中重度痤瘡的臨床效果，與常規(guī)劑量多西環(huán)素聯(lián)合復(fù)合酸的臨床效果相當(dāng)。但亞劑量多西環(huán)素不良反應(yīng)發(fā)生率低，特別是胃腸道反應(yīng)發(fā)生率更低，患者耐受度高，具有使用及推廣價(jià)值。

[關(guān)鍵詞]痤瘡；中重度；多西環(huán)素；亞抗菌劑量；復(fù)合酸；安全性

[中圖分類號(hào)]R758.73+3? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2024）02-0086-04

Clinical Evaluation of Subantimicrobial-dose of Doxycycline Combined with Compound Acid in the Treatment of Moderate to Severe Acne

ZENG Hua，CHEN Zhenjuan，HUANG Kaiyun，ZHONG Yongjun，LIANG Zifen

（Department of Dermatology and Venereology，Beihai People’s Hospitol，Beihai 536000，Guangxi，China）

Abstract： Objective  To investigate the efficacy and safety of subantimicrobial -dose of doxycycline combined with compound acid in the treatment of moderate to severe acne. Methods? From march 2021 to november 2022， a total of 90 patients with moderate to severe acne who was selected in the dermatology department of the author's hospital， and they were divided into A、B、C groups，with 30 cases in each group. Group A was given subdose （40 mg/d） doxycycline tablets combined with compound acid treatment， group B was given conventional dose （100 mg/d） doxycycline tablets combined with compound acid treatment， group C was given conventional dose （100 mg/d） doxycycline tablets， a total course of treatment for 12 weeks. The clinical effect， severity of acne， and adverse reactions of each group were compared. Results? After treatment， the total effective rate of group A and B was significantly higher than that of group C （P＜0.05）. After 12 weeks of treatment， pimples， papules， pustules， cysts and nodular lesions in all groups were lower than before treatment. The results of comparison of clinical symptom scores and GAGS severity showed that there were significant differences between group A and Group C （P＜0.05）， while there was no statistical significance between group A and group B （P＞0.05）. The incidence of adverse reactions in group A was significantly lower than that in groups B and C （6.67%， 83.33%， 86.67%， P＜0.05）.The group C had a higher incidence of gastrointestinal adverse events. Conclusion? The clinical effect of Subantimicrobial -dose of Doxycycline Combined with compound acids in the treatment of moderate and to severe acne is similar to that of conventional dose doxycycline combined with compound acid， but the adverse reactions of subantimicrobial-dose of doxycycline are low， especially the incidence of gastrointestinal reactions is lower， the tolerance of patients is high， and it has the use and promotion value.

Key words： acne; moderate to severe; doxycycline; subantimicrobial-dose; compound acid; safety

痤瘡是一種常發(fā)生于毛囊皮脂腺的慢性炎癥性皮膚病，輕度痤瘡以粉刺或丘疹為主要表現(xiàn)；而中重度痤瘡以膿皰、結(jié)節(jié)等為主要表現(xiàn)，其炎癥重且病程較長(zhǎng)，易反復(fù)，大大影響了患者的正常生活質(zhì)量及心理狀態(tài)[1-2]。目前對(duì)于中重度痤瘡口服抗生素是最常用的系統(tǒng)治療方法，其中四環(huán)素類的多西環(huán)素及米諾環(huán)素最為常用。多西環(huán)素治療中重度痤瘡常規(guī)劑量100～200 mg/d，療程6～8周或更長(zhǎng)，長(zhǎng)期給藥極易不理想[3]。國(guó)外有研究顯示[4]，亞抗菌劑量（40 mg/d）多西環(huán)素治療痤瘡更具優(yōu)勢(shì)，具有明顯的治療效果，同時(shí)不產(chǎn)生耐藥及菌群失調(diào)等不良反應(yīng)，國(guó)內(nèi)關(guān)于該方面的研究鮮有報(bào)道。本研究通過(guò)探討亞抗菌劑量多西環(huán)素聯(lián)合復(fù)合酸治療中重度痤瘡的療效及安全性，以期為臨床提供參考依據(jù)，現(xiàn)報(bào)告如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：收集2021年3月-2022年11月在廣西壯族自治區(qū)北海市人民醫(yī)院皮膚科門診確診的中重度痤瘡患者。共90例，均為面部痤瘡問(wèn)題，其中女54例，男36例，年齡16～40歲，平均年齡（24.34±4.05）歲。病程12～48個(gè)月，平均（25.37±3.85）個(gè)月；中度55例，重度35例。按隨機(jī)數(shù)字法將筆者科室門診確診為中重度痤瘡的90例患者分為A、B、C組，每組30例。三組基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)過(guò)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均知情同意。

1.2 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：①中重度痤瘡的診斷標(biāo)準(zhǔn)符合《中國(guó)痤瘡治療指南（2019修訂版）》[5]；②患者的診療依從性較好，自愿接受該方案治療，定期隨訪并完成治療；③治療前確定無(wú)系統(tǒng)性疾病，血常規(guī)、肝腎功能均無(wú)異常。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：①治療前3個(gè)月使用其他口服或外用治療痤瘡的藥物；②治療前1個(gè)月內(nèi)系統(tǒng)使用抗生素者；③治療前半年進(jìn)行果酸換膚術(shù)患者；④治療前半年應(yīng)用異維A酸口服者；⑤表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、囊腫伴瘢痕形成的Ⅳ級(jí)重度痤瘡及變異型痤瘡如暴發(fā)性痤瘡及聚合性痤瘡。

1.2.3 脫落條件：①患者原因要求退出研究；②因不良反應(yīng)不能耐受治療者。

1.3 方法

1.3.1 復(fù)合酸治療方法：患者清潔面部后，留存照片。操作時(shí)，患者取仰臥位，在眼周、鼻翼兩側(cè)、口周涂凡士林保護(hù)黏膜。取適量復(fù)合酸（綻依；20%甘醇酸及10%水楊酸；西安惠普生物科技有限公司）快速均勻涂于面部，過(guò)程中密切觀察皮膚狀況，正常情況下到達(dá)治療時(shí)間時(shí)（3～6 min）中和并清潔皮膚；當(dāng)皮膚出現(xiàn)白霜或者患者出現(xiàn)較強(qiáng)的灼熱刺激感時(shí)，應(yīng)立即用中和乳提前中和皮膚。術(shù)后敷醫(yī)用面膜并冷噴15～20 min。每次復(fù)合酸治療后1周內(nèi)避免化妝及使用其他特殊用途護(hù)膚品。在整個(gè)治療過(guò)程中，應(yīng)注意保濕防曬，嚴(yán)格使用醫(yī)用保濕劑。

1.3.2 A組：給予鹽酸多西環(huán)素片[開封制藥（集團(tuán)）有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41020946]40 mg口服，1次/天，1周后給予復(fù)合酸行化學(xué)換膚術(shù)，每3周一次，共4次。

1.3.3 B組：給予鹽酸多西環(huán)素片100 mg口服，1次/天，1周后給予復(fù)合酸，治療時(shí)間同A組。

1.3.4 C組：給予鹽酸多西環(huán)素片100 mg口服，1次/天。全部患者口服鹽酸多西環(huán)素片的治療時(shí)間均為7周。

1.4 療效評(píng)價(jià)：根據(jù)臨床癥狀對(duì)患者炎性丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)、囊腫及粉刺按四級(jí)評(píng)分法評(píng)分[6]。療效指數(shù)=（治療前總評(píng)分-治療后總評(píng)分）/治療前總評(píng)分×100%。痊愈為療效指數(shù)≥90%；顯效為療效指數(shù)60%～89%；好轉(zhuǎn)為療效指數(shù)20%～59%；無(wú)效為療效指數(shù)＜20%?？傆行?（痊愈+顯效+好轉(zhuǎn)）例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

1.5 觀察指標(biāo)：治療前后，采用痤瘡綜合分級(jí)系統(tǒng)量表（Global acne grading system，GAGS）對(duì)三組患者進(jìn)行評(píng)分，1～18分為輕微，19～30分為中度，31～38分為重度，39分以上為極重度，GAGS評(píng)分越高表示痤瘡越嚴(yán)重。

1.6 安全性評(píng)價(jià)：每次治療前詢問(wèn)患者在接受治療過(guò)程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)、體征并記錄。計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率，不良反應(yīng)發(fā)生率=發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：本次研究的數(shù)據(jù)處理使用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料使用率（%）、構(gòu)成比表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料使用（xˉ±s）表示；三組之間兩兩對(duì)比采用t檢驗(yàn)。等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn)H。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

2? 結(jié)果

2.1 臨床癥狀評(píng)分比較：治療前三組臨床癥狀總評(píng)分對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，治療后各組粉刺、丘疹、膿皰、囊腫、結(jié)節(jié)皮損評(píng)分低于治療前，A組、B組臨床癥狀評(píng)分低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A組與B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

2.2 三組患者治療前后GAGS評(píng)分比較：治療前三組患者GAGS評(píng)分對(duì)比，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療12周后三組患者嚴(yán)重程度均相較于治療前降低，且治療后嚴(yán)重程度由中重度轉(zhuǎn)為輕度（P＜0.05）。A組、B組GAGS評(píng)分均低于C組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），A組與B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

2.3 三組治療總有效率比較：經(jīng)過(guò)12周的治療，三組治療后各組總有效率分別為A組100.00%、B組100.00%、C組80.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。A組與B組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

2.4 三組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較：三組患者均未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。A組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.67%；B組不良反應(yīng)發(fā)生率為83.33%；C組不良反應(yīng)發(fā)生率86.67%。A組不良反應(yīng)率明顯低于B組、C組（P＜0.05）。所有不良反應(yīng)均經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)。見表4。

2.5 典型病例：某男，19歲，面部中重度痤瘡，病程15個(gè)月，表現(xiàn)為面部粉刺、丘疹、膿皰等多形性皮損為主；采用亞劑量多西環(huán)素聯(lián)合復(fù)合酸進(jìn)行治療，治療16周后患者痤瘡癥狀得到明顯改善，膿皰完全消失。見圖1。

3? 討論

臨床上痤瘡主要表現(xiàn)為白頭或黑頭粉刺、丘疹、膿皰、結(jié)節(jié)及囊腫等，由于具有較高的發(fā)病率，尤其是中重度痤瘡，其病程長(zhǎng)，易反復(fù)發(fā)作，若不能得到有效的治療，易留下毛孔粗大、色素沉著或瘢痕，給患者的身心健康帶來(lái)不良影響[7-8]。痤瘡的發(fā)病機(jī)制包括遺傳背景下激素誘發(fā)的皮脂腺過(guò)度分泌脂質(zhì)、毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化異常、痤瘡丙酸桿菌等感染及免疫反應(yīng)等?？咕资丘畀徶委煹幕A(chǔ)，目前口服抗生素治療中重度痤瘡中四環(huán)素類的多西環(huán)素及米諾環(huán)素最為常用[9]。但中重度痤瘡常表現(xiàn)為炎性丘疹、膿皰等，病情較重，目前多采用全身治療聯(lián)合局部治療或化學(xué)物理治療，均取得良好的臨床效果[10-11]。

化學(xué)換膚是指在皮膚上使用一種或數(shù)種化學(xué)制劑，使表皮和（或）真皮淺層部分剝脫，通過(guò)降低角質(zhì)形成細(xì)胞間粘附性，糾正毛囊導(dǎo)管口角化，促進(jìn)黑素顆粒脫落，刺激膠原蛋白重組，以達(dá)到輔助治療痤瘡、色素異常等皮膚病、改善膚質(zhì)皮膚老化的目的。近年來(lái)，果酸、維A酸、水楊酸等化學(xué)換膚劑單獨(dú)用于痤瘡治療的安全性和有效性已得到大量文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的證明，由較好臨床效果[12-14]。本研究中的復(fù)合酸主要成分是20%甘醇酸（α-羥基酸）及10%水楊酸（β-羥基酸）。甘醇酸是果酸家族中分子量最小的一種，具有很強(qiáng)的滲透性，通過(guò)活化類固醇硫酸酯酶和絲氨酸蛋白酶降解橋粒，加快角質(zhì)層細(xì)胞脫落，促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞的新陳代謝，促進(jìn)和加速膠原蛋白的合成，增加真皮層厚度，恢復(fù)面部彈性，使皮膚光滑、潤(rùn)澤，可減少角質(zhì)堆積，減輕毛囊皮脂腺導(dǎo)管角化過(guò)度，促進(jìn)皮脂的排出，同時(shí)能抑制痤瘡丙酸桿菌生長(zhǎng)，有效控制痤瘡的進(jìn)展[15]。水楊酸，其脂溶性特征可以通過(guò)脂質(zhì)通道，進(jìn)入到角質(zhì)及毛孔深處以及皮脂腺的通道，糾正油脂、皮脂腺過(guò)度分泌，以及皮脂腺內(nèi)炎癥的效果，并抑制粉刺的產(chǎn)生，具有控油、消炎、殺菌的作用[16]。亞洲人的Fitzpatrick分型屬于Ⅲ～Ⅳ型，在接受治療時(shí)易出現(xiàn)炎癥及炎癥后的色素沉著。單一酸治療濃度越高對(duì)肌膚的刺激性就會(huì)越大，色素沉著的概率就越高。而兩種不同結(jié)構(gòu)的酸的聯(lián)合使用降低了各單一酸的濃度，避免單一酸高濃度治療對(duì)肌膚造成炎癥后色素沉著、炎癥性紅斑，也降低了水楊酸引起皮膚干燥及中毒等不良反應(yīng)，安全性能及美容效應(yīng)更高。

本研究中，A組采用亞劑量多西環(huán)素聯(lián)合復(fù)合酸治療中重度痤瘡，B組采用常規(guī)劑量多西環(huán)素聯(lián)合復(fù)合酸，兩組均取得了良好的治療效果，總有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而C組單用多西環(huán)素治療中重的痤瘡的有效率僅80.00%，明顯低于以上兩組。治療12周后，臨床癥狀評(píng)分及GAGS評(píng)分對(duì)比，A、B組均優(yōu)于C組。研究結(jié)果提示，多西環(huán)素聯(lián)合復(fù)合酸治療中重度痤瘡患者較單一使用多西環(huán)素臨床效果更好。

目前認(rèn)為多西環(huán)素是治療痤瘡最有效的抗生素，可以作為一線的首選治療[17]。多西環(huán)素可抑制基質(zhì)金屬蛋白酶活性，減少激肽釋放酶活化，下調(diào)TNF-α、IL-8、IL-10等炎性細(xì)胞因子，抑制白細(xì)胞趨化，從而抑制炎性反應(yīng)[18]。但多西環(huán)素治療中重度痤瘡常規(guī)劑量100～200 mg/d，療程長(zhǎng)達(dá)6～8周或更長(zhǎng)，長(zhǎng)期應(yīng)用可帶來(lái)胃腸道反應(yīng)、抗生素耐藥、光敏反應(yīng)、菌群失調(diào)等副作用[19]，患者不能堅(jiān)持治療而導(dǎo)致治療失敗。國(guó)外有研究報(bào)道[20]，亞劑量（40 mg/d）多西環(huán)素具有較好抗炎作用，治療痤瘡的效果更明顯，且不產(chǎn)生耐藥及菌群失調(diào)等不良反應(yīng)。抗生素的亞抗菌劑量是指可維持抗炎作用但沒(méi)有抗菌作用的劑量，降低了抗生素耐藥的可能性。

本研究中A組總不良反應(yīng)率6.67%明顯低于其余兩組（83.33%、86.67%）。A組僅2例出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)，而使用常規(guī)劑量的多西環(huán)素B組、C組分別為15例、16例。研究結(jié)果提示與常規(guī)療法每天口服多西環(huán)素100 mg比較，口服亞劑量多西環(huán)素可以明顯降低胃腸道等不良反應(yīng)。亞劑量多西環(huán)素其治療痤瘡的作用機(jī)制包括抑制病理性基質(zhì)金屬蛋白酶的活性、調(diào)節(jié)細(xì)胞因子、抑制痤瘡丙酸桿菌脂肪酶的產(chǎn)生、抑制白細(xì)胞趨化作用和激活及抗氧化作用，可見這種低劑量的給藥方式可通過(guò)多種機(jī)制阻斷痤瘡的炎癥，而無(wú)細(xì)菌耐藥、光毒性反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)、菌群失調(diào)等藥物相關(guān)不良反應(yīng)[21]，與本研究結(jié)果一致。

亞劑量多西環(huán)素與常規(guī)劑量多西環(huán)素相比治療中重度痤瘡的不良反應(yīng)明顯降低，患者耐受度高，同時(shí)聯(lián)合復(fù)合酸抑制痤瘡形成，提高中重度痤瘡治療的有效率，具有使用及推廣價(jià)值。

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[收稿日期]2023-02-13

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