鄭陽,解瑞玲,馮麗麗,劉曉杰

睡眠呼吸暫停綜合征(sleep apnea syndrome,SAS)是以睡眠結(jié)構(gòu)紊亂及夜間低氧血癥為主要癥狀的疾病。SAS改變患者心理狀態(tài),引起認(rèn)知功能受損,可與癡呆共同患病[1-3]。SAS可累及多個(gè)系統(tǒng),造成多器官損害,是高血壓、腦卒中、冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[4]。血清轉(zhuǎn)錄因子紅系衍生核因子相關(guān)因子-2(Nrf2)是維持體內(nèi)細(xì)胞穩(wěn)定的關(guān)鍵因子,在細(xì)胞抗氧化應(yīng)激反應(yīng)及還原穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用,且活化的Nrf2參與神經(jīng)系統(tǒng)疾病的抗炎反應(yīng)[5]。血清同型半胱氨酸(Hcy)是甲硫氨基酸的中間產(chǎn)物,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[6]表明,Hcy水平對(duì)大鼠視覺空間、海馬信號(hào)及神經(jīng)可塑性方面具有重要作用,為腦卒中、認(rèn)知障礙的危險(xiǎn)因素。胱抑素c(CysC)為機(jī)體氧化應(yīng)激最常見指標(biāo),可用來判斷組織損傷狀態(tài)及氧自由基水平,為半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族的重要成員[7-8]。本研究選取286例老年睡眠呼吸暫?；颊邽檠芯繉?duì)象,探討血清Nrf2、Hcy、CysC水平與SAS患者及其認(rèn)知障礙中的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選取2021年6月—2023年6月我院286例老年SAS患者為研究對(duì)象,所有研究對(duì)象均行多導(dǎo)睡眠圖(PSG)監(jiān)測,根據(jù)睡眠呼吸暫停指數(shù)(AHI)分為輕度組(n=113)、中度組(n=95)、重度組(n=78)。輕度組男57例,女56例;年齡：62～72(67.36±2.21)歲;體質(zhì)量指數(shù)(BMI)：17.9～24.7(21.33±1.71)kg/m2;受教育年限：3～19(11.06±3.77)年;基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?1例、高血壓26例、高血脂17例。中度組男51例,女44例;年齡：61～74(67.77±2.89)歲;BMI：18.8～24.6(21.73±1.43)kg/m2;受教育年限：4～19(11.31±3.64)年;基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?7例、高血壓21例、高血脂19例。重度組：男46例,女32例;年齡60～76(68.11±3.59)歲;BMI：18.2～24.8(21.51±1.63)kg/m2;受教育年限：3～18(10.77±3.61)年;基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?4例、高血壓22例、高血脂14例。3組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(20231023)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合睡眠呼吸暫停診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];(2)存在不同程度的呼吸暫?；蛩咝螒B(tài)紊亂;(3)無其他嚴(yán)重的臟器(如心臟、肝臟、腎臟及肺部等)疾病;(4)短期內(nèi)未服用過影響神經(jīng)及精神系統(tǒng)功能的藥物;(5)中樞性及混合性睡眠呼吸障礙;(6)無代謝性疾病或軀體疾病;(7)臨床資料完整,依從性良好。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有重大腦部外傷史或手術(shù)史;(2)伴發(fā)其他精神疾病者;(3)藥物依賴及酒精依賴者;(4)存在心腦血管疾病者或曾經(jīng)患有嚴(yán)重心腦血管疾病;(5)合并血液系統(tǒng)疾病;(6)患有癡呆、臟疾病;(7)合并有意識(shí)或視力、聽力障礙;(8)合并惡性腫瘤;(9)存在家族遺傳疾病史。

1.3 方法

1.3.1 PSG監(jiān)測 所有入選患者均進(jìn)行PSG監(jiān)測[10],監(jiān)測時(shí)間大于7 h,監(jiān)測前避免劇烈運(yùn)動(dòng),禁止服用鎮(zhèn)定、安眠類藥物、咖啡、茶水及酒類飲品,保持情緒穩(wěn)定,監(jiān)測內(nèi)容包括：腦電波、心電圖、眼動(dòng)、口鼻呼吸氣流、胸腹運(yùn)動(dòng)、血氧水平、脈搏氧飽和度、睡眠體位、打鼾聲等。結(jié)合持續(xù)性氣道內(nèi)的正壓通氣,評(píng)估患者AHI指數(shù)。

1.3.2 認(rèn)知狀態(tài)評(píng)估 采用簡易智能精神狀態(tài)檢查(MMSE)量表[11]評(píng)估患者精神狀態(tài)。MMSE量表檢查內(nèi)容共包括定向力、即時(shí)記憶、物體命名、注意力、延遲回憶、計(jì)算力、語言復(fù)述、閱讀理解、言語理解、言語表達(dá)和視空間能力共10個(gè)評(píng)估內(nèi)容,每項(xiàng)總分0～3分,滿分共計(jì)30分,以27分為臨界值,≥27分為正常,<27分為認(rèn)知障礙,總分越高表明患者精神狀態(tài)越佳。于受試者PSG監(jiān)測次日行MMSE問卷測試。蒙特利爾認(rèn)知量表(MoCA)量表[12]評(píng)估患者認(rèn)知功能。MoCA量表認(rèn)知領(lǐng)域包括視空間執(zhí)行功能、語言、命名、定向力、注意力、延遲回憶、抽象力,該量表對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙有較高敏感性。MoCA量表總分30分,≥26分為正常,<26分為認(rèn)知障礙。

1.3.3 檢測方法 于睡眠監(jiān)測結(jié)束后第2天清晨測定血清Nrf2、Hcy、CysC,空腹8 h以上抽取肘靜脈血5 mL,離心(3 500 r/min)留取上層血清,-80 ℃冰箱保存。采用酶聯(lián)免疫吸附法測定Nrf2、Hcy、CysC含量,檢測儀器及試劑盒購于上海藍(lán)基生物科技有限公司。

1.4 觀察指標(biāo) (1)比較3組患者睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)水平;(2)比較3組患者入院時(shí)血清Nrf2、Hcy、CysC水平;(3)分析入院時(shí)血清Nrf2、Hcy、CysC水平與睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)的相關(guān)性;(4)比較3組患者入院時(shí)MMSE、MoCA評(píng)分;(5)分析入院時(shí)MMSE、MoCA評(píng)分與睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)及血清Nrf2、Hcy、CysC水平的相關(guān)性。

2 結(jié)果

2.1 3組患者睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)水平比較 3組患者睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)比較,Tmax、T90及睡眠時(shí)間呈現(xiàn)輕度組<中度組<重度組,LSpO2水平呈現(xiàn)輕度組>中度組>重度組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 3組患者睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)水平比較

2.2 3組患者入院時(shí)血清Nrf2、Hcy、CysC水平比較 3組患者入院時(shí)血清Nrf2、Hcy、CysC水平比較呈現(xiàn)輕度組<中度組<重度組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 3組患者入院時(shí)血清Nrf2、Hcy、CysC水平比較

2.3 入院時(shí)患者血清Nrf2、Hcy、CysC水平與睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)的相關(guān)性分析 入院時(shí)血清Nrf2、Hcy、CysC水平與AHI、Tmax、T90及睡眠時(shí)間呈正相關(guān),與LSpO2呈負(fù)相關(guān),差異顯著(P<0.05)。見表3。

表3 入院時(shí)患者血清Nrf2、Hcy、CysC水平與睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)的相關(guān)性分析

2.4 3組患者入院時(shí)MMSE、MOCA評(píng)分比較 入院時(shí)3組患者M(jìn)MSE、MOCA評(píng)分呈現(xiàn)輕度組>中度組>重度組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 3組患者入院時(shí)MMSE、MOCA評(píng)分比較

2.5 入院時(shí)MMSE、MoCA評(píng)分與睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)、血清指標(biāo)的相關(guān)性分析 入院時(shí)MMSE、MoCA水平與AHI、Tmax、T90、睡眠時(shí)間、Nrf2、Hcy、CysC呈負(fù)相關(guān),與LSpO2呈正相關(guān),差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 入院時(shí)MMSE、MoCA評(píng)分與睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)、血清指標(biāo)的相關(guān)性分析

3 討論

SAS發(fā)病率隨年齡的增加呈上升趨勢,每增齡10歲,SAS發(fā)病率增加2.2倍,長期睡眠呼吸暫停影響睡眠結(jié)構(gòu),對(duì)日常生活產(chǎn)生影響。近年來SAS并發(fā)認(rèn)知障礙受到廣泛關(guān)注,但并發(fā)認(rèn)知障礙的原因仍不明確[13],尋求敏感的血清指標(biāo)評(píng)估SAS患者認(rèn)知障礙狀態(tài)具有重要價(jià)值。

血清Nrf2、Hcy、CysC指標(biāo)具有獲取容易、價(jià)格低廉等特點(diǎn),其中血清Nrf2是一種氧化還原敏感的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子,與抗氧化反應(yīng)元件結(jié)合,促進(jìn)抗氧化因子及Ⅱ相解毒酶基因的轉(zhuǎn)錄合成,改善氧化應(yīng)激狀態(tài),達(dá)到機(jī)體保護(hù)效果。血清Hcy是一種半胱氨酸和蛋氨酸代謝的重要產(chǎn)物,健康體態(tài)下血清Hcy可正常維持低水平,病態(tài)時(shí)體內(nèi)Hcy濃度迅速增高,與阻塞型睡眠呼吸暫停低通氣綜合征存在顯著相關(guān)性[14]。CysC屬于小分子蛋白質(zhì),多存在于腦脊液、血液及唾液中,參與神經(jīng)細(xì)胞變性過程。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),血清Nrf2、Hcy、CysC水平隨病情的加重而升高,并與睡眠呼吸監(jiān)測指標(biāo)及MMSE、MOCA評(píng)分相關(guān)。血清Nrf2通過上調(diào)參與巨自噬和伴侶介導(dǎo)的自噬基因表達(dá), Nrf2活化可促進(jìn)認(rèn)知損害病情進(jìn)展[15]。同時(shí),血清Nrf2缺乏會(huì)加劇小鼠空間學(xué)習(xí)記憶和聯(lián)想記憶退化,揭示血清Nrf2與認(rèn)知及思維能力水平相關(guān)[16]。有研究[17]顯示,血漿Hcy水平與阻塞性睡眠呼吸暫停合并腦出血認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)。血清CysC高表達(dá)可抑制阻塞性睡眠呼吸暫?；颊邇?nèi)源性半胱氨酸蛋白酶活性,使血漿同型半胱氨酸水平升高,通過破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性和完整性引發(fā)機(jī)體炎癥反應(yīng),加速病情進(jìn)展[18-19]。MMSE、MoCA評(píng)分為認(rèn)知缺損應(yīng)用廣泛的評(píng)估量表[20]。本研究結(jié)果顯示,SAS患者病情程度越重,MMSE、MoCA評(píng)分越高;相關(guān)分析顯示,MMSE、MoCA水平與血清Nrf2、Hcy、CysC、AHI、Tmax、T90及睡眠時(shí)間呈負(fù)相關(guān),與LSpO2呈正相關(guān),可一定程度上反映SAS患者認(rèn)知功能的損傷程度及睡眠呼吸狀態(tài)。

綜上所述,血清Nrf2、Hcy、CysC與患者睡眠狀態(tài)和認(rèn)知功能密切相關(guān),臨床中可根據(jù)Nrf2、Hcy、CysC水平評(píng)估SAS患者認(rèn)知障礙水平。