于航天 趙妍 龔昂未 張帥丹 管成健 陳樹(shù)晨 肖冰

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心血管內(nèi)科,河北 石家莊 050000)

心力衰竭(heart failure,HF)是一種由心臟結(jié)構(gòu)或功能異常引起的復(fù)雜臨床綜合征,其在全球范圍內(nèi)的患病率和致殘率呈上升趨勢(shì)[1-2]。據(jù)悉,全球約有3 800萬(wàn)人患有HF[3]。流行病學(xué)研究[4]顯示,中國(guó)HF發(fā)病率為275/10萬(wàn)人,給衛(wèi)生系統(tǒng)帶來(lái)了巨大的負(fù)擔(dān)。因此,尋找HF的潛在危險(xiǎn)因素和探究其相關(guān)機(jī)制,對(duì)于HF的預(yù)防具有重要意義。

血脂異常通常被認(rèn)為是心血管疾病的危險(xiǎn)因素之一[5-6],主要包括甘油三酯(triglyceride,TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、載脂蛋白A1(apolipoprotein A1,Apo A1)和載脂蛋白B(apolipoprotein B,Apo B)等指標(biāo)的異常[7]。他汀類(lèi)藥物作為調(diào)節(jié)血脂的藥物,在《2022年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)/心力衰竭學(xué)會(huì)心力衰竭管理指南》[1]中被推薦用于缺血性HF患者以改善預(yù)后。

為進(jìn)一步探索血脂異常與HF風(fēng)險(xiǎn)的因果關(guān)系,本研究采用了孟德?tīng)栯S機(jī)化(Mendelian randomization,MR)分析方法,該方法利用單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphism,SNP)作為工具變量,從而減少混雜因素的影響并避免反向因果關(guān)系的干擾[8]。此外,血脂異常通常被認(rèn)為可誘發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化,進(jìn)而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈疾病(coronary artery disease,CAD)的發(fā)生[9],而CAD通常會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致心肌缺血和心肌損傷,最終導(dǎo)致HF的發(fā)生[10]。因此,本研究進(jìn)行了中介分析,旨在探究血脂異常是否通過(guò)影響CAD的發(fā)生,從而對(duì)HF風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響[11]。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

關(guān)于血脂(TG、LDL-C、HDL-C、Apo A1和Apo B)及中介變量CAD的全基因組關(guān)聯(lián)分析(genome wide association study,GWAS)數(shù)據(jù)來(lái)自于英國(guó)生物庫(kù)(UK Biobank,UKB)[12-13],其中CAD使用ICD10定義,代碼為I25,包括以下亞類(lèi)別:冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、心肌梗死、陳舊性心肌梗死、缺血性心肌病、無(wú)癥狀心肌缺血、冠狀動(dòng)脈瘤、冠狀動(dòng)脈夾層和其他形式的慢性缺血性心臟病等。HF的GWAS數(shù)據(jù)來(lái)自于心力衰竭分子流行病學(xué)治療靶點(diǎn)研究(Heart Failure Molecular Epidemiology for Therapeutic Targets,HERMES)計(jì)劃[14],涉及26項(xiàng)研究,每項(xiàng)研究入組患者的標(biāo)準(zhǔn)不同,但主要包括ICD8、ICD9及ICD10定義的各種類(lèi)型的缺血性與非缺血性HF患者。以上數(shù)據(jù)來(lái)源詳見(jiàn)表1。

表1 數(shù)據(jù)來(lái)源

1.2 工具變量篩選

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

本研究主要采用逆方差加權(quán)(inverse-variance weighting,IVW)方法進(jìn)行單變量MR分析,通過(guò)加權(quán)平均各個(gè)SNP位點(diǎn)的效應(yīng)估計(jì)值得出總體效應(yīng)估計(jì)值[17]。此外,采用加權(quán)中位數(shù)法、簡(jiǎn)單模型法、加權(quán)模型法和 MR-Egger回歸法作為補(bǔ)充[18-20]。敏感性分析包括孟德?tīng)栯S機(jī)化多效性殘差和離群值(Mendelian randomization pleiotropy residual sum and outlier,MR-PRESSO)檢驗(yàn)、MR-Egger檢驗(yàn)、CochranQ檢驗(yàn)和逐個(gè)剔除檢驗(yàn)方法,以確保結(jié)果的穩(wěn)健性[21-23]。最后,本研究通過(guò)兩步法中介分析來(lái)驗(yàn)證排他性假設(shè)。首先利用兩樣本MR方法評(píng)估各血脂指標(biāo)對(duì)中介變量(CAD)的影響,隨后評(píng)估CAD對(duì)結(jié)局(HF)的影響,最后通過(guò)計(jì)算得出直接效應(yīng)與間接效應(yīng)[11]。見(jiàn)圖1。

圖1 MR示意圖

本研究所有分析均在R 4.2.3軟件中進(jìn)行,并采用 Bonferroni校正來(lái)控制多重比較的誤差率,將統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平設(shè)定為調(diào)整后P<0.01。

2 結(jié)果

2.1 單變量MR分析

單變量MR分析IVW方法顯示,高水平的TG(OR=1.15,95%CI1.09～1.21,P=3.32×10-7),LDL-C(OR=1.15,95%CI1.05～1.25,P=1.47×10-3)和ApoB(OR=1.16,95%CI1.07～1.26,P=1.99×10-4)均與HF風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)。同時(shí),HDL-C(OR=0.88,95%CI0.84～0.93,P=2.76×10-6)和ApoA1(OR=0.92,95%CI0.87～0.97,P=4.24×10-3)的水平升高與HF風(fēng)險(xiǎn)顯著負(fù)相關(guān)。詳見(jiàn)圖2。

圖2 單變量MR結(jié)果

2.2 敏感性分析結(jié)果

首先,對(duì)散點(diǎn)圖和漏斗圖(見(jiàn)圖3和4)的觀察表明樣本的選擇相對(duì)平衡,無(wú)明顯偏倚。MR-Egger方法顯示,TG、LDL-C和Apo B的P>0.05,提示不存在多效性。然而,HDL-C和Apo A1的P<0.05,提示存在多效性。進(jìn)一步MR-PRESSO方法顯示,剔除離群值后各指標(biāo)的P>0.05,表明在水平上不存在多效性。此外,CochranQ檢驗(yàn)顯示剔除離群值后,所有暴露數(shù)據(jù)的P<0.01,提示存在異質(zhì)性。因此,本研究重點(diǎn)關(guān)注隨機(jī)效應(yīng)IVW模型,以更準(zhǔn)確地估計(jì)結(jié)果。最后,留一法檢驗(yàn)結(jié)果顯示,去除任意一個(gè)SNP,其余SNP的結(jié)果都在無(wú)效線(xiàn)的同側(cè),即去除任意一個(gè)SNP都不會(huì)對(duì)結(jié)果產(chǎn)生較大影響,這進(jìn)一步驗(yàn)證了本研究MR結(jié)果的穩(wěn)健性。詳見(jiàn)表2。

圖3 MR散點(diǎn)圖

圖4 MR漏斗圖

表2 部分敏感性分析結(jié)果

2.3 中介分析結(jié)果

中介分析結(jié)果顯示:在TG與HF的因果關(guān)系中,CAD的中介效應(yīng)為10.63%;在LDL-C與HF的因果關(guān)系中,CAD的中介效應(yīng)為16.72%;在Apo B與HF的因果關(guān)系中,CAD的中介效應(yīng)為23.82%;在HDL-C與HF的因果關(guān)系中,CAD的中介效應(yīng)為18.78%;在Apo A1與HF的因果關(guān)系中,CAD的中介效應(yīng)為16.14%。這些結(jié)果表明,在血脂與HF風(fēng)險(xiǎn)的因果關(guān)系中CAD只起到部分中介作用,揭示了血脂在與CAD無(wú)關(guān)的非缺血性HF風(fēng)險(xiǎn)中存在潛在因果關(guān)系。詳見(jiàn)表3。

表3 中介分析結(jié)果

3 討論

本研究通過(guò)單變量MR分析方法,全面探究了血脂與HF風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系,并揭示了CAD在其中的潛在中介作用。結(jié)果顯示,多個(gè)血脂指標(biāo)與HF的風(fēng)險(xiǎn)存在顯著關(guān)聯(lián),其中TG、LDL-C和Apo B水平的升高與HF風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān)。此外,HDL-C和Apo A1水平的升高與HF風(fēng)險(xiǎn)的降低顯著相關(guān)。中介分析結(jié)果顯示,在血脂與HF風(fēng)險(xiǎn)的因果關(guān)聯(lián)中CAD起到了部分中介作用。

既往一項(xiàng)納入84 740例健康體檢人群的前瞻性研究[24]發(fā)現(xiàn),高水平的LDL-C與HF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。還有研究[25]發(fā)現(xiàn),糖尿病患者高水平的TG與低水平的HDL-C增加了HF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),其中TG與HF風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)聯(lián)部分是由心肌梗死介導(dǎo)的。Apo A1是HDL-C的主要成分之一,其水平與HDL-C密切相關(guān)[26]。一項(xiàng)研究[27]發(fā)現(xiàn)低水平的Apo A1與非缺血性HF患者的不良預(yù)后獨(dú)立相關(guān)。另一項(xiàng)研究[28]發(fā)現(xiàn)1型糖尿病患者中高水平的Apo B與充血性HF的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)。因此,本研究結(jié)論與上述研究結(jié)果相一致,進(jìn)一步驗(yàn)證了血脂異常可能與HF風(fēng)險(xiǎn)存在一定的關(guān)聯(lián)性。中介分析結(jié)果顯示,血脂異常與HF風(fēng)險(xiǎn)之間的因果效應(yīng)部分由CAD介導(dǎo)。這一發(fā)現(xiàn)與先前進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于血脂和調(diào)脂藥物靶點(diǎn)與HF的MR研究結(jié)果相符[29]。值得注意的是,前述研究認(rèn)為這些關(guān)聯(lián)主要是CAD介導(dǎo),這可能是由于分析方法不同所導(dǎo)致,需更多研究來(lái)驗(yàn)證。此外,由于非缺血性HF的主要特征是心肌在無(wú)明顯冠狀動(dòng)脈供血問(wèn)題的情況下發(fā)生功能減退[30]。結(jié)合本研究中介分析的結(jié)果,間接揭示了血脂異?？赡軙?huì)增加非缺血性HF的風(fēng)險(xiǎn)。

血脂異?？赡芡ㄟ^(guò)多個(gè)途徑對(duì)HF風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)生影響。首先,高水平TG可滲透到動(dòng)脈壁,導(dǎo)致膽固醇在內(nèi)膜間隙積聚,從而形成泡沫細(xì)胞和動(dòng)脈粥樣硬化[31]。此外,高水平TG還可能導(dǎo)致脂肪酸在心肌細(xì)胞內(nèi)堆積,干擾心肌細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用,進(jìn)而引起心肌脂肪變性和心肌功能受損[32]。其次,LDL-C和Apo B的升高可能導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜的脂質(zhì)積聚和斑塊形成,最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈狹窄和供血不足[33-34]。冠狀動(dòng)脈供血不足會(huì)間接影響心肌的結(jié)構(gòu)和功能,部分解釋了血脂異常與HF之間的關(guān)系。最后,HDL-C和Apo A1有助于膽固醇的外排,并抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成,從而降低CAD的風(fēng)險(xiǎn)[35]。此外,HDL-C和Apo A1可通過(guò)抑制炎癥反應(yīng)和減少氧化應(yīng)激來(lái)保護(hù)心臟組織免受損傷[36]。綜上所述,血脂異常通過(guò)影響動(dòng)脈粥樣硬化、心肌功能和炎癥反應(yīng)等多個(gè)途徑影響HF的發(fā)生和發(fā)展。同時(shí),這些發(fā)現(xiàn)揭示了血脂異?？赡苡绊懛侨毖訦F發(fā)生和發(fā)展的潛在機(jī)制。

與觀察性研究相比,本研究采用MR分析方法減少混雜因素和反向因果關(guān)系的偏倚,并通過(guò)敏感性分析驗(yàn)證了結(jié)果的穩(wěn)健性。同時(shí)進(jìn)一步中介分析,闡述了CAD中介效應(yīng)的占比。然而,本研究也存在一些局限性。由于缺乏非缺血性HF的直接GWAS數(shù)據(jù),本研究?jī)H進(jìn)行了CAD的中介分析,忽略了其他可能的中介途徑,并且數(shù)據(jù)均來(lái)自歐洲人群,限制了結(jié)果的普適性。

綜上所述,本研究全面評(píng)估了血脂與HF風(fēng)險(xiǎn)之間的因果關(guān)系,并進(jìn)一步評(píng)估了CAD在血脂與HF風(fēng)險(xiǎn)中所占的中介效應(yīng),為血脂與HF風(fēng)險(xiǎn)的因果關(guān)系提供了新的見(jiàn)解。