余淼 湯寶鵬

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院心臟起搏電生理科,新疆 烏魯木齊 830054)

肥厚型心肌病(hypertrophic cardiomyopathy,HCM)作為一種常見的單基因型顯性遺傳性心臟病,在全球成人中患病率約為1/500[1],是導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)不耐受、心力衰竭(心衰)、心源性猝死的常見原因[2]。盡管大多數(shù)HCM患者早期表現(xiàn)為無(wú)癥狀,隨著病情進(jìn)展,可導(dǎo)致心肌舒張功能障礙和左心室流出道梗阻,出現(xiàn)心肌缺血、心衰、心律失常、猝死等并發(fā)癥[3-4]。HCM常伴隨心律失常發(fā)生,其中心房顫動(dòng)(房顫)是一種最常見的心律失常。迄今為止最大的流行病學(xué)調(diào)查指出,HCM患者總體房顫年發(fā)病率為3.08%[5],終生患病率為22.5%,高出一般成年人群患病率4～6倍,多發(fā)于40歲以上人群,70歲以上人群患病率為40%,50歲以上人群隨著年齡增長(zhǎng),左心房直徑增加、心室功能受損可導(dǎo)致高卒中風(fēng)險(xiǎn),因此預(yù)后更差[3]。房顫在HCM患者中被認(rèn)為是一種進(jìn)行性心律失常,2/3患者趨于陣發(fā)性房顫[6]。一項(xiàng)納入1 558例HCM患者的觀察性研究[7]顯示,226例HCM患者中陣發(fā)性房顫平均發(fā)作時(shí)間間隔為2年?，F(xiàn)就HCM合并房顫的機(jī)制、預(yù)后、非藥物治療展開綜述。

1 HCM合并房顫的機(jī)制

1.1 舒張功能障礙

HCM舒張末期左心室壓力增加導(dǎo)致左心房后負(fù)荷增加,當(dāng)左心房失去強(qiáng)烈收縮能力并擴(kuò)張重構(gòu)及其引發(fā)的二尖瓣關(guān)閉不全可導(dǎo)致電重構(gòu)引發(fā)房顫[5]。房顫快速心室率影響血流動(dòng)力學(xué)導(dǎo)致心輸出量降低,主要加重HCM患者中梗阻性肥厚型心肌病(obstructive hypertrophic cardiomyopathy,OHCM)左心室流出道梗阻。有研究[3]表明紐約心功能分級(jí)為Ⅲ/Ⅳ級(jí)、左室射血分?jǐn)?shù)<50%時(shí),存在更高房顫風(fēng)險(xiǎn)。HCM患者對(duì)房顫耐受性較差,HCM中OHCM患者約占2/3[8],左心室流出道梗阻引起左心室充盈障礙。OHCM患者中左心房收縮流入左心室的血流量約占左心室總充盈量的35%,房顫導(dǎo)致患者左心房收縮功能進(jìn)一步下降,加重心臟舒張功能障礙。

1.2 心肌纖維化

心肌細(xì)胞電活動(dòng)紊亂導(dǎo)致折返緩慢及心房間折返引發(fā)房顫,為射頻消融術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率升高的主要原因,當(dāng)心室肌長(zhǎng)期不規(guī)則肥厚導(dǎo)致血管血流供應(yīng)比例失調(diào)亦可誘發(fā)心律失常[9]。HCM患者肌纖維肥大、紊亂主要累及室間隔和左心室,左心室流出道狹窄導(dǎo)致心輸出量下降,長(zhǎng)此以往會(huì)加速肺動(dòng)脈高壓(pulmonary hypertension,PH)進(jìn)展。PH是指肺動(dòng)脈收縮壓>35 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),Nie等[10]回顧性選取4年間欲接受手術(shù)治療的確診為OHCM患者,分析初始超聲心動(dòng)圖數(shù)據(jù),根據(jù)有無(wú)PH分為PH組(82例)和非PH組(401例),探究OHCM患者PH的危險(xiǎn)因素及PH與房顫的關(guān)系,結(jié)果表明PH組房顫患病率為19.5%,比非PH組高12%。PH與房顫獨(dú)立相關(guān),PH通過(guò)心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)、心肌纖維化機(jī)制引發(fā)房顫,心臟肥大、炎癥、細(xì)胞凋亡基因過(guò)表達(dá)亦可誘發(fā)房顫。PH合并HCM患者生存率較低,據(jù)統(tǒng)計(jì)PH接受藥物治療患者合并HCM 的10年死亡率為40%[11]。

1.3 遺傳因素

至少1 400多種和肌節(jié)蛋白相關(guān)的罕見基因與HCM相關(guān),最常見的兩種致病基因是MYBPC3和MYH7(占70%),其中MYH7基因型影響最大且患者年齡更小、左心房較大,基因型陽(yáng)性患者家族遺傳傾向更強(qiáng)[12]。觸發(fā)活動(dòng)引起從肺靜脈傳導(dǎo)的心肌袖細(xì)胞肥大、肌小節(jié)基因突變、肌球蛋白頭部位置變異增加肌球蛋白對(duì)鈣離子的敏感性,降低鈣離子在肌質(zhì)網(wǎng)的重?cái)z取,導(dǎo)致心肌細(xì)胞周圍鈣離子濃度增加,使心肌舒張功能受損。錯(cuò)義突變Arg663His促進(jìn)膠原合成可能導(dǎo)致心肌纖維化等相關(guān)因素,均增加房顫風(fēng)險(xiǎn)[3]。研究[11]表明心房缺血及微血管功能障礙可加重心肌纖維化導(dǎo)致心肌缺血,血管緊張素受體基因多態(tài)性也與HCM患者房顫發(fā)生有關(guān),在預(yù)測(cè)心律失常復(fù)發(fā)方面仍需進(jìn)一步研究。

2 房顫對(duì)HCM預(yù)后的影響

最新一項(xiàng)納入11項(xiàng)國(guó)內(nèi)外研究成果的薈萃分析[13]指出,房顫與HCM不良預(yù)后相關(guān)。通過(guò)固定效應(yīng)模型分析指出,房顫引發(fā)的HCM全因死亡風(fēng)險(xiǎn)高出竇性心律2.75倍,心源性死亡風(fēng)險(xiǎn)高出竇性心律2.62倍。與無(wú)房顫患者相比,HCM患者合并房顫增加了2.04倍的心衰風(fēng)險(xiǎn)[14]。HCM合并房顫患者具有高卒中風(fēng)險(xiǎn),由于現(xiàn)有卒中風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分指導(dǎo)性較差,HCM患者年齡較小但卒中發(fā)生率高,因此指南建議無(wú)論CHA2DS2-VASc評(píng)分如何均應(yīng)接受抗凝治療[8,15]。

3 非藥物治療

3.1 手術(shù)間隔肌切除

美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)[11]推薦,間隔肌切除術(shù)是嚴(yán)重藥物難治性紐約心功能分級(jí)Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)癥狀、在基礎(chǔ)條件下左心室流出道梗阻、在生理運(yùn)動(dòng)狀態(tài)時(shí)左心室流出道壓力梯度≥50 mm Hg的基礎(chǔ)條件下左心室流出道梗阻患者的首要治療選擇。通過(guò)手術(shù)間隔肌切除,95%的患者經(jīng)歷了左心室流出道梗阻的永久根除,85%的患者經(jīng)歷了為期25年的癥狀緩解[16]。一項(xiàng)回顧性研究[17]將94例行間隔肌切除術(shù)的房顫合并OHCM患者分為Cox迷宮組(54例)和非Cox迷宮組(14例),比較兩組心律失常復(fù)發(fā)率,結(jié)果顯示約50%的左心室流出道梗阻患者行單純間隔肌切除術(shù)后恢復(fù)了竇性心律,但部分患者仍有房顫復(fù)發(fā),術(shù)后房顫復(fù)發(fā)直接影響患者康復(fù)及預(yù)后,間隔肌切除術(shù)聯(lián)合Cox迷宮手術(shù)可提高患者的中期生存率并降低房顫復(fù)發(fā)率?；谝陨舷嚓P(guān)研究,國(guó)內(nèi)最新指南[8]建議對(duì)于藥物療效較差及耐藥患者,靜息狀態(tài)下左心室流出道壓力梯度≥100 mm Hg和室間隔厚度≥30 mm且合并需外科治療的疾病首選手術(shù)間隔肌切除(Ⅰb級(jí)推薦)。Cox迷宮手術(shù)適用于藥物難治性心衰及手術(shù)間隔肌切除時(shí)有癥狀的房顫患者,Hodges等[16]從142例行間隔肌切除術(shù)及房顫消融術(shù)的患者中選取67例患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列分析,其中環(huán)肺靜脈隔離19例、Cox迷宮Ⅲ手術(shù)27例、Cox迷宮Ⅳ手術(shù)21例并進(jìn)行房顫消融術(shù)后3個(gè)月隨訪,證實(shí)間隔肌切除術(shù)聯(lián)合切除左心耳的雙心Cox迷宮Ⅲ/Ⅳ手術(shù)有助于減輕房顫風(fēng)險(xiǎn),逆轉(zhuǎn)心衰癥狀。

3.2 酒精室間隔消融

有研究[18]對(duì)324例酒精室間隔消融術(shù)后OHCM患者進(jìn)行回顧性分析,結(jié)果表明酒精室間隔消融術(shù)后房顫年發(fā)生率為3%,年齡、體重指數(shù)、診斷年齡及從診斷至消融的時(shí)間是死亡率的預(yù)測(cè)因素。Meng等[19]納入965例OHCM患者,分為間隔肌切除組(502例)、酒精室間隔消融組(138例)、藥物治療組(325例),比較3種不同治療方案的有效性及安全性,結(jié)果表明間隔肌切除和酒精室間隔消融在中期死亡率方面不存在明顯差異,但在長(zhǎng)期生存及臨床結(jié)果方面,56歲以下患者行間隔肌切除術(shù)優(yōu)于酒精室間隔消融術(shù),56歲以上患者二者未見明顯差異。室間隔血管解剖個(gè)體差異可導(dǎo)致酒精室間隔消融心肌壞死范圍無(wú)法精準(zhǔn)控制,因此56歲以上患者可考慮行酒精室間隔消融。

3.3 導(dǎo)管消融

由于HCM患者對(duì)房顫的耐受性通常不及無(wú)HCM患者,應(yīng)更積極地維持HCM患者的竇性心律,比如導(dǎo)管消融。當(dāng)非OHCM患者復(fù)發(fā)性房顫導(dǎo)致癥狀加重或功能狀態(tài)惡化時(shí),導(dǎo)管消融可能更合適,亦可將單純Cox迷宮手術(shù)視為替代方案。

《2017HRS/EHRA/ECAS/APHRS/SOLAECE房顫導(dǎo)管和外科消融專家共識(shí)》[20]在小規(guī)模短期隨訪報(bào)道中,對(duì)HCM患者使用導(dǎo)管消融治療,雖然術(shù)后復(fù)發(fā)率高于正常人2倍,但手術(shù)不良反應(yīng)較小且癥狀改善較好,尤其是在心房相對(duì)偏小、房顫負(fù)荷較低的患者中。HCM合并房顫患者的導(dǎo)管消融成功率遠(yuǎn)低于一般人群和瓣膜性房顫人群,且復(fù)發(fā)率(5年復(fù)發(fā)率接近50%、瓣膜性房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)率為15%～30%)和并發(fā)癥發(fā)生率(約為5.1%)更高,尤以持續(xù)性房顫為甚,心尖HCM與非心尖HCM單次消融成功率和術(shù)后復(fù)發(fā)率無(wú)顯著差異[10]。導(dǎo)管消融安全性及相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)報(bào)道存在一定爭(zhēng)議。一些研究[21]表明導(dǎo)管消融能長(zhǎng)期恢復(fù)竇性心律、改善不適癥狀、提高生活質(zhì)量、減少并發(fā)癥、降低死亡率,尤以心房相對(duì)偏小且癥狀輕微患者為甚。一項(xiàng)薈萃分析[22]納入531例HCM合并房顫患者,提取單次手術(shù)、多次手術(shù)、非藥物治療成功數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析,指出導(dǎo)管消融在重復(fù)手術(shù)、房顫復(fù)發(fā)方面療效較差,單純房顫消融術(shù)后復(fù)發(fā)率為33%～55%。另有薈萃分析[1]評(píng)價(jià)了139例HCM患者及393例非HCM伴房顫患者行導(dǎo)管消融術(shù)的安全性,結(jié)果顯示HCM組消融成功率較非HCM組低50%,心房較小和陣發(fā)性房顫的HCM患者復(fù)發(fā)率可能與非HCM患者具有可比性,較長(zhǎng)診斷時(shí)間與不利的左心房重構(gòu)影響手術(shù)成功率。這表明在此類患者中早期行導(dǎo)管消融積極干預(yù)控制節(jié)律更有效,且能避免長(zhǎng)期藥物依賴的副作用。這可能受復(fù)雜的病理生理學(xué)機(jī)制、患者個(gè)體差異、手術(shù)方式及操作等多種因素影響。

非肺靜脈觸發(fā)因素為HCM合并房顫的病理生理學(xué)機(jī)制中可能影響導(dǎo)管消融復(fù)發(fā)的常見因素,非肺靜脈觸發(fā)因素常見于晚期房顫復(fù)發(fā)患者,近年一項(xiàng)納入15項(xiàng)研究的薈萃分析[5]指出,隨訪期間單次導(dǎo)管消融后45.5%的HCM患者未出現(xiàn)明顯房性心律失常,在使用抗心律失常藥條件下,多次個(gè)體化手術(shù)成功率為66.1%?；诤暧^折返解剖因素有助于減少房顫復(fù)發(fā)的原理,建議行導(dǎo)管消融時(shí)需額外增加二尖瓣峽部及線性屋頂消融[9],額外的線性消融可能會(huì)改善左心房容量較大、舒張末期疾病較嚴(yán)重患者的房顫預(yù)后。有研究[23]報(bào)道1例OHCM男性患者,因勞力性呼吸困難嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量就診,動(dòng)態(tài)心電圖提示陣發(fā)性房顫,全面評(píng)估患者病情后發(fā)現(xiàn)患者伴有多余二尖瓣小葉導(dǎo)致顯著的二尖瓣前向運(yùn)動(dòng),給予導(dǎo)管消融及酒精室間隔消融手術(shù)治療,術(shù)后1周未見房顫復(fù)發(fā),紐約心功能分級(jí)由Ⅱ級(jí)恢復(fù)至Ⅰ級(jí),術(shù)后6個(gè)月二尖瓣收縮期前向運(yùn)動(dòng)分級(jí)從4級(jí)降至2級(jí),腦鈉肽維持在100～200 pg/mL,提示術(shù)后患者預(yù)后佳。

近年來(lái)經(jīng)皮室間隔射頻消融術(shù)和心內(nèi)膜射頻消融術(shù)作為新興的手術(shù)方式,能否改善HCM合并房顫患者預(yù)后仍需進(jìn)一步研究。有研究[24]納入15例藥物難治性O(shè)HCM患者并完善經(jīng)皮室間隔射頻消融術(shù),術(shù)后6個(gè)月所有患者紐約心功能分級(jí)由Ⅲ級(jí)降至Ⅰ級(jí),靜息峰值左心室流出道壓力梯度由66 mm Hg降至6 mm Hg,心電圖未見明顯異常,證實(shí)經(jīng)皮室間隔射頻消融術(shù)對(duì)OHCM患者安全有效。有研究[25]對(duì)41例拒絕接受間隔肌切除及酒精室間隔消融無(wú)效的OHCM患者行心內(nèi)膜射頻消融術(shù),術(shù)后20例患者靜息峰值左心室流出道壓力梯度降低35.3%,且術(shù)后6個(gè)月進(jìn)一步降低,但有12例患者發(fā)生高度房室傳導(dǎo)阻滯,需植入永久起搏器。

3.4 雙腔起搏器植入

雙腔起搏器植入的應(yīng)用尚存爭(zhēng)議,有報(bào)道[26]指出對(duì)于控制心室率后節(jié)律控制失敗、因高齡或并發(fā)癥禁忌導(dǎo)管消融手術(shù)的患者,可考慮行房室結(jié)消融+雙腔起搏器植入。左室射血分?jǐn)?shù)<50%的患者可考慮行房室結(jié)消融+希氏束起搏/心臟再同步化治療起搏器[5],但最新指南[8]未予以推薦。

4 小結(jié)與展望

HCM是一種極易發(fā)生猝死且與遺傳相關(guān)的心肌病,HCM患者舒張功能障礙、心房纖維化促進(jìn)房顫進(jìn)展,然而研究表明超過(guò)一半患者起病隱匿,HCM患者對(duì)房顫認(rèn)知不足導(dǎo)致無(wú)癥狀或陣發(fā)性房顫診斷困難,因此早期識(shí)別干預(yù)尤為重要。目前指南[8]推薦HCM合并房顫的藥物治療包括抗凝治療、節(jié)律控制、心率控制。近年來(lái)與肌節(jié)蛋白基因相關(guān)的肌球蛋白激動(dòng)劑(Ⅰb級(jí)推薦)[8,27]不斷更新研制,未來(lái)需更多關(guān)注HCM與房顫相關(guān)基因的作用靶點(diǎn)。當(dāng)使用藥物治療后的房顫控制不理想時(shí),非藥物治療就是改善此類患者癥狀及預(yù)后的利器,室間隔切除、酒精室間隔消融、導(dǎo)管消融、雙腔起搏器植入作為當(dāng)前HCM合并房顫的非藥物治療手段,應(yīng)加強(qiáng)患者的術(shù)前評(píng)估,根據(jù)個(gè)體情況不同制定合理的治療方案、優(yōu)化相關(guān)術(shù)式,HCM合并房顫的非藥物治療未來(lái)仍有更多探索空間。