焦小凈 龔娟妮 鄺土光 李積鳳 張一笑 楊媛華

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科,北京 100020)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)是呼吸系統(tǒng)最常見的氣道慢性炎癥性疾病之一,其發(fā)病率在全球范圍內(nèi)居高不下[1-2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重期(acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease,AECOPD)是指COPD癥狀急劇惡化,短期內(nèi)出現(xiàn)氣短、咳嗽、咳痰加重、痰量增多,需要改變?cè)兄委焄3-4]。大多數(shù)由COPD引起的院內(nèi)死亡發(fā)生在急性加重期[5]。有研究表示,COPD急性加重的患者中有50～70%是由呼吸道感染引起[6],10%由空氣污染所致[7],另有30%的AECOPD病因不明[8],在原因不明的AECOPD中,25%與肺栓塞(pulmonary embolism,PE)有關(guān)[9]。由于制動(dòng)、全身炎癥反應(yīng)、紅細(xì)胞增多癥和心功能不全等因素[10],AECOPD患者發(fā)生靜脈血栓栓塞(venous thromboembolism,VTE)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[11-12]。有文獻(xiàn)[13]報(bào)道,COPD患者發(fā)生PE的風(fēng)險(xiǎn)比普通人群高2～4倍。因此,AECOPD中PE的早期識(shí)別非常關(guān)鍵。然而,由于AECOPD和PE的臨床表現(xiàn)極為相似,且化驗(yàn)指標(biāo)無特異性,導(dǎo)致AECOPD中的PE難以識(shí)別,極易漏診和誤診。本研究納入AECOPD住院患者,入組者行CT肺動(dòng)脈造影(computed tomographic pulmonary angiography, CTPA)明確是否合并PE,比較AECOPD合并PE患者的臨床特征,目的在于提高對(duì)AECOPD中PE的認(rèn)識(shí),早期識(shí)別AECOPD患者中的PE。

1 資料與方法

1.1 一般資料

一項(xiàng)前瞻性、多中心研究納入2016年12月—2023年1月在中國8所醫(yī)院呼吸科住院的AECOPD患者,入組者行CTPA檢查明確有無PE。入院后24 h內(nèi)完成外周血?jiǎng)用}血?dú)夥治?、N末端腦鈉肽前體(N-terminal pro-brain natriuretic peptide,NT-proBNP)、血清心肌肌鈣蛋白I、纖維蛋白原、D-二聚體、血常規(guī)及生化全項(xiàng)檢測(cè),48 h內(nèi)完成下肢血管超聲、心臟彩超和肺功能檢查。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)因AECOPD住院;(2)年齡≥40歲;(3)簽署書面知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)有COPD病史,但因其他原因(氣胸、外傷和上呼吸道阻塞)導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)癥狀加重而住院;(2)既往診斷為VTE且入院時(shí)仍在進(jìn)行抗凝治療者;(3)存在CTPA檢查禁忌;(4)嚴(yán)重肝腎功能不全;(5)活動(dòng)性腫瘤(6個(gè)月內(nèi)接受過治療或姑息治療的惡性腫瘤);(6)存在精神疾病,無法參與研究。

1.2 方法

1.2.1 基本資料的收集

采集患者的性別、年齡、身高、體重、VTE家族史、COPD病史、COPD急性加重次數(shù)、PE的危險(xiǎn)因素。采集內(nèi)容如下:(1)人口學(xué)特征;(2)合并疾病史;(3)家族史;(4)過去1年COPD急性加重次數(shù)及既往住院次數(shù);(5)臨床癥狀;(6)體格檢查;(7)PE危險(xiǎn)因素:年齡、性別、肥胖、臥床/制動(dòng)≥3 d、吸煙、下肢靜脈曲張、行走困難、口服避孕藥(育齡婦女)、1個(gè)月內(nèi)深靜脈置管以及激素替代治療。

1.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查及輔助檢查

入院后24 h內(nèi)完成外周血?jiǎng)用}血?dú)夥治?、NT-proBNP、血清心肌肌鈣蛋白I、纖維蛋白原、D-二聚體(酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn))、血常規(guī)及生化全項(xiàng)檢測(cè)。

1.2.3 CTPA結(jié)果判讀

入院后48 h完成CTPA檢查,CTPA判讀需2名副高級(jí)以上影像科醫(yī)師和1名副高以上呼吸科醫(yī)師共同閱片,存在以下征象判定為CTPA陽性:直接征象1項(xiàng)伴或不伴間接征象。直接征象:(1)管腔部分性充盈缺損;(2)管腔梗阻;(3)漂浮征;(4)馬鞍征;(5)管壁不規(guī)則;(6)血栓鈣化。間接征象:(1)肺血管分布不均勻;(2)肺實(shí)質(zhì)灌注不均勻形成“馬賽克”征;(3) 肺梗死征象;(4)主肺動(dòng)脈增粗、右心室擴(kuò)大等肺動(dòng)脈高壓征象;(5)右心功能不全表現(xiàn)。

1.2.4 倫理

本研究由首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)及各分中心倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(NCT03185377),所有患者在納入研究前均簽署書面知情同意書。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

AECOPD患者化驗(yàn)和檢查指標(biāo)以及正態(tài)分布的連續(xù)變量用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示,并使用t檢驗(yàn)進(jìn)行比較;非正態(tài)分布變量使用Mann-Whitney檢驗(yàn)進(jìn)行比較。對(duì)于臨床特征,如癥狀、既往史、合并癥等分類變量,以百分比表示,使用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。將變量年齡、COPD病史、吸煙史、使用利尿劑、少痰、胸悶、胸痛、咯血、心悸、暈厥、干啰音、行走困難、靜脈曲張、制動(dòng)、深靜脈置管、纖維蛋白原、血紅蛋白、NT-proBNP、D-二聚體、第1秒用力呼氣容積與用力肺活量比值(forced expiratory volume in the first second/forced vital capacity,FEV1/FVC)、FEV1%(FEV1占預(yù)計(jì)值百分比)、右心房橫徑、右心室前壁運(yùn)動(dòng)幅度指標(biāo)納入單因素邏輯回歸分析,P<0.05的指標(biāo)納入多因素邏輯回歸分析,使用多元邏輯回歸逐步向前法進(jìn)行分析。使用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,P<0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患病率及基本資料

共收集944例AECOPD患者,其中,既往合并VTE 96例,活動(dòng)性腫瘤57例,碘造影劑過敏29例,住院期間死亡8例,拒絕簽署知情同意書23例。最終,有731例患者符合入組標(biāo)準(zhǔn),被納入研究。入選流程圖見圖1。

圖1 入選流程圖

在731例AECOPD患者中,112例經(jīng)CTPA診斷為PE,本研究中PE的患病率為15.3%。排除20例AECOPD合并單純下肢靜脈血栓患者后,在711例入組患者中,男性575例(80.9%),女性136例(19.1%);年齡為41～92歲,平均年齡為(68.79±8.83)歲;有吸煙史者517例(72.7%)。與單純AECOPD組相比,AECOPD合并PE組患者的年齡更大[(71.20±8.08)歲 vs (68.41±8.72)歲,P<0.01],兩組在體重指數(shù)、COPD病史、過去1年COPD急性加重次數(shù)、血壓、心率、呼吸頻率、制動(dòng)及深靜脈置管方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。合并或不合并PE的AECOPD兩組患者在合并冠心病和糖尿病方面均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.2 合并與不合并PE的兩組患者臨床特征比較

AECOPD合并PE組患者中胸悶、肺部干啰音分別有19例(17.0%)、42例(37.5%),單純AECOPD組患者中分別有227例(37.9%)、294例(49.1%)。AECOPD合并PE組患者中胸悶、干啰音的發(fā)生率均明顯低于單純AECOPD組(P<0.001)。在AECOPD合并PE組患者中少痰、胸痛、咯血、心悸和暈厥分別有47例(81.3%)、27例(24.1%)、13例(11.6%)、27例(24.1%)和7例(6.3%);在單純AECOPD組患者中分別為487例(42.0%)、55例(9.2%)、12例(2.0%)、3例(0.5%)和1例(0.2%)。AECOPD合并PE組患者中少痰、胸痛、咯血、心悸和暈厥的發(fā)生率均明顯高于單純AECOPD組(P<0.001)(見表1)。

表1 入組患者的基線資料

外周血?jiǎng)用}血?dú)夥治鯝ECOPD合并PE組PaO2為(76.27±26.22)mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa),單純AECOPD組為(76.01±25.67)mm Hg;AECOPD合并PE組PaCO2為(45.63±15.13)mm Hg,單純AECOPD組為(47.23±13.11)mm Hg。兩組中PaO2和PaCO2均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

AECOPD合并PE組外周血中NT-proBNP和D-二聚體分別為(497.79±477.64)pg/mL和(122 9.45±501.00)ng/mL,單純AECOPD組外周血中NT-proBNP和D-二聚體分別為(210.09±250.15)pg/mL和(626.30±441.76)ng/mL,AECOPD合并PE組較單純AECOPD組外周血中NT-proBNP和D-二聚體水平均明顯升高(P<0.001)。AECOPD合并PE組外周血纖維蛋白原和血紅蛋白水平分別為(536.16±938.71)mg/dL和(130.97±22.61)g/L,單純AECOPD組外周血中纖維蛋白原和血紅蛋白水平分別為(419.75±580.02)mg/dL和(137.89±19.62)g/L,兩組間比較均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。AECOPD合并和不合并PE組兩組外周血中白細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞比容、血小板計(jì)數(shù)均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)(見表1)。

2.3 合并與不合并PE兩組患者的肺功能和超聲心動(dòng)圖之間的比較

AECOPD合并PE組FEV1%、FEV1/FVC分別為53.28%±20.97%和55.38%±16.58%,單純AECOPD組FEV1%、FEV1/FVC分別為46.14%±31.54%和48.24%±13.00%,兩組間比較均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。AECOPD合并PE組有60例(53.6%)肺功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí),有52例(46.4%)肺功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí);單純AECOPD組有218例(36.4%)肺功能分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí),有401例(67.0%)肺功能分級(jí)為Ⅲ～Ⅳ級(jí),單純AECOPD組肺功能差于AECOPD合并PE組,兩組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.001)。

AECOPD合并PE組右心房橫徑和右心室前壁運(yùn)動(dòng)幅度分別為(36.70±8.11)mm和(5.20±1.48)mm,單純AECOPD組右心房橫徑和右心室前壁運(yùn)動(dòng)幅度分別為(33.53±6.06)mm和(12.31±11.62)mm,兩組間比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)。AECOPD合并PE組和單純AECOPD組在右心室前后徑、右心室橫徑、右心室/左心室橫徑、右心室前壁厚度和主肺動(dòng)脈內(nèi)徑之間均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

2.4 AECOPD合并PE的相關(guān)因素

使用單因素邏輯回歸分析納入年齡、COPD病史、吸煙史、使用利尿劑、少痰、胸悶、胸痛、咯血、心悸、暈厥、干啰音、行走困難、靜脈曲張、制動(dòng)、深靜脈置管、纖維蛋白原、血紅蛋白、NT-proBNP、D-二聚體、FEV1%、FEV1/FVC、右心房橫徑和右心室前壁運(yùn)動(dòng)幅度。P<0.05的指標(biāo)納入多因素邏輯回歸分析(見表2)。

表2 AECOPD合并PE單因素及多因素邏輯回歸分析

多因素邏輯回歸分析顯示D-二聚體(OR=52.608,95%CI10.610～206.068)、NT-proBNP(OR=3.013,95%CI1.532～4.013)和少痰(OR=5.103,95%CI2.953～8.635)是AECOPD發(fā)生PE的相關(guān)因素(見表2)。

在112例經(jīng)CTPA診斷的PE中,雙側(cè)PE有69例(61.6%),多發(fā)PE有73例(65.2%)。血栓位置在主肺動(dòng)脈干者有5例(4.5%);血栓位置在左、右肺動(dòng)脈干以上的有16例(14.3%);血栓位置在葉支肺動(dòng)脈及以上者有44例(39.3%);血栓位置在段、亞段及以下肺動(dòng)脈者的有13例(11.6%)。根據(jù)PE的危險(xiǎn)分層,高危PE有0例;中危PE有44例(39.3%),其中,中高危PE有15例(13.4%),中低危PE有29例(25.9%);低危PE有68例(60.7%)。部分患者血栓情況見圖2。

圖2 AECOPD合并PE的影像學(xué)表現(xiàn)注:1A圖患者,女,81歲,COPD病史13年,1B圖示雙肺多發(fā)段及以上血栓(紅色箭頭);2A圖患者,男,75歲,COPD病史9年,2B圖示雙肺亞段以上血栓(紅色箭頭);3A圖患者,女,63歲,COPD病史7年,3B圖示雙肺亞段以上血栓(紅色箭頭);4A圖患者,男,87歲,COPD病史18年,4B圖示左上葉舌段血栓(紅色箭頭)。

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn),在住院AECOPD患者中PE患病率為15.3%。一項(xiàng)研究[14]發(fā)現(xiàn)急診COPD患者PE的患病率為3.3%。一項(xiàng)薈萃分析[15]發(fā)現(xiàn)在AECOPD患者中PE的總體患病率為16%。另一項(xiàng)研究[9]分析了211例AECOPD患者中PE的患病率為25%。Hassen等[16]發(fā)現(xiàn)在入住ICU機(jī)械通氣的AECOPD患者中PE患病率為13.1%。此外,國內(nèi)一項(xiàng)研究[17]顯示COPD患者PE患病率為22%。本研究中AECOPD患者的PE患病率高,考慮COPD的急性加重和住院均是VTE的危險(xiǎn)因素,會(huì)導(dǎo)致其患病率增加,因此,AECOPD住院患者需格外注意VTE的篩查。

本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD合并PE患者表現(xiàn)為咳嗽、少痰,提示AECOPD患者合并PE時(shí)可能并無明顯的咳痰,導(dǎo)致COPD急性加重的原因并非感染,有可能是PE引起的急性加重。AECOPD和PE患者的臨床癥狀和體征不易區(qū)分,本研究通過分析發(fā)現(xiàn)胸痛、咯血、心悸和暈厥對(duì)AECOPD中的PE有一定提示意義,而咳痰在不合并PE的AECOPD患者中較為多見,這與Rutschmann等[14]的研究結(jié)果一致。相反,Tillie-Leblond等[9]發(fā)現(xiàn)COPD合并與不合并PE患者在咳嗽、呼吸困難、胸痛、咯血及心悸方面未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,這可能與該研究中入組患者(211例)及合并PE患者(48例)樣本量較少有關(guān)。本研究結(jié)果提示,若AECOPD患者出現(xiàn)胸痛、咯血、心悸、暈厥和少痰等癥狀,需警惕PE。

本研究發(fā)現(xiàn)AECOPD合并PE患者與不合并PE患者的動(dòng)脈PaO2水平均有下降,且程度相當(dāng),提示兩組均存在相當(dāng)程度的缺氧,但AECOPD合并PE患者的動(dòng)脈PaCO2水平較不合并PE的AECOPD患者略降低。當(dāng)COPD急性加重時(shí),氣道分泌物明顯增多,形成嚴(yán)重的死腔通氣和肺通氣/血流比例不匹配,會(huì)出現(xiàn)明顯的二氧化碳潴留,此時(shí)患者動(dòng)脈PaCO2水平大多會(huì)升高。但PE患者的動(dòng)脈血?dú)獗憩F(xiàn)則不同,PE因栓子機(jī)械性阻塞肺動(dòng)脈導(dǎo)致肺通氣/血流比例失調(diào),血栓刺激炎性反應(yīng),釋放炎性介質(zhì),引起氣道痙攣、氣道阻力升高及肺順應(yīng)性下降,同時(shí)肺泡上皮通透性增加,引起局部或彌漫性肺水腫,最終,患者出現(xiàn)低氧血癥和肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差升高,從而導(dǎo)致血?dú)庵蠵O2水平降低和二氧化碳含量減少。Lippmann等[11]報(bào)道了3例COPD患者,發(fā)現(xiàn)在原有PaCO2水平升高的基礎(chǔ)上新出現(xiàn)了PaCO2水平下降≥10 mm Hg,提示發(fā)生了PE。Tillie-Leblond等[9]對(duì)197例“不明原因的AECOPD”分析后發(fā)現(xiàn)PaCO2水平下降≥5 mm Hg對(duì)PE有提示作用。本研究納入的是AECOPD患者,此類患者因存在嚴(yán)重氣道阻塞及氣流受限,可能是導(dǎo)致本研究中AECOPD合并PE患者PaCO2水平未明顯降低的原因。

在本研究中,AECOPD不合并PE患者肺功能明顯差于AECOPD合并PE患者,VTE風(fēng)險(xiǎn)并不隨肺功能嚴(yán)重程度的增加而增加。然而,有研究發(fā)現(xiàn)COPD患者肺功能嚴(yán)重程度與VTE風(fēng)險(xiǎn)和預(yù)后相關(guān)。B?rvik等[18]的研究顯示,肺功能在Ⅲ～Ⅳ級(jí)的COPD患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)比正常氣流者高2倍(HR=2.05,95%CI1.02～4.10),且合并VTE的患者年死亡率明顯高于不合并VTE的患者(50.2% vs 5.6%)。本研究的結(jié)果不能印證既往的結(jié)論,分析可能是在本研究中,FEV1%雖然是PE的危險(xiǎn)因素,但并不是獨(dú)立的危險(xiǎn)因素,因而氣流受限的嚴(yán)重程度必須與其他危險(xiǎn)因素同時(shí)存在時(shí)方可導(dǎo)致PE的發(fā)生。另外,隨著對(duì)VTE預(yù)防意識(shí)的提高,對(duì)于VTE高風(fēng)險(xiǎn)患者可能已在住院時(shí)即開始進(jìn)行了VTE的預(yù)防抗凝治療,可能導(dǎo)致重度氣流受限的AECOPD患者合并VTE的發(fā)生率降低。

在本研究中,單因素邏輯回歸分析發(fā)現(xiàn)胸痛、咯血、心悸和暈厥是AECOPD患者發(fā)生PE的相關(guān)因素,雖然進(jìn)行了多元回歸分析后上述指標(biāo)未顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但仍需考慮PE的可能性,從而進(jìn)行PE的臨床可能性判斷,決定是否需進(jìn)一步檢查。D-二聚體是臨床上最常用的篩查VTE的指標(biāo)之一[19-20],其敏感性高、特異性低[21-22]。在COPD患者中,高齡、感染、制動(dòng)、Ⅱ型呼吸衰竭和右心衰竭等常引起D-二聚體水平異常升高。本研究排除了可能影響D-二聚體水平的多種因素,如活動(dòng)性腫瘤、VTE病史、嚴(yán)重肝腎功能不全等,發(fā)現(xiàn)AECOPD合并PE患者外周血D-二聚體水平明顯升高,NT-proBNP水平明顯升高和少痰也是AECOPD合并PE患者的主要臨床特點(diǎn)。除此之外,COPD患者因長期用藥可能會(huì)導(dǎo)致VTE風(fēng)險(xiǎn)增加,本研究納入了患者的用藥情況,包括吸入藥物、化痰藥物和利尿劑等,結(jié)果發(fā)現(xiàn)合并PE與不合并PE兩組患者間未見統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但COPD患者長期用藥或合并其他疾病的用藥對(duì)VTE的影響仍需收集更詳細(xì)的數(shù)據(jù),以進(jìn)一步研究。

AECOPD合并PE的血栓以雙側(cè)、多發(fā)為主,段及亞段以上位置多見,符合一般PE的臨床特點(diǎn)。一項(xiàng)研究[15]表明,AECOPD合并PE患者中,68%的栓塞位于肺動(dòng)脈主干、肺葉動(dòng)脈或肺葉間動(dòng)脈,根據(jù)美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)指南[23],這些位置的栓塞有明確的抗凝治療指征,合并PE對(duì)AECOPD病情的控制及預(yù)后有嚴(yán)重影響,需積極治療,及時(shí)改善肺通氣/血流比例失調(diào)。

4 結(jié)論

AECOPD合并PE的比例很高,患者出現(xiàn)胸痛、咯血、心悸和暈厥需考慮合并PE的可能性。另外,D-二聚體、NT-proBNP與少痰是AECOPD發(fā)生PE的相關(guān)因素,提示AECOPD合并PE時(shí)患者可能無明顯的咳痰癥狀,導(dǎo)致COPD急性加重的原因并非感染,可能是合并了PE。AECOPD合并PE患者的血栓符合一般PE的解剖學(xué)特點(diǎn),危險(xiǎn)分層以低危為主,高危少見。