蔣弼瀛 黃佳宇 陳文佳

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科,黑龍江 哈爾濱 150001)

心血管疾病和腫瘤的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)不斷增加。心血管疾病目前是腫瘤患者生存率降低和死亡的第二大原因[1]。近年來,高血壓與腫瘤的關(guān)系一直是研究的熱點(diǎn)。一方面,腫瘤疾病本身及抗腫瘤藥會導(dǎo)致高血壓;另一方面,眾多研究證實(shí)高血壓及抗高血壓藥也會增加腫瘤的發(fā)生。同樣,抗腫瘤治療相關(guān)高血壓的血壓管理也是一個(gè)具有挑戰(zhàn)性的臨床問題,現(xiàn)主要總結(jié)腫瘤與高血壓的關(guān)系以及抗腫瘤藥相關(guān)高血壓患者的血壓管理,為該類患者提供個(gè)體化降壓治療方案,以改善患者生活質(zhì)量和延長生存期。

1 腫瘤可引起高血壓的發(fā)生

神經(jīng)內(nèi)分泌性腫瘤是一種相對罕見且可糾正的高血壓病因,手術(shù)切除該類腫瘤可使血壓恢復(fù)正常。嗜鉻細(xì)胞瘤和副神經(jīng)節(jié)瘤是一種罕見的產(chǎn)生兒茶酚胺的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤,過量的兒茶酚胺會導(dǎo)致與出汗、頭痛和心悸相關(guān)的繼發(fā)性高血壓,盡管該類腫瘤大多數(shù)是良性的,但10%～15%的嗜鉻細(xì)胞瘤和20%～50%的副神經(jīng)節(jié)瘤也可能是惡性的[2]。原發(fā)性醛固酮增多癥也是繼發(fā)性高血壓的常見病因,在一項(xiàng)納入1 125例原發(fā)性醛固酮增多癥患者的前瞻性研究[3]中,4.8%的新診斷高血壓患者發(fā)現(xiàn)了醛固酮腺瘤。庫欣綜合征是一種罕見的由于皮質(zhì)-腎上腺腺瘤分泌皮質(zhì)醇增多所產(chǎn)生的多形性臨床綜合征,極高水平的皮質(zhì)醇可與鹽皮質(zhì)激素受體結(jié)合,導(dǎo)致鈉潴留、容量擴(kuò)張和高血壓[4]。神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤最具代表性的臨床特征是類癌綜合征,它主要與胃腸道類癌、支氣管類癌以及胰腺類癌有關(guān),很少與腎臟或卵巢類癌有關(guān),其中,高血壓危象是類癌綜合征的典型特征之一[5]。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥通?？蓺w因于甲狀旁腺腺瘤或增生導(dǎo)致的自主分泌甲狀旁腺激素過多。Schiffl等[6]研究發(fā)現(xiàn),甲狀旁腺腺瘤導(dǎo)致的高血壓可通過甲狀旁腺切除術(shù)治愈。

2 抗腫瘤治療相關(guān)高血壓

隨著不同抗腫瘤藥治療方案的出現(xiàn),腫瘤患者的生存率不斷升高。但隨之而來的心臟毒性也越來越明顯,大多數(shù)研究認(rèn)為高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的增加可能主要與抗腫瘤治療有關(guān),而非腫瘤本身(表1)。在對25 000多例不同類型腫瘤患者的回顧性分析[7]中,大約1/3的患者在隨訪期間出現(xiàn)了新發(fā)高血壓,在所有類型的腫瘤中,抗腫瘤治療會使高血壓發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加2.0～3.5倍。因此,高血壓是抗腫瘤藥治療過程中最常見的并發(fā)癥,抗腫瘤藥通過多種途徑導(dǎo)致高血壓的發(fā)生(圖1)。

注:RET,受體酪氨酸;BTK,Bruton酪氨酸激酶;ROS,活性氧。圖1 各類抗腫瘤藥和輔助治療致高血壓的作用機(jī)制

表1 抗腫瘤治療相關(guān)高血壓的臨床研究

2.1 血管內(nèi)皮生長因子抑制劑與高血壓

在大多數(shù)惡性腫瘤患者中,血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)抑制劑是最常用的抗腫瘤藥。一項(xiàng)納入約20 000例不同腫瘤類型患者的薈萃分析[8]結(jié)果顯示,服用高劑量貝伐單抗方案的患者發(fā)生更多的心血管不良事件,多以顯著的血壓升高為主,在所有類型的腫瘤中高血壓的風(fēng)險(xiǎn)都有所增加,其中乳腺癌的相對風(fēng)險(xiǎn)最高。目前認(rèn)為VEGF抑制劑主要通過導(dǎo)致血管收縮因子內(nèi)皮素-1增加,而血管舒張因子(NO)減少而引起血壓升高。此外還會同時(shí)引起氧化應(yīng)激、微血管稀薄、腎損傷和淋巴管生成減少等,這些都會造成血壓升高[13]。

2.2 蛋白酶體抑制劑與高血壓

蛋白酶體抑制劑通過破壞蛋白酶體的活性誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞死亡,作為靶向化療藥物可顯著提高多發(fā)性骨髓瘤患者的生存率。然而,蛋白酶體抑制劑在治療腫瘤的同時(shí)也會增加高血壓的患病風(fēng)險(xiǎn)。在一項(xiàng)分析評估2 000多例使用卡非佐米的多發(fā)性骨髓瘤患者心血管不良事件發(fā)生率的臨床試驗(yàn)[9]中,接受卡非佐米治療的患者高血壓發(fā)生率顯著升高,其中3級高血壓發(fā)生率為5.9%。有研究[14]認(rèn)為蛋白酶體功能受損可增加細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激,并且影響血管舒張,這可能是蛋白酶體抑制劑導(dǎo)致高血壓的原因。

2.3 鉑類化合物與高血壓

鉑類化合物(順鉑、卡鉑和奧沙利鉑)廣泛用于睪丸癌、卵巢癌、結(jié)直腸癌、膀胱癌、肺癌以及間皮瘤的治療。一項(xiàng)納入1 289例單側(cè)睪丸癌患者的研究[10]中,與其他治療方式的患者和健康組相比,在5～20年后,使用順鉑為基礎(chǔ)化療治療的治愈患者高血壓患病率顯著升高。但目前對于鉑類化合物與高血壓的大多數(shù)相關(guān)研究主要局限于治療數(shù)年后,而尚無在應(yīng)用鉑類抗腫瘤治療期間或在治療不久后對血壓的影響的研究。盡管針對鉑類化合物致高血壓機(jī)制的研究[15]多是在體外觀察,更需在臨床研究中進(jìn)行驗(yàn)證,但這些機(jī)制都可能與內(nèi)皮功能障礙相關(guān),從而導(dǎo)致高血壓。

2.4 其他抗腫瘤藥與高血壓

在甲狀腺癌癥和非小細(xì)胞肺癌中發(fā)現(xiàn)了受體酪氨酸(receptor tyrosine,RET)的突變,這是一種潛在的治療靶點(diǎn)。在一項(xiàng)對162例RET異常甲狀腺癌患者應(yīng)用RET抑制劑治療的研究[11]中,43%的患者出現(xiàn)了新發(fā)高血壓。Bruton酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase,BTK)抑制劑用于各種B細(xì)胞惡性腫瘤,在一項(xiàng)包括562例接受BTK抑制劑治療的患者的研究[12]中,71%血壓正常的患者出現(xiàn)新發(fā)高血壓,83%的高血壓患者出現(xiàn)高血壓惡化。但這兩類抑制劑導(dǎo)致高血壓的潛在機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。目前已有多種抗腫瘤藥應(yīng)用于臨床,但其他類型抗腫瘤藥是否會導(dǎo)致高血壓的發(fā)生尚未被研究,因此,針對不同腫瘤類型及不同抗腫瘤藥的致高血壓作用仍需大量的臨床研究。

2.5 抗腫瘤輔助藥物與高血壓

抗腫瘤的一些輔助藥物治療主要有皮質(zhì)類固醇、促紅細(xì)胞生成素(erythropoietin,EPO)、非甾體抗炎藥、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等,這些輔助藥物與抗腫瘤藥同時(shí)使用時(shí),可促進(jìn)高血壓的發(fā)展或加重已控制的高血壓。臨床上EPO可用于腫瘤化療導(dǎo)致貧血的治療,研究證明EPO受體在血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞上表達(dá),因此應(yīng)用期間可導(dǎo)致血管收縮引起血壓升高[16]。非甾體抗炎藥臨床上可用于癌痛等的治療,其可通過引起水鈉潴留、導(dǎo)致腎損傷和降低前列腺素水平而引起血壓升高[17]。因此,當(dāng)這些藥物用于抗腫瘤治療方案時(shí),需特別注意是否可與導(dǎo)致血壓升高的抗腫瘤藥聯(lián)合使用,并定期監(jiān)測血壓。

3 抗腫瘤治療相關(guān)高血壓的管理

3.1 抗腫瘤治療相關(guān)高血壓的分級

不同于原發(fā)性高血壓的分級,目前抗腫瘤治療相關(guān)高血壓分級主要依據(jù)美國國家癌癥研究所提出的常見不良事件評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)5.0版本[18],高血壓的分級診斷標(biāo)準(zhǔn)分別為:1級高血壓指收縮壓(systolic blood pressure,SBP)為120～139 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)或舒張壓(diastolic blood pressure,DBP)為80～90 mm Hg。2級高血壓指(1)SBP為140～159 mm Hg或DBP為90～99 mm Hg(治療前血壓正常);(2)反復(fù)或持續(xù)(≥24 h)癥狀性DBP升高>20 mm Hg或血壓>140/90 mm Hg;(3)需單藥治療。3級高血壓指SBP≥160 mm Hg或DBP≥100 mm Hg以及需多種藥物聯(lián)合或強(qiáng)化降壓治療。4級高血壓指血壓升高已威脅生命(如惡性高血壓、一過性或持久性神經(jīng)功能受損、高血壓危象),需緊急治療。5級高血壓指血壓升高導(dǎo)致死亡。

3.2 抗腫瘤治療相關(guān)高血壓的降壓靶值

越來越多的腫瘤患者在治療過程中出現(xiàn)心血管事件特別是血壓升高,這也促進(jìn)了一些心臟腫瘤學(xué)立場的聲明和指南的發(fā)展。《中國高血壓防治指南(2018年修訂版)》[19]指出,抗腫瘤藥本身或該藥物與其他藥物之間發(fā)生相互作用而引起血壓升高,當(dāng)血壓>140/90 mm Hg時(shí)即考慮藥物性高血壓。原則上,一旦確診高血壓與用藥有關(guān),應(yīng)盡量停用這類藥物或啟動抗高血壓藥治療。2010年美國國家癌癥研究所關(guān)于VEGF抑制劑治療患者血壓的初始評估、監(jiān)測和管理提出建議[20],在開始抗腫瘤治療之前,所有患者都應(yīng)進(jìn)行全面的心血管健康評估,應(yīng)用VEGF抑制劑的患者起始降壓閾值為140/90 mm Hg,并且在抗腫瘤治療開始前應(yīng)努力達(dá)到這一血壓目標(biāo)。對于高血壓合并糖尿病和/或慢性腎臟病的患者,目前的公共衛(wèi)生指南建議目標(biāo)血壓應(yīng)低于130/80 mm Hg。同樣,2016年《加拿大心血管學(xué)會癌癥治療心血管并發(fā)癥評價(jià)和管理指南》[21]提出,對于已有高血壓的患者或腫瘤治療相關(guān)高血壓患者,開始、維持或強(qiáng)化降壓治療至關(guān)重要。所有患者目標(biāo)血壓均應(yīng)小于140/90 mm Hg,糖尿病患者應(yīng)小于130/80 mm Hg。2016年歐洲心臟病學(xué)會[22]提出如果啟動抗高血壓藥治療后血壓未得到控制,可考慮調(diào)整降壓治療方案或停用抗腫瘤藥。一旦血壓得到控制,就可重新開始使用抗腫瘤藥,以達(dá)到最大的抗腫瘤效果。

3.3 抗腫瘤治療相關(guān)高血壓的抗高血壓藥選擇

對于存在其他心血管危險(xiǎn)因素的血壓正常的腫瘤患者,或使用心臟毒性化療藥物治療使血壓升高,但不超過140/90 mm Hg且無額外心血管危險(xiǎn)因素的患者,可進(jìn)行生活方式干預(yù),尤其是限制鈉鹽的攝入[23]。目前對于抗腫瘤治療相關(guān)高血壓的常用抗高血壓藥包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)、鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker,CCB)、利尿劑和β受體阻滯劑,此外也有證據(jù)[24]表明硝酸酯類藥物也可用于降壓治療。雖然有人擔(dān)心使用ACEI等藥物理論上降低血壓的同時(shí)會抵消VEGF抑制劑的抗腫瘤作用,但在臨床實(shí)踐中尚未觀察到這一點(diǎn),因此建議對腫瘤合并高血壓患者進(jìn)行降壓治療[23]。

ACEI通常作為抗腫瘤治療相關(guān)高血壓的首選,特別是合并有心力衰竭或蛋白尿的患者。在一項(xiàng)納入303例接受舒尼替尼或帕佐帕尼治療的轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的研究[25]中,應(yīng)用ACEI治療腫瘤相關(guān)高血壓可提高患者的生存率。事實(shí)上,蛋白尿是VEGF抑制劑一種相對常見的不良反應(yīng),ACEI可顯著改善VEGF抑制劑引起的結(jié)構(gòu)性或功能性血管稀疏,以及腎小球?yàn)V過率下降和腎臟水鈉潴留增加。CCB由于能促進(jìn)多種腫瘤細(xì)胞的凋亡、抑制增殖和防止侵襲轉(zhuǎn)移,也常作為治療腫瘤相關(guān)高血壓的一線選擇[26]。二氫吡啶類CCB如氨氯地平,可降低血管中動脈平滑肌細(xì)胞的收縮能力,并且可有效地抵消VEGF抑制劑導(dǎo)致的NO生成減少。但應(yīng)避免應(yīng)用非二氫吡啶類CCB,因?yàn)榉嵌溥拎ゎ怌CB如地爾硫或維拉帕米,可加速代謝VEGF抑制劑,導(dǎo)致血漿中VEGF水平的潛在升高[27]。同樣,也有研究[28]證明,二氫吡啶類CCB在治療與順鉑等烷化劑相關(guān)的高血壓中最為有效。對于抗腫瘤治療相關(guān)高血壓患者,噻嗪類利尿劑的單一治療往往不足以達(dá)到最佳的血壓控制。一項(xiàng)觀察應(yīng)用抗腫瘤藥而出現(xiàn)高血壓的患者應(yīng)用抗高血壓藥的回顧性隊(duì)列研究[29]發(fā)現(xiàn),雖然噻嗪類利尿劑是最常用的初始藥物,但患者往往需額外的抗高血壓藥治療。并且VEGF抑制劑可產(chǎn)生嚴(yán)重的腹瀉和潛在的脫水風(fēng)險(xiǎn),同時(shí)利尿劑又有消耗電解質(zhì)和出現(xiàn)QT間期延長的風(fēng)險(xiǎn),因此建議謹(jǐn)慎使用利尿劑,不應(yīng)將其作為一線治療。目前關(guān)于β受體阻滯劑治療腫瘤相關(guān)高血壓的臨床研究較少,有研究[30]證明,在腫瘤和免疫細(xì)胞上可檢測到β腎上腺素能受體,β受體阻滯劑可能通過改變腫瘤微環(huán)境來對抗疾病的進(jìn)展和轉(zhuǎn)移,對腫瘤患者發(fā)揮保護(hù)作用。此外有研究認(rèn)為硝酸酯類藥物可通過產(chǎn)生NO而使血管舒張,并在腫瘤相關(guān)高血壓中發(fā)揮較強(qiáng)的降壓作用。有病例報(bào)告[31]報(bào)道了使用硝酸異山梨酯成功治療VEGF抑制劑誘發(fā)的難治性高血壓,但對于抗腫瘤治療中加入口服硝酸鹽是否會影響其抗腫瘤效果,有待于進(jìn)一步研究。從理論上講,硝酸鹽可通過增加NO的釋放來逆轉(zhuǎn)VEGF抑制劑導(dǎo)致的NO信號通路的抑制,但考慮到其他選擇的可能性,應(yīng)避免這類特殊的抗高血壓藥與抗腫瘤藥長期服用。

3.4 抗腫瘤治療相關(guān)高血壓的隨訪

在積極接受抗腫瘤藥治療的患者中,血壓升高可能在幾小時(shí)或幾天內(nèi)發(fā)生,也可能需1年的時(shí)間才會發(fā)現(xiàn)。因此,在高血壓的診斷和管理過程中,診室血壓測量、家庭血壓監(jiān)測和24小時(shí)動態(tài)血壓監(jiān)測是常選用的3種方式。目前建議在第一個(gè)抗腫瘤治療周期或第一期治療期間,家庭血壓監(jiān)測為首選方式。自我評估血壓監(jiān)測可有效控制血壓或降低血壓,常見的家庭血壓監(jiān)測評估方式應(yīng)基于早晚分別測量2次血壓(至少間隔1 min進(jìn)行的2次測量),至少7 d的監(jiān)測期。對于每個(gè)監(jiān)測期,應(yīng)獲取所有SBP和DBP讀數(shù)的平均值以評估血壓。如果血壓保持在正常范圍內(nèi),在整個(gè)治療期間監(jiān)測的頻率可降低到每周1～3次[32]。動態(tài)血壓監(jiān)測可提供24 h的平均血壓值,評估24 h內(nèi)血壓變異性,且穩(wěn)定性和重復(fù)性均較高。使用24小時(shí)動態(tài)血壓監(jiān)測可早期發(fā)現(xiàn)未控制的高血壓,一項(xiàng)前瞻性研究[33]對使用舒尼替尼治療第一個(gè)周期的患者進(jìn)行24小時(shí)動態(tài)血壓監(jiān)測,發(fā)現(xiàn)動態(tài)血壓監(jiān)測可提高晚期腎癌患者高血壓診斷的準(zhǔn)確性,從而協(xié)助患者盡早開始啟動降壓治療或調(diào)整抗高血壓藥的聯(lián)合應(yīng)用,并有效預(yù)防了抗腫瘤治療相關(guān)高血壓導(dǎo)致的一系列急性并發(fā)癥,同時(shí)也防止抗腫瘤治療的不必要中斷。研究[34]表明,在腫瘤患者中,白大衣高血壓和隱匿性高血壓的患病率可能更高。白大衣高血壓患病率的增加被認(rèn)為是與腫瘤診斷相關(guān)的高度焦慮和對預(yù)后的恐懼。隱蔽性高血壓患病率增加的原因可能是抗腫瘤治療的不良反應(yīng)延遲。因此,在腫瘤患者的管理中納入動態(tài)血壓監(jiān)測和家庭血壓監(jiān)測至關(guān)重要。

4 總結(jié)與展望

高血壓和腫瘤之間有著密切的關(guān)系。隨著新的抗腫瘤治療方案的快速發(fā)展,為對抗腫瘤的生長和擴(kuò)散,并延長患者的壽命,迫切需解決影響抗腫瘤治療成功相關(guān)的合并癥(如高血壓)。已有大量的研究表明腫瘤本身及抗腫瘤治療藥物會不同程度地增加患者發(fā)生高血壓的風(fēng)險(xiǎn)。因此,對潛在的腫瘤和非腫瘤合并癥的管理必須齊頭并進(jìn)。目前,關(guān)于腫瘤患者的降壓治療在降低心血管風(fēng)險(xiǎn)方面的益處還缺乏相關(guān)的證據(jù),未來需腫瘤科醫(yī)生和心內(nèi)科醫(yī)生共同努力,通過跨學(xué)科合作來確定腫瘤患者最佳的血壓控制目標(biāo),正確管理血壓。