關(guān)璐茜 羅勤 胡海波

(1.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院結(jié)構(gòu)性心臟病中心,北京 100037;2.中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院肺血管病中心,北京 100037)

先天性心臟病(congenital heart disease,CHD)是中國(guó)發(fā)生率第一的先天性出生缺陷,動(dòng)脈型肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension,PAH)是CHD最常見(jiàn)且較為嚴(yán)重的合并癥,其嚴(yán)重程度是影響患者預(yù)后的關(guān)鍵因素。由于高原地區(qū)低氧環(huán)境等因素的影響,高原地區(qū)CHD的患病率明顯高于平原地區(qū),且高原地區(qū)CHD較平原地區(qū)更易并發(fā)PAH[1],如未及時(shí)矯治,PAH持續(xù)進(jìn)展,最終發(fā)展為艾森曼格綜合征(Eisenmenger’s syndrome,ES),將嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。先天性心臟病相關(guān)性肺動(dòng)脈高壓(CHD-PAH)早期發(fā)現(xiàn)、早期干預(yù)對(duì)于改善患者預(yù)后具有重要意義,但目前該領(lǐng)域的研究非常缺乏,現(xiàn)就高原地區(qū)CHD-PAH近年來(lái)的研究進(jìn)展做一綜述。

1 流行病學(xué)

調(diào)查研究[2-4]顯示高原地區(qū)CHD的患病率約為7.21‰,明顯高于平原地區(qū)。同時(shí),高原地區(qū)CHD人群較平原地區(qū)更易發(fā)生PAH,國(guó)外研究[5-7]報(bào)道成人CHD患者有5%～10%出現(xiàn)PAH,國(guó)內(nèi)研究[8]報(bào)道有6.48%的住院CHD患者并發(fā)PAH,而另一項(xiàng)研究[1]顯示高原地區(qū)CHD患者中伴有PAH的占58.4%,較平原地區(qū)明顯上升。另外,該高原調(diào)查報(bào)告[1]顯示,海拔2 500 m、2 500～3 500 m、>3 500 m的CHD患者并發(fā)PAH的比例分別為55.2%、57.2%和68.7%,即隨著海拔高度的升高,CHD患者并發(fā)PAH的比例增加。高原地區(qū)并發(fā)PAH的CHD患者在病種構(gòu)成上,最常見(jiàn)為房間隔缺損合并PAH(52.8%),其次為動(dòng)脈導(dǎo)管未閉合并PAH(23.5%)和室間隔缺損合并PAH(14.3%),且室間隔缺損和動(dòng)脈導(dǎo)管未閉較房間隔缺損更早發(fā)生PAH(主要在18歲以前)。

2 發(fā)病機(jī)制

高原地區(qū)CHD-PAH的形成和發(fā)展是遺傳、低氧環(huán)境暴露及心臟缺損等多種因素綜合作用的結(jié)果,具體機(jī)制十分復(fù)雜,至今尚未完全闡明。目前研究認(rèn)為高原地區(qū)CHD-PAH的發(fā)病機(jī)制主要有以下幾個(gè)方面。

2.1 遺傳學(xué)基礎(chǔ)

高原地區(qū)個(gè)體和人群對(duì)CHD、高原肺動(dòng)脈高壓(high-altitude pulmonary hypertension,HAPH)的易感性差異以及世居人群對(duì)HAPH產(chǎn)生的保護(hù)性適應(yīng)均可能與遺傳有關(guān),這對(duì)高原CHD-PAH的發(fā)生具有一定影響。

研究顯示,在高原地區(qū),藏族原住居民的血紅蛋白值小于漢族高原移民[9],且青藏高原世居人群發(fā)生HAPH的風(fēng)險(xiǎn)低于外來(lái)移居人群[10-11],這可能是高原世居人群世代遺傳適應(yīng)的結(jié)果。迄今為止,發(fā)表的大多數(shù)基因組高海拔適應(yīng)研究都集中在西藏高原人群和缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factor,HIF)通路候選基因上,EPAS1和EGLN1作為HIF途徑的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子,已在多項(xiàng)研究[12-14]中被確定為藏族人低氧適應(yīng)首選的自然選擇候選基因,也被報(bào)道為其他高原人群的適應(yīng)性候選基因[15-16];EPAS1基因編碼HIF-2α亞基,EGLN1編碼氧感知脯氨酰羥化酶,二者在低氧條件下可抑制HIF誘導(dǎo)的促紅細(xì)胞生成素合成,從而降低了血紅蛋白的濃度[9],進(jìn)而使肺動(dòng)脈壓下降,使個(gè)體對(duì)HAPH產(chǎn)生一定的保護(hù)作用。部分研究[14,17]也報(bào)道了可能作為HAPH適應(yīng)性候選基因的其他HIF通道基因,包括PPARA和HYOU/HMBS等。

盡管高原人群對(duì)HAPH具有一定的遺傳適應(yīng)性,但與平原地區(qū)相比,HAPH的發(fā)生率顯著升高[18]。當(dāng)?shù)脱醐h(huán)境的影響超過(guò)了適應(yīng)能力的限度,高原人群仍將發(fā)生HAPH,這也提示了適應(yīng)的相對(duì)性。此外,部分人群對(duì)HAPH的遺傳易感性也是高原地區(qū)HAPH高發(fā)的原因之一。Morrell等[19]和Aldashev等[20]進(jìn)行的研究顯示,吉爾吉斯斯坦高原人群的ACEI/D基因多態(tài)性與HAPH的發(fā)展有關(guān),其中ACEI/I基因型在吉爾吉斯斯坦HAPH患者中顯著高表達(dá),提示ACEI/I基因可能為HAPH的易感基因。3a/4aET-1基因多態(tài)性也被報(bào)道可能參與HAPH的發(fā)展。有研究[21]發(fā)現(xiàn)突變型-4aET-1等位基因的頻率在患有HAPH的高原人群中顯著高于健康的高原人群。需注意的是,不同地理位置的高原人群對(duì)HAPH的遺傳易感基因可能不同,其遺傳機(jī)制十分復(fù)雜,更多在HAPH發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮作用的易感基因尚需進(jìn)一步探索。

具有某種染色體模式或顯著易感基因的家族或群體CHD的患病率升高,提示CHD的發(fā)生與遺傳有關(guān)[22-23]。目前已發(fā)現(xiàn)SIRT7、FOXP1、FFAR4及CCN1等基因可能與高原藏族CHD的發(fā)生相關(guān)[24-25],其中SIRT7(c.C181G,p.Leu61Val)罕見(jiàn)錯(cuò)義突變、FOXP1基因外顯子序列的rs201138716、rs202173892和2個(gè)新發(fā)現(xiàn)的突變位點(diǎn)(p.Q71K,p.T245R)、FFAR4基因外顯子序列的突變位點(diǎn)(p.Q273R)、FFAR4基因非編碼區(qū)rs10882282位點(diǎn)的等位基因C可能是高原藏族CHD的致病因素,而CCN1等位基因(rs3753793-C和rs2297141-A)可能與缺氧適應(yīng)相關(guān),是與降低房間隔缺損風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)的保護(hù)性基因[26]。另外,EPAS1是高原最重要的適應(yīng)性基因之一[27],EPAS1基因突變也被報(bào)道可能對(duì)西藏非綜合征性CHD的發(fā)生具有潛在致病作用[28]。

2.2 解剖學(xué)基礎(chǔ)

有研究[29-30]表明,高原地區(qū)居民遠(yuǎn)端肺動(dòng)脈分支的肌化程度較平原地區(qū)居民更高,肺動(dòng)脈管腔橫截面積更小,這可能是出生后缺氧引起“胎兒模式”肺血管的重構(gòu)延遲和不完全退化的結(jié)果,這一特征使高原居民更易發(fā)生PAH。低氧張力、高肺血管阻力(pulmonary vascular resistance,PVR)及高右心室壓力可抑制導(dǎo)管/孔道的早期閉合,從而導(dǎo)致導(dǎo)管/孔道閉合失敗,最終形成心臟缺損[22,31]。

2.3 體-肺分流的影響

高原地區(qū)CHD患者由于缺損所致的體-肺分流,肺血流量增加和壓力升高,肺血管承受的剪切力增加,促使血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、功能紊亂,縮血管因子分泌增加而擴(kuò)血管因子分泌減少,平滑肌細(xì)胞增殖以及外膜纖維化,引起不可逆的肺血管重構(gòu),最終形成PAH。

2.4 高原低氧刺激的作用

長(zhǎng)期低氧刺激可引起肺血流動(dòng)力學(xué)改變、肺血管收縮以及增厚重構(gòu),均在PAH的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用。

有研究[32]提出了“ROS/Kv/HIF軸”的概念,其在低氧性PAH的發(fā)生和發(fā)展中起重要的始動(dòng)作用,活性氧(reactive oxygen species,ROS)在缺氧條件下形成,激活HIF并抑制位于肺小動(dòng)脈的鉀離子通道(Kv)的活性,Kv活性降低促進(jìn)細(xì)胞內(nèi)鈣離子的增加,最終引起肺動(dòng)脈血管收縮。同時(shí),長(zhǎng)期低氧環(huán)境下機(jī)體可通過(guò)HIF調(diào)節(jié)內(nèi)皮素-1、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β等各種生長(zhǎng)因子使肺血管重構(gòu),有研究在高原性心臟病患者的肺動(dòng)脈平滑肌中檢測(cè)出了較高水平的轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β,提示其在高原CHD-PAH發(fā)展中可能起著一定的作用[33-37]。長(zhǎng)期缺氧環(huán)境下機(jī)體血氧飽和度降低引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)也可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷,進(jìn)而引起肺血管重構(gòu)[38]。在高原環(huán)境下,長(zhǎng)期慢性低氧刺激肺小動(dòng)脈收縮,并使其管壁增厚、管腔狹窄、PVR增高,導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓升高,對(duì)CHD形成PAH起到了促進(jìn)的作用。

此外,長(zhǎng)期處于高原環(huán)境下,低氧通過(guò)誘導(dǎo)HIF刺激促紅細(xì)胞生成素合成,進(jìn)而促進(jìn)紅細(xì)胞生成增多[39],過(guò)度的紅細(xì)胞增多加上肺小血管管壁增厚、管腔狹窄,最終使高原居民血流動(dòng)力學(xué)具有高血紅蛋白、高黏滯度和高凝狀態(tài)等特點(diǎn),這些特征加劇了PVR的升高,也促進(jìn)了高原地區(qū)CHD-PAH的發(fā)生和發(fā)展[1]。

2.5 低溫環(huán)境的影響

除了缺氧,高原地區(qū)居民的肺動(dòng)脈壓還可能受到低溫環(huán)境的影響。有報(bào)道[40]顯示,在易感人群中,長(zhǎng)期暴露在寒冷環(huán)境中可能會(huì)引起異常的肺動(dòng)脈壓升高和肺血管結(jié)構(gòu)重構(gòu),而在溫暖的環(huán)境中肺動(dòng)脈壓升高可被逆轉(zhuǎn),這表明高海拔地區(qū)的低溫環(huán)境也可能促進(jìn)肺動(dòng)脈壓的持續(xù)升高和PAH的發(fā)展。

3 最新分類

根據(jù)《2022 ESC/ERS肺動(dòng)脈高壓診斷與治療指南》[41],臨床上CHD-PAH分為4類:ES、左向右分流相關(guān)的PAH、合并小缺損的PAH和術(shù)后PAH(表1)。目前,高原CHD-PAH也沿用該分類方法。

表1 CHD-PAH臨床分類

4 診斷

一般結(jié)合病史、查體、心電圖、胸部X線檢查和超聲心動(dòng)圖等即可初步診斷CHD-PAH,確診則需行右心導(dǎo)管檢查。需注意的是,有研究[42]表明,將高原地區(qū)危重CHD的血氧飽和度篩查通過(guò)閾值由≥95%降至≥93%,可避免重復(fù)篩查和減少假陽(yáng)性。在海平面靜息狀態(tài)下,當(dāng)右心導(dǎo)管檢查測(cè)得平均肺動(dòng)脈壓>20 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)時(shí),可診斷PAH[41]。但對(duì)于高原CHD-PAH,目前尚無(wú)明確的診斷標(biāo)準(zhǔn),臨床診療中往往將居住在海拔2 500 m以上、平均肺動(dòng)脈壓>30 mm Hg或肺動(dòng)脈收縮壓>50 mm Hg的人群定義為HAPH患者[43]。

5 治療

早期診斷并盡早手術(shù)是治愈高原CHD-PAH的根本方法。對(duì)于存在明顯左向右分流但PVR無(wú)明顯升高(肺/體循環(huán)血流量比值>1.5)的CHD-PAH患者,可考慮手術(shù)治療修復(fù)缺損[44],最常用的治療術(shù)式為介入封堵術(shù)。介入手術(shù)治療CHD療效較好,手術(shù)成功率較高,創(chuàng)傷較小且安全性高。一項(xiàng)對(duì)968例高原地區(qū)CHD患者行介入治療的研究[45]報(bào)道其介入手術(shù)成功率為100%,無(wú)任何死亡病例,療效確切,嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生率為1.55%。同時(shí),也有研究[46]表明高原地區(qū)動(dòng)脈導(dǎo)管未閉患者較大的缺損管徑為介入封堵術(shù)增添了一定的挑戰(zhàn),術(shù)后殘余分流和裝置栓塞/移位的發(fā)生更頻繁。

對(duì)于直接手術(shù)關(guān)閉缺損危險(xiǎn)性大的ES前期或“邊緣型”PAH患者,需經(jīng)全面評(píng)估后確定個(gè)體化治療方案,部分患者經(jīng)過(guò)充分靶向治療后可重新獲得手術(shù)機(jī)會(huì),但確定其手術(shù)適應(yīng)證較為困難,如何使更多此類患者重新獲得治愈機(jī)會(huì)仍是目前研究的焦點(diǎn)與難題。

對(duì)于PVR明顯升高(肺/體循環(huán)血流量比值<1.5)的CHD-PAH患者,尤其是ES患者,已經(jīng)失去了手術(shù)治療的最佳時(shí)機(jī),不宜再進(jìn)行缺損修復(fù),而應(yīng)根據(jù)PAH危險(xiǎn)分層指導(dǎo)藥物靶向治療以延緩PAH的進(jìn)展、改善生活質(zhì)量[44]。目前高原CHD-PAH靶向治療相關(guān)的研究數(shù)據(jù)十分缺乏,仍需開(kāi)展更多大規(guī)模、前瞻性的長(zhǎng)期療效試驗(yàn)為高原CHD-PAH靶向藥物治療提供更多可靠的數(shù)據(jù)。

部分終末期CHD-PAH患者已采取最大程度靶向治療后病情仍惡化,肺移植或心肺聯(lián)合移植是其唯一的希望。由于供體稀缺,目前接受肺或心肺聯(lián)合移植的患者數(shù)量遠(yuǎn)低于需移植的患者數(shù)量。此外,器官移植排斥反應(yīng)、移植價(jià)格昂貴以及感染等問(wèn)題也使該治療受到限制。

6 總結(jié)

近年來(lái),介入和外科手術(shù)水平的提高以及靶向藥物的應(yīng)用,為高原地區(qū)CHD-PAH患者爭(zhēng)取了更多的治愈機(jī)會(huì),大多數(shù)輕中度PAH患者能獲得較為滿意的療效,但重度PAH尤其是ES的療效仍不理想。早期檢出并盡早手術(shù)以避免PAH發(fā)展為ES是根治CHD-PAH的重要手段。此外,不同個(gè)體對(duì)低氧誘導(dǎo)的PAH的易感性存在差異,未發(fā)生PAH的高原居民可能存在保護(hù)性基因突變,進(jìn)一步了解高原居民的遺傳適應(yīng)機(jī)制有利于為發(fā)掘新靶點(diǎn)提供新見(jiàn)解,未來(lái)基因治愈有廣闊的前景。目前專門針對(duì)高原地區(qū)CHD-PAH的研究較為不足,尚待更多研究為其有效診治提供更加可靠的依據(jù)。