楊芝芳，李惠敏，李鳳超，楊沙，寇楠，尹小娟，何亞楠，溫慧敏

四川省骨科醫(yī)院 藥學(xué)部，四川 成都 610000

非霍奇金淋巴瘤是一類(lèi)淋巴造血系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，通過(guò)檢索全球健康交換數(shù)據(jù)（https://ghdx.healthdata.org/）顯示，1990—2019 年中國(guó)非霍奇金淋巴瘤發(fā)病率呈現(xiàn)逐年增加趨勢(shì)，不同年份發(fā)病率的增幅不同，男性群體發(fā)病率始終高于女性群體，老年群體為非霍奇金淋巴瘤高危人群[1]，B 細(xì)胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤最常見(jiàn)的亞型，占85%[2]。B 細(xì)胞淋巴瘤是一組分子遺傳學(xué)變異顯著和臨床表現(xiàn)多樣性的腫瘤[3-4]。

阿基侖賽注射液于2017 年10 月18 日獲得美國(guó)食品藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，是第1 個(gè)治療復(fù)發(fā)或難治性大B 細(xì)胞淋巴瘤成人患者（包括彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤非特指型、原發(fā)縱膈大B 細(xì)胞淋巴瘤、高級(jí)別B 細(xì)胞淋巴瘤和濾泡淋巴瘤轉(zhuǎn)化的彌漫性大B 細(xì)胞淋巴瘤）。阿基侖賽注射液是一種自體免疫細(xì)胞注射劑，由攜帶CD19CAR基因的逆轉(zhuǎn)錄病毒載體進(jìn)行基因修飾的自體靶向人CD19 嵌合抗原受體T 細(xì)胞（CAR-T）制備。2021 年6 月，阿基侖賽注射液在中國(guó)上市，嵌合CAR-T 治療進(jìn)入了一個(gè)全新階段，雙靶點(diǎn)、基因編輯等新研究方向也在不斷推進(jìn)。該品種的上市為既往接受二線或以上系統(tǒng)性治療后復(fù)發(fā)或難治性大B細(xì)胞淋巴瘤成人患者提供了新的治療選擇[5]。阿基侖賽是我國(guó)首個(gè)批準(zhǔn)上市的細(xì)胞治療類(lèi)產(chǎn)品，目前針對(duì)其不良反應(yīng)缺乏相關(guān)報(bào)道，缺乏廣泛系統(tǒng)性研究。美國(guó)FDA不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）數(shù)據(jù)庫(kù)是全球最大的藥物不良事件數(shù)據(jù)庫(kù)，其涵蓋了美國(guó)所有上市后藥品和治療性生物制品，數(shù)據(jù)量較大且來(lái)源廣泛，囊括了美國(guó)以外的其他國(guó)家數(shù)據(jù)，適合發(fā)生率極低且不良事件報(bào)告較少的研究挖掘[6]。本研究通過(guò)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)阿基侖賽的不良反應(yīng)事件進(jìn)行挖掘，以期為該藥臨床應(yīng)用的安全性提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

以“阿基侖賽”“axicabtagene ciloleucel”“yescarta”為關(guān)鍵詞，檢索FAERS 中2018 年1月—2023 年9 月共23 個(gè)季度的數(shù)據(jù)，包括患者性別、年齡、藥物不良反應(yīng)名稱(chēng)及報(bào)告類(lèi)型等信息，并且進(jìn)行了回顧性藥物警戒研究。

1.2 數(shù)據(jù)處理

FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)的上報(bào)機(jī)構(gòu)為醫(yī)療機(jī)構(gòu)、藥品制造商及患者本人等，因此存在多個(gè)版本的重復(fù)病例以及部分非標(biāo)準(zhǔn)化數(shù)據(jù)，故在分析數(shù)據(jù)前，刪除報(bào)告病例中重復(fù)數(shù)據(jù)。藥物在不良事件報(bào)告中角色代碼（role code）為“首要懷疑藥品”，排除“次要懷疑藥品””“伴隨的”相關(guān)不良事件報(bào)告。

基于《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（MedDRA）藥物不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集中的系統(tǒng)器官分類(lèi)（SOC）和首選術(shù)語(yǔ)（PT）對(duì)納入的阿基侖賽相關(guān)不良事件報(bào)告進(jìn)行分類(lèi)和描述，其中SOC 為不良事件的類(lèi)別，PT 為不良事件的標(biāo)準(zhǔn)名稱(chēng)，將屬于同名不良反應(yīng)PT 進(jìn)行合并，剔除重復(fù)數(shù)據(jù)和無(wú)關(guān)報(bào)告后，共得到以阿基侖賽為首要懷疑藥物的不良事件。

1.3 信號(hào)挖掘

本研究采用報(bào)告比值法（ROR）與比例報(bào)告比值法（PRR）檢測(cè)阿基侖賽風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，在比例平衡法四格表的基礎(chǔ)上（表1），結(jié)合公式（表2）計(jì)算ROR、PRR 值和χ2[7]。

表1 比例平衡法四格表Table 1 Proportional balance method quadrangle

表2 ROR 法與PRR 法公式及閾值Table 2 Formulae and thresholds for ROR and PRR methods

ROR 法與PRR 法是使用該種藥物個(gè)體報(bào)告不良事件的頻率，ROR 與PRR 值越大，則表示信號(hào)越強(qiáng)，目標(biāo)藥物與目標(biāo)不良時(shí)間的相關(guān)性就越大。

2 結(jié)果

2.1 藥物不良事件報(bào)告的基本情況

共檢索到9 346 例阿基侖賽相關(guān)不良事件，其中以阿基侖賽為主要懷疑對(duì)象共有2 352 例。性別構(gòu)成上，男性患者較女性患者多；上報(bào)患者年齡中位數(shù)為70 歲；上報(bào)例數(shù)排名前5 名的國(guó)家依次是美國(guó)1 465 例（62.29%）、西班牙140 例（5.95%）、法國(guó)118 例（5.02%）、意大利113 例（4.80%）、中國(guó)103 例（4.38%）。2018—2023 年上報(bào)數(shù)量整體呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，見(jiàn)表3。

表3 阿基侖賽不良事件報(bào)告的基本情況Table 3 Basic information of adverse drug event of axicabtagene ciloleucel

2.2 信號(hào)監(jiān)測(cè)結(jié)果

2.2.1 藥物不良事件信號(hào)挖掘結(jié)果 以阿基倫賽為目標(biāo)藥物，從FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)中共挖掘出331 個(gè)PT。通過(guò)整理重復(fù)PT，最終生成182 個(gè)PT，相關(guān)報(bào)告數(shù)共3 686 份。依據(jù)MedDRA 對(duì)該182 個(gè)信號(hào)的PT 進(jìn)行分類(lèi)，共涉及到19 個(gè)SOC，按照PT 報(bào)告數(shù)排名，前5 名的為依次是各類(lèi)神經(jīng)系統(tǒng)疾病、各類(lèi)檢查、血液及淋巴系統(tǒng)疾病、全身疾病及給藥部位各種反應(yīng)與社會(huì)環(huán)境，其PT 報(bào)告數(shù)占總報(bào)告數(shù)的69.02%，見(jiàn)表4。

表4 阿基侖賽不良事件PT 的器官分類(lèi)結(jié)果Table 4 Organ classification results of the adverse event PT of axicabtagene ciloleucel

2.2.2 不良事件風(fēng)險(xiǎn)信號(hào) 182 個(gè)不良事件信號(hào)按報(bào)告數(shù)和信號(hào)強(qiáng)度（以ROR 的95%CI 下限）分別進(jìn)行排序，篩選出排列前30 位的PT，發(fā)生頻次較高的PT 主要包括神經(jīng)毒性、熱病、疾病進(jìn)展、中性粒細(xì)胞減少、全血細(xì)胞減少等，見(jiàn)表5。

表5 阿基侖賽不良事件報(bào)告數(shù)排序（按報(bào)告數(shù)前30 位）Table 5 Sequencing of adverse event reports of axicabtagene ciloleucel (top 30 by number of reports)

182 個(gè)不良事件信號(hào)按信號(hào)強(qiáng)度（以ROR 的95% CI 下限）分別進(jìn)行排序，篩選出排列前30 位的PT，信號(hào)強(qiáng)度較高的PT 主要包括T 細(xì)胞相關(guān)腦病綜合征、淋巴細(xì)胞采用療法、細(xì)胞因子增加、惡性泌尿生殖系統(tǒng)腫瘤、原發(fā)性縱膈大B 細(xì)胞淋巴瘤等，見(jiàn)表6。

表6 阿基侖賽不良事件報(bào)告數(shù)排序（按ROR 的95%CI 下限前30 位）Table 6 Sequencing of signal intensity of adverse events to axicabtagene ciloleucel (top 30 in range lower limit order of ROR 95% CI)

2.3 新發(fā)現(xiàn)可疑不良事件

本研究將篩選出的182 個(gè)陽(yáng)性信號(hào)與阿基侖賽說(shuō)明書(shū)進(jìn)行對(duì)比，共篩選出20 例新的不良事件，如低鎂血癥、固定綜合征、移植綜合征等，見(jiàn)表7。

3 討論

3.1 不良事件發(fā)生的基本情況分析

我國(guó)藥物警戒工作開(kāi)展起步時(shí)間相對(duì)較晚，2016 年國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心開(kāi)發(fā)并且建立了中國(guó)醫(yī)院藥物警戒系統(tǒng)，開(kāi)展藥品上市后安全監(jiān)測(cè)工作。鑒于該系統(tǒng)尚未公開(kāi)，無(wú)法查閱到全國(guó)范圍內(nèi)上報(bào)的相關(guān)藥物信息。

本次研究挖掘到的關(guān)于阿基侖賽不良事件中，男性患者比例略微高于女性患者，目前針對(duì)于阿基侖賽的不良反應(yīng)的發(fā)生是否有性別特異性還未見(jiàn)具體的相關(guān)研究，考慮更多的應(yīng)該是疾病男女發(fā)生的概率，提示了男性患者在使用阿基侖賽時(shí)，應(yīng)密切關(guān)注藥物不良反應(yīng)，必要時(shí)應(yīng)進(jìn)行藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。在報(bào)告的年齡分布中，主要集中在60～80 歲，未成年人的占比僅有0.38%，主要原因考慮與該疾病在不同年齡段的發(fā)生率有關(guān)。此外，在上報(bào)國(guó)家中，以美國(guó)占比最大，達(dá)到了62.29%，中國(guó)位居第5 位，僅占4.38%，除了上市地域方面的區(qū)別，是否與軟件開(kāi)發(fā)商所在國(guó)家、各國(guó)上市時(shí)間、各國(guó)人民對(duì)藥品不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)及重視程度等有關(guān)。2018—2023 年上報(bào)數(shù)量整體呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，其中2019 年較2020 年、2021 年多，可能是與該年使用量有關(guān)，2023 年由于只提取到第3 季度的數(shù)據(jù)，所以數(shù)據(jù)相對(duì)不全。

3.2 不良事件信號(hào)分析

3.2.1 說(shuō)明書(shū)有記錄的不良事件信號(hào) 根據(jù)阿基侖賽說(shuō)明書(shū)中所記載的不良事件與本次所挖掘到的信號(hào)所匹配，發(fā)現(xiàn)大多數(shù)不良事件在本次研究中被包含，查閱相關(guān)文獻(xiàn)，與文獻(xiàn)報(bào)道的常見(jiàn)不良反應(yīng)具有一致性。如全身性疾病、各類(lèi)檢查、血液及淋巴等。

3.2.2 新的/可疑的不良事件 本研究還發(fā)現(xiàn)了一系列阿基侖賽說(shuō)明書(shū)中未記載新的不良反應(yīng)事件，如代謝及營(yíng)養(yǎng)類(lèi)疾病（低鎂血癥）、各類(lèi)檢查（炎癥標(biāo)記物增加）等，本研究中說(shuō)明書(shū)未提及的大部分不良事件信號(hào)強(qiáng)度不高，可能由于臨床使用經(jīng)驗(yàn)有

限，部分不良事件尚待挖掘，這也提示臨床藥師在藥物使用中加強(qiáng)用藥教育，在治療過(guò)程中，需要警惕上述說(shuō)明書(shū)中未提及到的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。

3.2.3 阿基侖賽與神經(jīng)毒性 本研究結(jié)果表明，阿基侖賽報(bào)告數(shù)最多的為神經(jīng)毒性。ZUMA-1 研究中，87%的患者發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性，31%的患者發(fā)生3級(jí)或以上（嚴(yán)重或危及生命）不良反應(yīng)。93%的神經(jīng)系統(tǒng)毒性發(fā)生在輸注阿基侖賽后的7 d 內(nèi)，發(fā)生的中位時(shí)間為5 d。神經(jīng)系統(tǒng)毒性持續(xù)的中位時(shí)間為17 d。除4 例患者死亡時(shí)仍存在神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)外，大多數(shù)患者的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)已痊愈[8]。

3.2.4 阿基侖賽與CAR-T 細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征 本研究結(jié)果表明，與阿基侖賽信號(hào)強(qiáng)度最強(qiáng)的為腦病綜合征。阿基侖賽是一種導(dǎo)入了抗CD19CAR基因的T 細(xì)胞藥物，能夠長(zhǎng)期表達(dá)抗CD19CAR分子，它將抗體的親和力與T 細(xì)胞的殺傷力結(jié)合在一起，靶向作用于表達(dá)CD19 的B 細(xì)胞。CAR-T 細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征是CAR-T 細(xì)胞治療后出現(xiàn)的一種神經(jīng)系統(tǒng)功能失調(diào)及相關(guān)病理性變化。本研究結(jié)果進(jìn)一步提示阿基侖賽與CAR-T 細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上的關(guān)聯(lián)性，使用中應(yīng)警惕該不良事件。

綜上所述，阿基侖賽作為難治/復(fù)發(fā)性B 細(xì)胞淋巴瘤成人患者的二線或二線以上的治療藥物，本研究通過(guò)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)分析其上市后的安全性情況，發(fā)現(xiàn)阿基侖賽發(fā)生最頻繁的不良事件主要為神經(jīng)毒性、熱病及中性粒細(xì)胞減少等，與CAR-T 細(xì)胞相關(guān)性腦病綜合征與神經(jīng)毒性關(guān)聯(lián)性強(qiáng)，與說(shuō)明書(shū)基本一致，驗(yàn)證了本研究的可靠性。本研究有助于提高我國(guó)臨床醫(yī)師及藥師對(duì)阿基侖賽藥物相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)的認(rèn)識(shí)，及時(shí)采取防治措施，保障患者用藥安全。建議采取預(yù)防措施，加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，且有必要進(jìn)行持續(xù)的藥物警戒監(jiān)測(cè)。因此研究阿基侖賽安全性對(duì)其日后的臨床應(yīng)用具有極大的參考價(jià)值，為其以后的臨床使用奠定基礎(chǔ)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突