翁子山，陳建英

廣東醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 結(jié)構(gòu)性心臟病專科，廣東 湛江 524000

隨著心血管病變的日益嚴(yán)重，心力衰竭已成為主要導(dǎo)致殘疾、死亡的病變之一，造成世界范圍內(nèi)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。心力衰竭的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，與感染、藥物刺激、心臟負(fù)荷過大、嚴(yán)重心律失常、情緒過激等多種因素有關(guān)[2]。心力衰竭是高血壓、缺血性心臟病、瓣膜性心臟病、冠心病等各種心血管事件常見的終末期臨床表現(xiàn)，病理特征以進(jìn)行性心功能不全和心肌重塑為主。目前臨床治療心力衰竭以藥物控制為主，其中中藥在心力衰竭的治療中具有豐富的臨床經(jīng)驗[3]。姜黃素是從姜黃根莖中提取的二酮類化合物，具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)、脂質(zhì)修飾、遺傳修飾、抗腫瘤、化學(xué)增敏、降尿酸、鎮(zhèn)痛和抗血栓等多種藥理活性，對癌癥、炎癥性腸病、癲癇、骨關(guān)節(jié)炎、焦慮和抑郁、代謝相關(guān)脂肪性肝病、阿爾茨海默病和多種心血管病變具有良好治療潛力[4]。姜黃素對心血管系統(tǒng)的保護(hù)作用已有報道，其作為治療心血管疾病和其他血管功能障礙的藥物目前正在研究中[5]。姜黃素可通過抗心肌肥大和纖維化，增強(qiáng)細(xì)胞自噬，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕心肌炎性損傷，調(diào)節(jié)Ca2+-ATP 酶活性，上調(diào)Dickkopf 相關(guān)蛋白3（DKK-3）的表達(dá)，多途徑防治心力衰竭，進(jìn)一步阻止心肌重塑，改善心功能。本文總結(jié)了姜黃素防治心力衰竭的研究情況，分析其作用機(jī)制，為姜黃素的臨床運(yùn)用提供支持。

1 抗心肌肥大和纖維化

1.1 抑制p300/GATA4 通路

心肌細(xì)胞肥大與心臟舒張功能障礙、猝死風(fēng)險有關(guān)，可導(dǎo)致收縮功能障礙或失代償性心力衰竭，p300 能夠乙?；M蛋白和肥大反應(yīng)性轉(zhuǎn)錄因子血清反應(yīng)因子、肌細(xì)胞增強(qiáng)因子-2、GATA 結(jié)合蛋白4，造成心肌細(xì)胞病理性生長，p300/GATA4 復(fù)合物乙?；菍?dǎo)致心力衰竭心肌細(xì)胞肥大重要原因[6]。Morimoto 等[7]使用姜黃素治療心臟血流動力學(xué)超負(fù)荷誘導(dǎo)的心力衰竭大鼠，結(jié)果表明，50 mg/kg 姜黃素能抑制β-肌球蛋白重鏈（β-MHC）、心房利鈉因子（ANF）等心肌肥大標(biāo)志物的水平，降低p300誘導(dǎo)的細(xì)胞增大，降低p300 與GATA4 的結(jié)合，降低去氧腎上腺素誘導(dǎo)的GATA4 DNA 的合成，顯著改善大鼠的收縮功能和左心室縮短分?jǐn)?shù)（FS），降低左心室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）和壁厚，降低高血壓引起的心肌增厚和血管纖維化水平，降低大鼠血漿中B 型鈉尿肽（BNP）的水平，結(jié)果證實，姜黃素可通過抑制p300 組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，阻止心力衰竭后心肌細(xì)胞肥大，顯著改善心功能。Sunagawa 等[8]使用姜黃素治療高血壓誘導(dǎo)心力衰竭大鼠，結(jié)果顯示，50 mg/kg 姜黃素能顯著改善大鼠的血流動力學(xué)水平，降低左心室質(zhì)量和心臟的質(zhì)量，降低FS、LVEDD 的水平，阻止ANF、β-MHC基因轉(zhuǎn)錄，降低心肌纖維化和細(xì)胞肥大，抑制GATA-4 乙酰化進(jìn)程，結(jié)果證實，姜黃素可通過抑制GATA-4 乙酰化降低高血壓引起的心力衰竭進(jìn)程，延緩心肌細(xì)胞肥大進(jìn)程，保護(hù)心功能。Shimizu等[9]研究證實，3、10 μmol/L 姜黃素與0.3、1 μmol/L p300 抑制劑GO-Y030 具有相似的p300 抑制作用，能顯著抑制去氧腎上腺素誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞肥大反應(yīng)，10 μmol/L 姜黃素能有效抑制去氧腎上腺素誘導(dǎo)心肌BNP、ANFmRNA 的表達(dá)，體內(nèi)實驗發(fā)現(xiàn)，50 mg/kg 姜黃素能阻止橫向主動脈縮窄誘導(dǎo)的FS降低，抑制橫向主動脈縮窄誘導(dǎo)的小鼠心臟肥大反應(yīng)，阻滯心臟纖維化進(jìn)程。Ray 等[10]使用羧甲基殼聚糖納米顆粒包裹姜黃素，使5 mg/kg 納米化姜黃素發(fā)揮35 mg/kg 游離姜黃素的功效，顯著提高了姜黃素的生物利用度，顯著緩解心臟的心肌細(xì)胞肥大，改善心功能，上調(diào)B 細(xì)胞淋巴瘤-2 基因（Bcl-2）抗凋亡的活性，下調(diào)Bcl-2 相關(guān)X 蛋白（Bax）的表達(dá)，誘導(dǎo)心肌肥大部位p53 泛素化，減少心肌細(xì)胞Ki-67 的數(shù)量，結(jié)果表明，羧甲基殼聚糖納米遞送系統(tǒng)可提高姜黃素在心臟循環(huán)中的生物利用度，發(fā)揮顯著的抗肥厚作用。

1.2 阻止腎素-血管緊張素-醛固酮（RAS）系統(tǒng)激活

RAS 系統(tǒng)過度激活是心肌纖維化和心力衰竭心室重構(gòu)的重要原因，血管緊張素I 型（AT1）受體通過與血管緊張素II 結(jié)合，促進(jìn)水鈉潴留和炎癥反應(yīng)，促進(jìn)心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，加快心室重構(gòu)[11]。徐建輝等[12]使用姜黃素治療心肌梗死后心力衰竭的大鼠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，200 mg/kg 姜黃素能顯著提高大鼠的左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF），降低左室收縮末徑（LVSD）、左室舒張末徑（LVDD）的水平，能進(jìn)一步減少大鼠血清中腎素活性（PRA）、血管緊張素（Ang）II 的水平，抑制心力衰竭部位中AT1 受體mRNA 的表達(dá)，但對非梗死區(qū)AT1 受體mRNA 無明顯影響，結(jié)果表明，姜黃素可通過抑制心臟AT1受體的表達(dá)以阻止RAS 系統(tǒng)的激活，延緩心力衰竭心室重構(gòu)，進(jìn)而改善心功能。趙明等[13]研究將姜黃素用于心肌纖維化小鼠發(fā)現(xiàn)，50、100 mg/kg 姜黃素能顯著提高小鼠左心室射血分?jǐn)?shù)（EF）的水平，呈劑量相關(guān)性降低血管緊張素II引起的心肌結(jié)構(gòu)紊亂、結(jié)構(gòu)斷裂、炎癥細(xì)胞增多等心肌纖維化病變進(jìn)程，降低心肌中膠原蛋白III 的表達(dá)，進(jìn)一步促使心肌自噬蛋白p62、LC3 自噬蛋白的活化，結(jié)果證實，姜黃素可通過增強(qiáng)細(xì)胞自噬以對抗血管緊張素II引起的心肌纖維化進(jìn)程。蔡軼等[14]使用姜黃素治療血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的心肌纖維化大鼠，結(jié)果顯示，200 mg/kg 姜黃素能降低心肌成纖維細(xì)胞的增殖，降低血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的膠原蛋白I、III 的合成，抑制結(jié)締組織生長因子（CTGF）、纖維連接蛋白（FN）等纖維化基因的表達(dá)，結(jié)果表明，姜黃素可通過下調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子1（SIRT1）蛋白的表達(dá)進(jìn)而阻止心肌纖維化進(jìn)程。

1.3 抑制左心室膠原網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)

心臟膠原網(wǎng)絡(luò)是心臟結(jié)構(gòu)的重要組成部分，維持心臟正常形態(tài)和規(guī)律性收縮舒張功能，隨著心力衰竭的病情發(fā)展，心肌的膠原纖維逐漸斷裂，引起膠原網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)和心肌纖維化，導(dǎo)致心肌肥大和心功能下降[15]。劉潤俠等[16]使用姜黃素治療腹主動脈狹窄建立的大鼠，結(jié)果顯示，50、100、200 mg/kg 姜黃素呈劑量相關(guān)性降低大鼠的尾動脈的血壓，顯著降低心臟重塑指標(biāo)體質(zhì)量、左心室質(zhì)量、左心室質(zhì)量指數(shù)的水平，進(jìn)而改善心臟的收縮和舒張功能，顯著降低含小血管膠原容積分?jǐn)?shù)、無小血管膠原容積分?jǐn)?shù)的水平，結(jié)果表明，姜黃素能顯著降低膠原網(wǎng)絡(luò)重構(gòu)，進(jìn)而延緩心力衰竭心肌纖維化進(jìn)程。

1.4 調(diào)節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）的表達(dá)

ACE2 是血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的同系物，可降解血管緊張素II，減輕后者對心力衰竭的刺激作用，血管緊張素II 受體AT1、AT2 相互作用，共同調(diào)節(jié)血管緊張素II 的活性[17]。Pang 等[18]使用姜黃素干預(yù)血管緊張素II 誘導(dǎo)的大鼠，結(jié)果顯示，150 mg/kg姜黃素能顯著降低大鼠的血壓，下調(diào)AT1 的表達(dá)，上調(diào)AT2 的表達(dá)，阻止心肌成纖維細(xì)胞增殖和巨噬細(xì)胞沉積，抑制人轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）/Smad信號通路的激活，降低膠原蛋白I 的合成和心肌組織纖維化，結(jié)果證實，姜黃素可通過調(diào)節(jié)血管緊張素II AT1/AT2 受體和ACE2 的表達(dá)，以阻止心肌纖維化進(jìn)程。

2 增強(qiáng)細(xì)胞自噬

自噬可促使清除再循環(huán)蛋白和損傷的細(xì)胞，促使受損組織恢復(fù)，自噬活性不足，可促使細(xì)胞凋亡，加重心功能損傷，c-JunN 末端激酶（JNK）磷酸化能誘導(dǎo)自噬，發(fā)揮心臟保護(hù)作用[19]。Katamura 等[20]使用姜黃素治療阿霉素誘導(dǎo)心力衰竭小鼠，結(jié)果顯示，80 mg/kg 姜黃素能降低阿霉素的心臟毒性，降低小鼠的死亡率，降低心肌細(xì)胞的凋亡數(shù)量，促使LC-3/β-肌動蛋白的比值，增強(qiáng)心肌細(xì)胞自噬，抑制JNK 磷酸化，降低心肌細(xì)胞凋亡，結(jié)果證實，姜黃素可通過促使JNK 磷酸化以增強(qiáng)細(xì)胞自噬，發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

3 降低氧化應(yīng)激反應(yīng)

3.1 上調(diào)沉默信息調(diào)節(jié)因子3（SIRT3）的表達(dá)

SIRIT3 是線粒體上的乙酰化酶，可調(diào)控線粒體功能，促進(jìn)活性氧（ROS）合成，以減輕心肌細(xì)胞的缺血再灌注損傷[21]。徐麗群等[22]將姜黃素用于心肌缺血再灌注損傷H9c2 細(xì)胞的體外實驗顯示，5、10 μmol/L 姜黃素能提高細(xì)胞的活力，顯著降低丙二醛（MDA）、ROS 的含量，提高谷胱甘肽（GSH）的含量，提高細(xì)胞內(nèi)Bcl2、SIRIT3 的表達(dá)，降低Bax的表達(dá)，結(jié)果表明，姜黃素可通過上調(diào)SIRIT3 的表達(dá)以降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，對心肌發(fā)揮保護(hù)作用。

3.2 激活Nrf2/Nox4 信號通路

Nrf2/Nox4 是典型的氧化應(yīng)激通路，參與心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展，Nrf2/Nox4 通路的激活能促使抗氧化基因的激活和轉(zhuǎn)錄，發(fā)揮抗氧化和細(xì)胞保護(hù)作用[23]。孫丹等[24]使用姜黃素治療腹主動脈結(jié)扎建立的心力衰竭小鼠，結(jié)果表明，ip 2.5 mg/kg 姜黃素能降低小鼠的心臟質(zhì)量和心臟質(zhì)量指數(shù)，減輕心肌細(xì)胞變性、間質(zhì)纖維化、炎性細(xì)胞浸潤、變性等病理學(xué)改變，提高SOD-1 蛋白的表達(dá)，降低IRE-a、MDA5 蛋白的表達(dá)，增加心肌組織中Nrf2 蛋白的表達(dá)，降低Nox4 蛋白的表達(dá)，結(jié)果表明，姜黃素可通過激活Nrf2/Nox4 信號通路，顯著降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)而減輕心力衰竭的心肌損傷。Gao 等[25]使用姜黃素干預(yù)冠狀動脈結(jié)扎誘導(dǎo)心力衰竭小鼠，結(jié)果顯示，50 mg/kg 姜黃素能提高小鼠的步行距離和步行速度，提高ROS、血紅素加氧酶-1（HO-1）、SOD2、肌生成素的表達(dá)，結(jié)果表明，姜黃素可通過促使Nrf2 激活，以提高慢性心力衰竭的運(yùn)動耐受，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)。

4 減輕心肌炎性損傷

磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3K/Akt）是參與心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)的重要信號通路，在心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用[26]。伍龍玫等[27]將姜黃素用于脂多糖誘導(dǎo)的H9c2 心肌細(xì)胞的實驗發(fā)現(xiàn)，10、20、40 μmol/L 姜黃素能顯著提高H9c2 的存活率，抑制細(xì)胞分泌腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細(xì)胞介素（IL）-6 的水平，呈濃度相關(guān)性提高心肌細(xì)胞內(nèi)PI3K、p-Akt 蛋白的分泌，使用PI3K/Akt信號通路抑制劑LY204002 干預(yù)后，能顯著減輕姜黃素的上述效果，結(jié)果表明，姜黃素能調(diào)控PI3K/Akt 信號通路以減輕心肌細(xì)胞的炎性損傷。Abo-Salem 等[28]使用姜黃素治療糖尿病心肌病引起的充血性心力衰竭大鼠，結(jié)果顯示，200 mg/kg 姜黃素能顯著降低心臟質(zhì)量、血清葡萄糖、三酰甘油（TG）、總膽固醇（T-CHO）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）和極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的水平，提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，提高GSH、SOD、谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶（GST）的水平，降低MDA、NO、乳酸脫氫酶（LDH）的水平，減輕大鼠血清中TNF-α、IL-6 的水平，減輕大鼠心肌血管壁硬化癥，結(jié)果表明，姜黃素可作為潛在的抗炎作用防止糖尿病心肌病引起的心力衰竭。

5 調(diào)節(jié)Ca2+-ATP 酶活性

Ca2+-ATP 酶是調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子分泌的重要物質(zhì)，可促進(jìn)肌漿網(wǎng)內(nèi)鈣離子儲備減少和防治胞漿內(nèi)鈣離子超載，進(jìn)而降低心力衰竭室性心律失常的發(fā)作[29]。張燕[30]將姜黃素用于心力衰竭白兔的實驗發(fā)現(xiàn)，100 mg/kg 姜黃素有助于降低白兔的LVESD、LVEDD 的水平，提高FS、EF 的水平，降低左心室心尖部心肌的單相動作電位（MAP）D90的水平，提高心尖部室顫閾值和左室心肌Ca2+-ATP酶活性，結(jié)果表明姜黃素可通過調(diào)節(jié)肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP 酶活性以改善心力衰竭的電生理異常，顯著降低室性心律失常的風(fēng)險。張艷等[31]運(yùn)用姜黃素治療主動脈瓣反流聯(lián)合腹主動脈縮窄建立的心力衰竭兔的實驗發(fā)現(xiàn)，100 mg/kg 姜黃素能降低心臟質(zhì)量和體質(zhì)量的比值，進(jìn)而降低心臟線粒體水腫、排列紊亂、松散、斷裂等病理損傷，顯著提高心臟中Ca2+-ATP 酶肌漿網(wǎng)鈣泵（SERCA）mRNA 和蛋白的表達(dá)，并提高SERCA 蛋白的活性，結(jié)果表明，姜黃素可通過上調(diào)SERCA 的表達(dá)，糾正心力衰竭鈣離子轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，進(jìn)而改善心臟舒縮功能。

6 上調(diào)DKK-3 的表達(dá)

DKK-3 是負(fù)調(diào)節(jié)劑，可相關(guān)性抑制p38 絲裂原活化蛋白激酶和JNK 信號通路的激活，心臟壓力過載引起的心功能障礙可抑制DKK-3 的分泌，加重心肌損傷[32]。Cao 等[33]使用姜黃素治療腹主動脈結(jié)扎建立的充血性心力衰竭新西蘭兔，結(jié)果顯示，100 mg/kg 姜黃素能提高LVEF 水平，降低左室縮軸縮短率（LVFS）、左心室厚壁厚度（LVPW）、室間隔厚度（IVS）水平，抑制心臟心肌肥大進(jìn)程，提高ROS的表達(dá)，降低TNF-α、基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）-2、MMP-9 的表達(dá)，促進(jìn)DKK-3 的表達(dá)，進(jìn)而促使組織JNK、p38 信號通路的激活，結(jié)果表明，姜黃素通過上調(diào)DKK-3 的表達(dá)以對心力衰竭發(fā)揮心臟保護(hù)作用。

7 結(jié)語

姜黃素可通過抗心肌肥大和纖維化，增強(qiáng)細(xì)胞自噬，降低氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕心肌炎性損傷，調(diào)節(jié)Ca2+-ATP 酶活性，上調(diào)DKK-3 的表達(dá)，有望補(bǔ)充心力衰竭的治療藥物。但姜黃素用于心力衰竭的研究多停留于細(xì)胞和動物實驗，用于人體的研究較少，姜黃素在人體的作用機(jī)制有待研究確認(rèn)。盡管姜黃素可通過多種藥理作用防治心力衰竭，但姜黃素在肝臟內(nèi)可被快速代謝，其血清水平和組織分布均較低，且姜黃素本身水溶性較差，導(dǎo)致姜黃素生物利用度偏低，限制了姜黃素的動物實驗、臨床運(yùn)用效果。根據(jù)現(xiàn)代藥物工藝技術(shù)，建議對姜黃素進(jìn)行藥物遞送系統(tǒng)改良，有助于提高姜黃素的生物利用度。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突