毛 波

廣西奕安泰藥業(yè)有限公司，貴港 廣西 450800

琥珀酸索非那新（solifenacin succinate），化學名為（3R）-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷-8-基-(1S)-1-苯基-3,4-二氫-1H-異喹啉-2-甲酸酯丁二酸鹽，是日本Astellas 公司開發(fā)的選擇性毒蕈堿M3 受體拮抗劑，能選擇性松弛膀胱逼尿肌，用于治療有尿頻尿急癥狀的膀胱多動癥（OAB）[1]。

圖1 琥珀酸索非那新

目前，公開報道的合成1 的方法有多種，在生產(chǎn)中具有價值的主流路線均是以（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉（2）和（R）-3-奎寧環(huán)醇（3）作為關(guān)鍵中間體。其中，合成方法上的主要差別在于對2 的轉(zhuǎn)化方式（圖2）。路線A 中2 與氯甲酸乙酯縮合，然后在強堿NaH 作用下，在甲苯中與（R）-3-奎寧環(huán)醇（3）回流，發(fā)生酯交換反應生成6。路線B中先將3 氯甲酰化，然后其鹽酸鹽與2 在吡啶溶劑中反應生成6。路線C 是通過對2 引入離去基團（Lv）后，再與3 進行縮合得到6。上述方法各有優(yōu)劣勢。例如，路線B 使用了大量的吡啶，按目前流行的綠色化學的觀點來看，環(huán)保安全不能滿足要求。

圖2 三種路線的轉(zhuǎn)化方式

1 實驗部分

1.1 路線A

1.1.1 化合物4（（S）-1-苯基-3，4-二氫異喹啉-2（1H）-羧酸乙酯）的合成

將甲苯溶劑和水的混合溶劑（甲苯和水的量分別為12 mL 和8 mL）開啟攪拌，在攪拌的過程中分別加入化合物2（（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉）（2.4 g，5.7 mmol）和無水碳酸鉀（1.66 g，6.0 mmol）；攪拌均勻后，將整個體系降溫到0～10 ℃之間，然后開始滴加氯甲酸乙酯（1.3 g，6.0 mmol），在滴加過程中要保持整個體系的溫度維持在0～10 ℃之間；滴加完畢后，撤掉冷媒，將體系內(nèi)的溫度自然回溫至室溫（25～30 ℃），并在室溫下反應1 h。反應完畢后，分液，棄掉水層，將有機層進行4 次洗滌、分液，洗滌劑分別為自來水（10 mL）、鹽酸（1 mol/L，4 mL）、自來水（10 mL）和飽和氯化鈉溶液（16 mL）；洗滌完成后，還需要進行干燥處理（無水硫酸鈉），然后將濾液控制在35 ℃溫度下進行減壓蒸餾，蒸至無液體流出，得到無色油狀物4（3 g）。

1.1.2 化合物6（索非那新）的合成

在甲苯溶劑（30 mL）中加入上一步制備的化合物4（3 g，5.3 mmol），開啟攪拌，將甲苯溶液逐漸加熱至110～120 ℃，并在此溫度下攪拌2 h，以除掉溶液中的水分；然后冷卻降溫到70～80 ℃，加入（R）-3-奎寧環(huán)醇（4.04 g，12.2 mmol），再分批次地加入60%氫化鈉（0.42 g，8.8 mmol）。加入完畢后，將整個甲苯體系升溫至140 ℃，形成微回流，回流的液體（乙醇副產(chǎn)物）分開收集，保持此反應狀態(tài)6 h。停止保溫，并將反應體系自然冷卻至室溫（25～30 ℃），將溶液進行3 次洗滌、分液，洗滌劑分別為飽和氯化鈉溶液（20 mL）、自來水（16 mL）、鹽酸（1 mol/L ，8 mL）；最后再用2 mol/L 氫氧化鈉溶液將有機相調(diào)至堿性pH 約為10。接著再用乙酸乙酯（40 mL）萃取，并依次用水（16 mL）和飽和氯化鈉溶液（20 mL）洗滌。最后經(jīng)無水硫酸鈉干燥、過濾，濾液在35 ℃以下減壓蒸餾至無液體流出，得淡黃色油狀物6（3.38 g，以6 計收率81.3%）[2]，直接投入下步反應。

1.1.3 琥珀酸索非那新的合成

將Step 2 的黃色油狀產(chǎn)物1.69 g 溶于15.8 mL乙酸乙酯和0.7 mL 無水乙醇混合溶液中，加入0.54 g 琥珀酸，加熱回流攪拌反應20 min，加熱后很快有大量白色晶體析出。體系攪拌冷卻至室溫（25～30℃），攪拌析晶2 h，然后冰浴中降溫至10 ℃攪拌析晶1 h。抽濾，晶體用10 ℃的乙酸乙酯溶劑洗滌（500 mL×2）。60 ℃真空干燥得粉末狀白色晶體，干重：1.63 g，總收率75%。純度99.3%（HPLC 歸一化法：色譜柱Phenomenex Gemini C18柱（4.6 mm×250 mm，5 μm）；流動相：磷酸氫二鉀溶液（磷酸氫二鉀4.35 g 溶于水500 mL 中，用磷酸調(diào)至約pH 6）-乙腈（55∶45）；檢測波長210 nm；流速1 mL/min；柱溫40℃；tR 5.7 min[3]。

1.2 路線B

1.2.1 化合物7 的合成

氮氣保護下，將120 g Lv ?；瘎ńY(jié)構(gòu)如圖3）加入800 mL 甲苯中，密封反應容器，室溫下攪拌溶解，冰浴將反應體系冷卻至3 ℃。200 g 化合物2，加入600 mL 甲苯，室溫下攪拌溶解（溶解過程為吸熱反應，可適當加熱促進溶解）；溶解完全后加入15 g（77 mL）吡啶，冷卻至室溫，緩慢滴加至上述體系中，保持溫度低于10 ℃。反應放熱很劇烈，前期滴加應緩慢，中期可稍快，后期可快速滴加。滴加完畢后移去冰浴，加熱至80 ℃攪拌反應45 min（升溫至50℃開始計時），TLC 監(jiān)測反應結(jié)束，體系冷卻至室溫。加入60 g 硅藻土，攪拌10 min，抽濾除去吡啶鹽酸鹽，得黃色澄清溶液；60～65 ℃減壓蒸除溶劑，得紅褐色油狀物298.86 g。

圖3 路線C 中不同Lv ?；噭?/p>

1.2.2 化合物6 的合成

110.48 g 化合物3、THF 1 600 mL 加入5 000 mL 反應瓶中。先緩慢加入60% NaH 至體系無明顯氣飽溢出，再投入共計86.88 g 的60% NaH。加熱至回流，攪拌45 min。Step1 油狀產(chǎn)物298.86 g 加入500 mL THF，攪拌溶解；緩慢滴加到上述回流體系中，滴加速度約為3～4 滴/s，總滴加時間約為2.5 h。TLC 跟蹤反應，至化合物3 點基本消失時結(jié)束反應。體系冷卻至室溫（30 ℃），緩慢滴加水，完全淬滅未反應的NaH，用水（800 mL）洗滌5 min；分液，水相加入500 mL 甲苯攪拌萃取5 min；分液，合并有機相，加入飽和NaCl 溶液800 mL 洗滌5 min；分液，有機相用20% HCl 500 mL 提取20 min；分液，水相用2 mol/L NaOH 溶液調(diào)節(jié)pH 約為10；水相用1 600 mL 乙酸乙酯提取10 min；分液，有機相用飽和NaCl 溶液800 mL 洗滌5 min；分液，有機相加入500 g 無水硫酸鈉攪拌干燥4 h，50～60 ℃減壓旋蒸除去溶劑，得黃色油狀產(chǎn)物326.06 g。

1.2.3 琥珀酸索非那新的合成

將Step 2 的黃色油狀產(chǎn)物326.06 g 溶于1800 mL EA 和135 mL 無水乙醇混合溶液中，加入102.57 g 琥珀酸；加熱回流攪拌反應20 min，很快有大量白色晶體析出。體系攪拌冷卻至室溫（30 ℃），攪拌析晶2 h；然后冰浴中降溫至10 ℃攪拌析晶1 h。抽濾，晶體用10 ℃的EA 洗滌（500 mL×2）。60 ℃真空干燥得粉末狀白色晶體，干重：379 g，總收率90.8%。

2 結(jié)果與討論

將上面兩個實驗的過程和結(jié)果進行對比可發(fā)現(xiàn)，Path A 的合成路線先由（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉與氯甲酸乙酯縮合生成酯類化合物，然后再與（R）-3-奎寧環(huán)醇發(fā)生酯交換反應，成鹽，總收率約75%；其中第一步反應簡單高效，但在第二步的酯交換反應中，需要高溫并移走產(chǎn)生的乙醇才能推動反應平衡右移，長時間的高溫使副反應加劇，雜質(zhì)增多，給產(chǎn)物的純化帶來不利影響。如應用到中試或生產(chǎn)，偏高的能耗也是一大弊端。Path B 的合成是由（S）-1-苯基-1，2，3，4-四氫異喹啉與Lv ?；噭┌l(fā)生?；磻杉柞；镔|(zhì)后，再與（R）-3-奎寧環(huán)醇發(fā)生酯化反應，成鹽，總收率約90%；其收率比較客觀，純度也比較高，工藝快捷安全，生產(chǎn)效率高，操作的可行性和安全性比Path A 高。

3 結(jié)論

通過兩條路線的對比發(fā)現(xiàn)，路線B 不僅具有較高的收率，而且產(chǎn)品質(zhì)量好、工藝快捷安全、生產(chǎn)效率高，更適合用于工業(yè)化生產(chǎn)。