鄭龍 何慕真

1 福清市第二醫(yī)院（福建 福清 350300）

2 福建醫(yī)科大學(xué)省立臨床醫(yī)學(xué)院，福建省立醫(yī)院（福建 福州 350001）

內(nèi)容提要 目的探討CT灌注成像（CTPI）對(duì)原發(fā)性肝癌患者介入術(shù)治療預(yù)后的評(píng)估價(jià)值。方法選取2019年1月～2022年1月在本院接受TACE治療的原發(fā)性肝癌患者150例作為研究對(duì)象，在TACE前、TACE后1周分別進(jìn)行CTPI檢查并獲取肝血流量（HBF）、肝動(dòng)脈灌注量（HAP）、達(dá)峰時(shí)間（TTP）、肝動(dòng)脈灌注指數(shù)（HPI）等在內(nèi)的參數(shù)值。根據(jù)TACE近期預(yù)后將所有入組患者分為客觀緩解組（n=97）、未緩解組（n=53），對(duì)比其CTPI參數(shù)值、血液腫瘤指標(biāo)水平的差異并分析其相關(guān)性。長(zhǎng)期隨訪生存結(jié)局并將患者分為存活組（n=31）、死亡組（n=119），對(duì)比其CTPI參數(shù)值差異并分析該指標(biāo)對(duì)生存預(yù)后的早期預(yù)警價(jià)值。結(jié)果治療3個(gè)月后，客觀緩解組患者的HBF、HAP、HPI低于未緩解組患者，TTP高于未緩解組患者（P＜0.05）；外周血AFP、VEGF、MMP-9水平低于未緩解組患者（P＜0.05）。Pearson檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者的HBF、HAP、HPI與血液AFP、VEGF、MMP-9水平呈正相關(guān)，TTP與血液AFP、VEGF、MMP-9水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。治療后3個(gè)月，存活組患者的HBF、HAP、HPI低于死亡組患者，TTP高于死亡組患者（P＜0.05）。ROC曲線顯示，HBF、HAP、HPI、TTP分別對(duì)原發(fā)性肝癌患者的TACE存活預(yù)后具有早期預(yù)測(cè)價(jià)值。結(jié)論CTPI參數(shù)值檢測(cè)與原發(fā)性肝癌患者的TACE近期療效相關(guān)，且在患者的遠(yuǎn)期生存結(jié)局預(yù)測(cè)方面具有一定價(jià)值。

經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（Transcatheter arterial chemoembolization，TACE）是目前臨床中晚期原發(fā)性肝癌的主要介入治療方法[1,2]，但是不同患者的治療預(yù)后存在較大差異，提示在TACE治療完成后早期對(duì)患者的遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層，對(duì)于個(gè)體化治療方案完善具有重要意義。CT灌注成像（CT perfusion imaging，CTPI）是經(jīng)靜脈注射造影劑并完成動(dòng)態(tài)CT掃描，以獲取CT關(guān)注定量參數(shù)，既往已有研究指出CTPI在肝硬化嚴(yán)重程度評(píng)估[3]、肺栓塞溶栓效果評(píng)估中具有積極作用。文中在原發(fā)性肝癌患者TACE前后均進(jìn)行CTPI檢查，探討該參數(shù)值對(duì)TACE療效及預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，為中晚期肝癌患者的介入術(shù)后死亡風(fēng)險(xiǎn)分層、個(gè)體化治療方案制定等提供更多可靠的檢查手段。

1.資料與方法

1.1 臨床資料

選取2019年1月～2022年1月在本院接受TACE治療的原發(fā)性肝癌患者150例作為研究對(duì)象，均為單發(fā)病灶，其中男性78例，女性72例，年齡43～78歲，平均（65.38±9.19）歲，病灶直徑2.9～8.3cm，平均（5.73±0.94）cm。本次研究由患者本人簽署知情同意書，研究計(jì)劃獲本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)①病理確診為原發(fā)性肝癌；②肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)或B級(jí)；③符合TACE標(biāo)準(zhǔn)；④ECOG體力狀況評(píng)分≤2分；⑤預(yù)計(jì)生存時(shí)間＞6個(gè)月；⑥全程配合治療及檢查、臨床資料完整。

排除標(biāo)準(zhǔn)①已合并嚴(yán)重腹水者；②入院前已接收免疫、生物、消融等其他治療方案者；③合并嚴(yán)重心肝腎功能不全、自身免疫性疾病等可能影響治療開展及預(yù)后獲得的疾患；④碘過(guò)敏；⑤門靜脈存在癌栓；⑥合并嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、多臟器功能衰竭、腫瘤全身轉(zhuǎn)移等情況。

1.2 CT灌注成像檢查

在TACE前、TACE后1周分別進(jìn)行CTPI檢查。采用西門子第三代雙源CT進(jìn)行檢查，檢查開始前禁食禁飲4～6h，訓(xùn)練患者進(jìn)行腹帶屏氣、且完成碘過(guò)敏實(shí)驗(yàn)明確無(wú)碘過(guò)敏。先行CT平掃，設(shè)置管電壓120kV、管電流120mA、掃描層厚5.0mm。選取腫瘤最大面積且同時(shí)包含門靜脈、主動(dòng)脈、肝脾層面的切面，進(jìn)行肝臟灌注掃描，設(shè)置參數(shù)如下管電壓120kV、管電流120mA、掃描層厚5.0mm，旋轉(zhuǎn)時(shí)間1.0s、采集時(shí)間65s。其后經(jīng)肘靜脈建立靜脈通路，用雙筒高壓注射器以5.0mL/s的速度注射碘普羅胺注射液80mL，其后追加生理鹽水40mL封管。延遲14s后開啟動(dòng)態(tài)掃描，共掃描65s并獲260幅圖像。將上述灌注掃描數(shù)據(jù)及圖像傳入SIEMENS Syngo MultiModality Workplace后處理工作站，經(jīng)特定軟件自動(dòng)生成時(shí)間-密度曲線（Time-density curve，TDC）及灌注圖像，于腫瘤區(qū)、正常肝臟組織、主動(dòng)脈、門靜脈、脾臟等去組織臟器區(qū)域選擇感興趣區(qū)（Region of interest，ROI），注意避開血管、壞死組織等。計(jì)算包括肝血流量（Hepatic blood flow，HBF）、肝動(dòng)脈灌注量（Hepatic arterial perfusion，HAP）、達(dá)峰時(shí)間（Time to peak，TTP）、肝動(dòng)脈灌注指數(shù)（Hepatic arteial perfusion index，HPI）等在內(nèi)的參數(shù)值。

1.3 觀察指標(biāo)與判定標(biāo)準(zhǔn)

TACE干預(yù)后3個(gè)月，參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，將療效分級(jí)定義為完全緩解（Complete remission，CR）、部分緩解（Partial remission，PR）、穩(wěn)定（Stable Disease，SD）、進(jìn)展（Progressive Disease，PD）。CR+PR為客觀緩解組，SD+PD為未緩解組。治療完成后每4～8周隨訪一次，具體隨訪形式為門診復(fù)查、電話等，檢查手段為腹部B超、CT等，以2023年1月或該時(shí)間點(diǎn)前患者死亡的節(jié)點(diǎn)作為隨訪終點(diǎn)，將所有患者分為存活組、死亡組。

1.4 腫瘤相關(guān)血液指標(biāo)水平測(cè)定

在TACE前、TACE后1周，分別留取所有患者的空腹肘靜脈血標(biāo)本各5.0mL，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定其中甲胎蛋白（Alpha fetoprotein，AFP）、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix metalloproteinase-9，MMP-9）水平。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用軟件SPSS20.0對(duì)文中數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料的兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)、計(jì)量資料的兩組間比較采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的標(biāo)準(zhǔn)。CT灌注成像參數(shù)值對(duì)TACE近期療效的預(yù)測(cè)價(jià)值分析采用受試者工作特征（ROC）曲線。

2.結(jié)果

2.1 不同TACE近期預(yù)后患者的治療前后CTPI參數(shù)值比較

治療前，客觀緩解組、未緩解組患者的CTPI參數(shù)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個(gè)月后，兩組患者的HBF、HAP、HPI低于治療前，TTP高于治療前；客觀緩解組患者的HBF、HAP、HPI低于未緩解組患者，TTP高于未緩解組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1.不同TACE近期預(yù)后患者的治療前后CTPI參數(shù)值比較(±s)

表1.不同TACE近期預(yù)后患者的治療前后CTPI參數(shù)值比較(±s)

注相較于同組內(nèi)治療前，*P＜0.05；相較于未緩解組治療后3個(gè)月，#P＜0.05

組別n時(shí)間點(diǎn)HBF[mL/(min·100mL)]HAP[mL/(min·100mL)]TTP(s)HPI(%)客觀緩解組97治療前139.47±20.38 26.04±2.88 26.75±3.10 59.83±8.24治療后3個(gè)月104.32±10.69*#9.34±1.12*#40.95±5.74*#29.64±4.42*#t P 15.043 53.227 21.438 31.799 0.000 0.000 0.000 0.000未緩解組53治療前140.13±19.77 25.76±2.59 26.89±3.32 60.11±9.36治療后3個(gè)月113.85±14.27*12.53±1.78*35.23±4.82*34.70±5.34*t 7.847 30.648 10.374 17.166 P 0.000 0.000 0.000 0.000 t治療后3個(gè)月組間對(duì)比4.623 13.454 6.162 6.219 P治療后3個(gè)月組間對(duì)比0.000 0.000 0.000 0.000

2.2 不同TACE近期預(yù)后患者的血液腫瘤相關(guān)指標(biāo)水平比較

治療前，客觀緩解組、未緩解組患者的血液腫瘤相關(guān)指標(biāo)AFP、VEGF、MMP-9 的水平差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療3個(gè)月后，兩組患者的外周血AFP、VEGF、MMP-9 水平分別低于治療前；客觀緩解組患者的外周血AFP、VEGF、MMP-9水平低于未緩解組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2.不同TACE近期預(yù)后患者的血液腫瘤相關(guān)指標(biāo)水平比較(±s)

表2.不同TACE近期預(yù)后患者的血液腫瘤相關(guān)指標(biāo)水平比較(±s)

注相較于同組內(nèi)治療前，*P＜0.05；相較于未緩解組治療后3個(gè)月，#P＜0.05

組別n時(shí)間點(diǎn)AFP(μg/L)VEGF(ng/L)MMP-9(ng/L)客觀緩解組97治療前459.23±68.11 617.38±89.54 1743.48±210.49治療后3個(gè)月285.49±42.33*#320.18±49.62*#1021.82±135.27*#t 21.338 28.593 28.406 P 0.000 0.000 0.000未緩解組53治療前治療后3個(gè)月460.15±63.78 615.22±84.27 1736.66±198.72 374.19±49.55*408.75±63.24*1209.43±165.48*t 7.748 14.267 14.843 P 0.000 0.000 0.000 t治療后3個(gè)月組間對(duì)比11.540 9.463 7.492 P治療后3個(gè)月組間對(duì)比0.000 0.000 0.000

2.3 原發(fā)性肝癌患者CTPI參數(shù)值與血液腫瘤相關(guān)指標(biāo)水平的相關(guān)性

Pearson檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，原發(fā)性肝癌患者的HBF、HAP、HPI與血液AFP、VEGF、MMP-9水平呈正相關(guān)，TTP與血液AFP、VEGF、MMP-9水平呈負(fù)相關(guān)（P＜0.05）。

2.4 不同生存結(jié)局患者的CTPI參數(shù)值比較

隨訪其內(nèi)存活的原發(fā)性肝癌31例歸于存活組，其余死亡119例歸于死亡組。存活組、死亡組患者的治療前CTPI參數(shù)值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后3個(gè)月，存活組、死亡組患者的HBF、HAP、HPI低于治療前，TTP高于治療前；存活組患者的HBF、HAP、HPI低于死亡組患者，TTP高于死亡組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3.不同生存結(jié)局患者的CTPI參數(shù)值比較(±s)

表3.不同生存結(jié)局患者的CTPI參數(shù)值比較(±s)

注相較于同組內(nèi)治療前，*P＜0.05；相較于未緩解組治療后3個(gè)月，#P＜0.05

組別n時(shí)間點(diǎn)HBF[mL/(min·100mL)]HAP[mL/(min·100mL)]TTP(s)HPI(%)存活組31治療前140.53±18.49 25.87±3.19 26.47±3.01 59.27±7.49治療后3個(gè)月102.79±12.31*#10.93±1.88*#42.95±5.60*#27.59±4.58*#t 9.460 22.465 14.432 20.091 P 0.000 0.000 0.000 0.000死亡組119治療前138.95±17.22 25.92±3.02 26.73±2.99 59.74±7.30治療后3個(gè)月115.39±11.23*14.82±1.63*31.23±4.79*36.43±5.21*t 12.502 35.284 8.694 28.353 P 0.000 0.000 0.000 0.000 t治療后3個(gè)月組間對(duì)比5.454 11.458 11.707 8.615 P治療后3個(gè)月組間對(duì)比0.000 0.000 0.000 0.000

2.5 TACE后CTPI參數(shù)值對(duì)生存預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC 曲線顯示（見圖1），TACE 后3 個(gè)月的CTPI參數(shù)HBF 預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌患者死亡結(jié)局的最佳截?cái)嘀禐?09.50mL/(min·100mL)，AUC 為0.828[95%CI 0.739～0.917]，對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度分別為73.81%、75.0%；HAP 預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌患者死亡結(jié)局的最佳截?cái)嘀禐?2.50mL/(min·100mL)，AUC為0.791[95%CI 0.692～0.890]，對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度分別為67.50%、72.22%；TTP預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌患者死亡結(jié)局的最佳截?cái)嘀禐?7.50s，AUC為0.839[95%CI 0.750～0.927]，對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度分別為73.81%、73.17%；HPI預(yù)測(cè)原發(fā)性肝癌患者死亡結(jié)局的最佳截?cái)嘀禐?9.50%，AUC為0.799[95%CI 0.696～0.903]，對(duì)應(yīng)的靈敏度、特異度分別為75.0%、71.43%。

圖1.TACE 后CTPI 參數(shù)值預(yù)測(cè)生存預(yù)后的ROC 曲線

3.討論

TACE治療原發(fā)性肝癌的效果既往多采用對(duì)腫瘤病灶形態(tài)大小變化的評(píng)估，而對(duì)治療前后腫瘤血供情況的變化長(zhǎng)期忽視。腫瘤惡性生長(zhǎng)的重要物質(zhì)基礎(chǔ)是血管生長(zhǎng)，尤其在腫瘤生長(zhǎng)的活躍期，新生血管與臨近組織血管可建立側(cè)支循環(huán)而使腫瘤區(qū)域的血流灌注增加，TACE正是通過(guò)栓塞肝臟腫瘤病灶的動(dòng)脈血供、促使腫瘤細(xì)胞缺血缺氧死亡。有學(xué)者[4]認(rèn)為部分患者TACE后早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移與治療后血流灌注較多直接相關(guān)，故通過(guò)影像學(xué)手段明確肝癌患者治療后腫瘤血流灌注情況，可能在其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面具有肯定意義。

CTPI基于卷積數(shù)學(xué)模型，對(duì)腫瘤病灶血供情況進(jìn)行定量檢測(cè)，以評(píng)估腫瘤的血流動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。文中在TACE前后均對(duì)原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行CTPI檢查，且獲得HBF、HAP、TTP、HPI四個(gè)參數(shù)值，HBF、HAP、HPI與腫瘤血流灌注量呈正相關(guān)，TTP與血流灌注速度呈負(fù)相關(guān)。TACE栓塞肝臟腫瘤血管后可切實(shí)減少腫瘤組織血供，故出現(xiàn)HBF、HAP、HPI降低及TTP增加這一現(xiàn)象，這與既往較多研究結(jié)論吻合[5]?？陀^緩解組患者上述CTPI參數(shù)值變化幅度較未緩解組更大，提示腫瘤血管栓塞更為徹底、血流灌注量下降更為顯著者的近期療效更為理想，這與動(dòng)脈徹底栓塞、血供大幅減少后腫瘤細(xì)胞缺血缺氧損傷發(fā)生的機(jī)制吻合。AFP、VEGF、MMP-9均是與肝癌惡性程度密切相關(guān)的指標(biāo)，其中AFP可從整體上評(píng)估腫瘤嚴(yán)重程度，VEGF、MMP-9則與腫瘤血管新生旺盛程度相關(guān)，文中CTPI參數(shù)HBF、HAP、HPI與血液AFP、VEGF、MMP-9水平呈正相關(guān)，TTP與血液AFP、VEGF、MMP-9水平呈負(fù)相關(guān)，提示腫瘤病灶區(qū)域的血流灌注量與血液指標(biāo)的水平變化趨勢(shì)吻合，也從血液指標(biāo)層面佐證了CTPI參數(shù)對(duì)腫瘤組織血供的準(zhǔn)確評(píng)估價(jià)值。

除了與TACE近期療效之間存在的緊密關(guān)聯(lián)，在分析CTPI參數(shù)值與肝癌患者遠(yuǎn)期生存結(jié)局的關(guān)聯(lián)中也有收獲。隨訪發(fā)現(xiàn)150例原發(fā)性肝癌患者遠(yuǎn)期死亡119例、存活31例，其中存活患者的TACE后3個(gè)月的CTPI參數(shù)值更為理想、顯示血流灌注量更少，且具體HBF、HAP、TTP、HPI水平可用于原發(fā)性肝癌患者TACE后遠(yuǎn)期生存預(yù)后的早期預(yù)測(cè)。該結(jié)果提示TACE后若腫瘤組織仍存在較多的血流灌注，可致遠(yuǎn)期死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，這主要由于較多的血流灌注促使殘留腫瘤細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移并致全身擴(kuò)散。

由此可知，原發(fā)性肝癌患者經(jīng)TACE治療前后測(cè)定CTPI參數(shù)，可輔助用于患者的近期療效評(píng)估、遠(yuǎn)期生存結(jié)局預(yù)測(cè)等，有助于TACE后患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)分層、更為詳細(xì)的治療方案制定以及遠(yuǎn)期生存結(jié)局優(yōu)化等，是一種理想的檢查手段。