李倩倩,李洪麗,莊 麗,安 然

癌癥相關(guān)認知功能障礙(cancer-related cognitive impairment,CRCI)主要指與癌癥本身及治療相關(guān)的認知功能障礙,包括記憶力、注意力、語言流暢性等的損害[1]。大量研究顯示,認知功能障礙可以出現(xiàn)在癌癥病程的各個階段,尤其是化療期間和化療后,對病人生活質(zhì)量產(chǎn)生極大的負面影響[1-2]。研究顯示,高達70%的成年癌癥病人報告有認知癥狀,在神經(jīng)心理學測試中約30%出現(xiàn)CRCI[3]。高達75%的病人在接受化療過程中可能出現(xiàn)認知功能下降,60%的病人輔助治療后可能出現(xiàn)認知功能下降[4],而癌癥長期幸存者自我報告的認知功能障礙更為嚴重[5]。近年來國內(nèi)外學者逐漸重視對CRCI的研究,大量文獻相繼涌現(xiàn),但目前對CRCI的概念、發(fā)病機制、評估手段、治療方法等仍缺乏統(tǒng)一認識和規(guī)范,需要對該領(lǐng)域研究工作進行客觀、系統(tǒng)的整理。CiteSpace是陳超美教授團隊開發(fā)的一款信息可視化軟件,通過對特定領(lǐng)域文獻進行計量、繪制可視化知識圖譜,從而探索學科領(lǐng)域發(fā)展及其研究熱點、前沿和趨勢[6]。因此,本研究以Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫中的文獻為數(shù)據(jù)基礎(chǔ),探究CRCI領(lǐng)域研究現(xiàn)狀、熱點及前沿,旨在為國內(nèi)學者開展相關(guān)研究和臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 檢索方法

采用主題詞加自由詞相結(jié)合的檢索方式,以“cancer related cognitive dysfunction”“cancer related cognitive impairment”“chemotherapy-related cognitive impairment”“radiotherapy-related cognitive disorders”等為檢索詞,檢索Web of Science核心合集數(shù)據(jù)庫,檢索時間為建庫至2022年12月31日,檢索得到3 145篇文獻,經(jīng)篩選后納入2 093篇文獻。

1.2 納入與排除標準

納入標準:與CRCI相關(guān)的公開發(fā)表的期刊文獻,包括在線出版文獻,語言不限。排除標準:1)會議論文、學位論文、信件及評論、專題報道、征稿通知及不相關(guān)文獻;2)信息不完整、無法獲取全文的文獻。

1.3 數(shù)據(jù)分析

選取CiteSpace 6.1.R6和VOSviewer 1.6.16兩款可視化分析工具,對納入文獻進行關(guān)鍵詞、突現(xiàn)詞、作者、國家和機構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖分析,網(wǎng)絡(luò)圖由節(jié)點和連線組成,其中節(jié)點代表作者、機構(gòu)、國家、關(guān)鍵詞等被分析的元素,節(jié)點的大小反映元素出現(xiàn)的頻次,節(jié)點和線條的不同顏色代表不同的聚類。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)文量分析

為了解CRCI領(lǐng)域相關(guān)研究的發(fā)展趨勢,對發(fā)文量進行可視化分析。由圖1可知,1999—2006年屬于起步階段,發(fā)文量較少且不穩(wěn)定;2007—2014 年呈現(xiàn)波動式增長,但發(fā)文量始終未突破100篇;自2015年開始,相關(guān)研究穩(wěn)步增長,并于2022 年達到最高值(286篇),提示該領(lǐng)域的研究得到快速發(fā)展,處于快速上升階段。

圖1 1999—2022年癌癥相關(guān)認知功能障礙年度發(fā)文量趨勢圖

2.2 國家或地區(qū)發(fā)文量分析

共有81個國家或地區(qū)參與到CRCI研究中,其中美國中心性最強,發(fā)文量為902篇,占總發(fā)文量的43.10%,在發(fā)文量、總被引頻次等方面明顯超過其他國家,位居第一。其次是中國、荷蘭、加拿大、澳大利亞等。見表1。

表1 1999—2022年癌癥相關(guān)認知功能障礙領(lǐng)域發(fā)文量前10位國家分析

2.3 機構(gòu)發(fā)文量分析

共有1 421個機構(gòu)參與到CRCI研究中,其中發(fā)文量排名前10位機構(gòu)如表2所示。美國的加州大學系統(tǒng)以發(fā)文量115篇位居第一,其次是美國的得克薩斯大學系統(tǒng)(105篇,5.02%)和哈佛大學(88篇,4.20%)。

表2 1999—2022年癌癥相關(guān)認知功能障礙領(lǐng)域發(fā)文量前10位機構(gòu)分析

2.4 期刊發(fā)文量分析

CRCI領(lǐng)域文獻期刊分布相對分散。檢索所得文獻分布于847種期刊。統(tǒng)計發(fā)文量排名前10位期刊如表3所示,在這10種期刊中,Q1區(qū)和Q2區(qū)各有4種,影響因子分布在3.359~50.739,其中以Journal of Clinical Oncology的影響因子最高。

表3 1999—2022年癌癥相關(guān)認知功能障礙領(lǐng)域發(fā)文量前10位期刊發(fā)文分析

2.5 關(guān)鍵詞分析

2.5.1 關(guān)鍵詞基礎(chǔ)性研究熱點分析

關(guān)鍵詞反映了論文的主題和主要內(nèi)容,對關(guān)鍵詞進行分析有助于把握研究熱點。關(guān)鍵詞共現(xiàn)知識圖譜見圖2,其中化療、生活質(zhì)量、幸存者、受損、女性、輔助化療、認知障礙、疲乏、認知能力等是高頻關(guān)鍵詞,從中可知CRCI領(lǐng)域的研究熱點主要圍繞化療病人、輔助化療病人、乳腺癌病人等群體,主要研究內(nèi)容:1)CRCI對癌癥病人生活質(zhì)量與認知能力的影響,主要關(guān)鍵詞包括乳腺癌、生活質(zhì)量、認知障礙、損傷、幸存者、認知功能、輔助性化療、阿爾茨海默病、輕度認知障礙;2)CRCI的發(fā)生機制,主要關(guān)鍵詞包括氧化應(yīng)激、大腦、機制、記憶、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、功能失調(diào)、表達、白質(zhì);3)CRCI與疲乏及抑郁等癌癥相關(guān)不適癥狀的關(guān)系研究,主要關(guān)鍵詞包括抑郁癥、管理、影響、疲勞、癥狀、焦慮。

圖2 1999—2022年癌癥相關(guān)認知功能障礙領(lǐng)域關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析

2.5.2 關(guān)鍵詞階段性前沿研究分析

突現(xiàn)詞是指在短時間使用頻次突然增加的術(shù)語,根據(jù)突現(xiàn)詞的變化可判斷研究領(lǐng)域的前沿與趨勢,利用CiteSpace軟件的關(guān)鍵詞突發(fā)性探測功能,共得到27個突現(xiàn)詞,見圖3。

圖3 1999—2022年癌癥相關(guān)認知功能障礙領(lǐng)域關(guān)鍵詞突現(xiàn)分析

圖中突現(xiàn)關(guān)鍵詞的起止時間由突出于背景的紅色線條表示,Begin代表開始時間,End表示結(jié)束時間,Strength表示突現(xiàn)強度?？梢钥闯?突現(xiàn)強度最高的是“認知功能(cognitive function)”,突現(xiàn)時間持續(xù)最長(15年)的是“癌癥病人(cancer patient)”和“中樞神經(jīng)系統(tǒng)(central nervous system)”。按照時間順序可將癌癥病人CRCI 的發(fā)展趨勢歸納為3 個階段:1999—2011年主要關(guān)注癌癥的治療方式及認知功能,在治療方式上主要以化療為主,包括輔助化療、大劑量化療、系統(tǒng)化療,其他治療方式還有骨髓移植,研究內(nèi)容上關(guān)注治療方式對中樞神經(jīng)系統(tǒng)及認知功能的影響,主要關(guān)鍵詞有認知失調(diào)、認知功能、輕度認知失調(diào)及阿爾茨海默癥;2011—2017年主要關(guān)注癌癥的內(nèi)在機制、影響因素及評估方式,研究方法上不僅包括危險因素的識別與預(yù)測,還包括長期縱向評估及隨機對照試驗,主要關(guān)鍵詞有白質(zhì)、工作記憶、長期評估、乳腺癌幸存者、危險、隨機對照試驗、預(yù)測因子、機制;2018—2022年CRCI的發(fā)生機制仍然備受關(guān)注,此外CRCI病人的主訴及CRCI的影響也受到持續(xù)關(guān)注。

3 討論

3.1 研究現(xiàn)狀

根據(jù)年度發(fā)文量可知,1999—2022年CRCI領(lǐng)域發(fā)文量總體呈上升趨勢,提示CRCI領(lǐng)域研究的關(guān)注度不斷增高。根據(jù)文獻增長四階段理論(萌芽階段、學科大發(fā)展階段、學科日益成熟階段、學科日益減少階段)劃分可見[7],國際上癌癥病人CRCI相關(guān)研究仍處于學科大發(fā)展階段。從年度發(fā)文量來看,1999—2014年處于萌芽階段,發(fā)文量較少且不穩(wěn)定,2015年至今整體呈現(xiàn)穩(wěn)步增長趨勢,并在2022年達到高峰,預(yù)計今后將保持繼續(xù)增長趨勢。國家/地區(qū)發(fā)文量分析可以看出,以美國、荷蘭、加拿大為主的歐美發(fā)達國家及中國在本領(lǐng)域研究成果較多,學術(shù)影響力較強,國際合作度較高,其中美國在此領(lǐng)域發(fā)文量為902篇,占比高達43.10%。中國發(fā)文量雖僅次于美國,但篇均被引次數(shù)遠低于其他主要國家,顯示我國CRCI研究已取得初步成果,但國際影響力與國際領(lǐng)先水平還有較大差距。與該研究領(lǐng)域的重要國家相對應(yīng),高產(chǎn)學術(shù)機構(gòu)主要來自美國、荷蘭和加拿大,其中美國的加州大學系統(tǒng)發(fā)文量最多,此外還有得克薩斯大學系統(tǒng)和哈佛大學,學術(shù)成果的產(chǎn)出較為穩(wěn)定和成熟。從期刊的影響因子及JCR 分區(qū)上看,本領(lǐng)域的發(fā)文期刊整體質(zhì)量較高,說明CRCI受到國際學者的重視。發(fā)文量最高的期刊是Supportive Care in Cancer,其次是Psycho Oncology和Cancer,關(guān)注高發(fā)文量期刊有助于及時捕捉研究動態(tài),并可為投稿提供參考。

3.2 研究熱點分析

通過對1999—2022年CRCI領(lǐng)域文獻關(guān)鍵詞進行聚類和突現(xiàn)分析可以客觀反映該學科領(lǐng)域國際研究的熱點及前沿。本研究中研究熱點主要是CRCI病人認知功能與生活質(zhì)量的研究、CRCI的發(fā)生機制及CRCI與疲乏、抑郁等癥狀負擔的關(guān)系研究。

癌癥病人存在的認知功能障礙常影響日常生活及工作,導(dǎo)致病人睡眠質(zhì)量下降,焦慮、抑郁等情緒多發(fā)[8],嚴重影響其生活質(zhì)量[5]。一項大型在線問卷調(diào)查顯示,75%的病人報告存在認知功能障礙,且認知功能障礙與睡眠困難有關(guān)[9]。研究顯示,63.91%的癌癥病人報告有認知功能障礙,長期幸存者中認知功能障礙的發(fā)生率及嚴重程度更高[5]。如何改善病人的認知功能,提升病人的生活質(zhì)量是國際上關(guān)注的熱點。研究顯示,綜合干預(yù)、認知行為療法、體育鍛煉、心理咨詢、大腦鍛煉及藥物治療是目前主要的管理措施[10]。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南建議醫(yī)務(wù)人員在臨床工作中可以向病人講授增強認知的策略、為病人提供有關(guān)日常使用的放松或壓力管理信息[11]。

探討CRCI的發(fā)生機制有助于為CRCI管理提供指導(dǎo)。目前,CRCI的發(fā)生機制主要圍繞癌癥自身生物學效應(yīng)與抗腫瘤治療相關(guān)機制展開[12]。癌癥自身生物學效應(yīng)與免疫炎癥反應(yīng)、腫瘤源性細胞外囊泡及血-腦屏障功能紊亂有關(guān)。癌癥自身及其微環(huán)境可由于局部氧化應(yīng)激反應(yīng)或環(huán)境刺激產(chǎn)生炎性因子,通過多種途徑誘導(dǎo)腦實質(zhì)氧化應(yīng)激反應(yīng),進一步誘導(dǎo)細胞凋亡,導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂,影響認知功能[13-14]。癌癥化療常見的不良反應(yīng)如周圍神經(jīng)病變,會導(dǎo)致對神經(jīng)前體細胞(神經(jīng)發(fā)生)、小膠質(zhì)細胞(神經(jīng)炎癥)、神經(jīng)元(大腦網(wǎng)絡(luò)改變的皮質(zhì)功能障礙)和星形/寡頭膠質(zhì)細胞(白質(zhì)束脫髓鞘)的負面影響,引起病人注意力、記憶力、學習和語言功能等認知損害,因此也有學者將其稱為“化療腦”或“化療霧”[15]。其他治療方式如放射治療、靶向治療、內(nèi)分泌治療等也會對病人的認知功能產(chǎn)生影響[12]。此外,遺傳易感基因?qū)RCI的發(fā)生發(fā)展起著至關(guān)重要的作用[16]。CRCI涉及免疫炎癥反應(yīng)、遺傳因素、宿主行為和社會心理狀態(tài)等多因素相互作用、互為因果的復(fù)雜病理學機制過程,其發(fā)病機制仍需進一步開展臨床研究和動物模型。

CRCI與疲乏及抑郁等癥狀負擔的關(guān)系研究也是近年來的研究熱點。CRCI的特征是認知功能下降,包括記憶、注意力、集中力和執(zhí)行功能。Areklett等[17]對宮頸癌病人的調(diào)查顯示,40.9%的病人自我報告有較明顯的認知功能障礙,并且認知功能障礙與其他不良癥狀如抑郁、焦慮和疲勞密切相關(guān)。研究顯示,抑郁、情緒困擾、疼痛、睡眠障礙、疲勞等均有可能影響病人的認知功能[18-19],管理負面情緒或可改善病人的認知能力。

3.3 研究前沿分析

3.3.1 CRCI的影響因素

CRCI受治療因素、個體差異、心理狀況及遺傳等因素影響。研究顯示,CRCI與治療方式密切相關(guān),接受化療的病人認知功能明顯下降[20],接受大劑量化療的病人認知功能下降更為嚴重[21]。此外,病程也是CRCI的危險因素。有研究顯示,在治療前、治療中和治療后數(shù)月至數(shù)年內(nèi),CRCI的發(fā)生率分別約為40%、75%和60%[22],病程超過5年的病人CRCI的發(fā)生率高于病程少于5年的病人[5]。此外,有研究顯示,貧血可能會增加腹腔鏡手術(shù)病人術(shù)后認知障礙的發(fā)生率[23]。CRCI也受病人個體因素的影響,年齡是CRCI的危險因素,中青年病人CRCI的發(fā)生率低于中老年病人[24]。心理狀況也是CRCI的影響因素,大量研究顯示,抑郁、疲乏、失眠均是CRCI的危險因素[24-26],病人的孤獨感與CRCI的嚴重程度呈正相關(guān)[27],創(chuàng)傷后應(yīng)激也會影響CRCI的發(fā)生[23-24]。遺傳因素也會影響CRCI[16],一項系統(tǒng)評價顯示,DNA 修復(fù)基因、氧化應(yīng)激基因、乳腺癌表型相關(guān)基因、G 蛋白β3亞單位編碼基因(GNB3基因)與CRCI密切相關(guān)[26]。此外,載脂蛋白E基因(APOE)與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)及血腦屏障密切相關(guān),也是阿爾茨海默病重要的遺傳易感基因,在CRCI的發(fā)生發(fā)展中同樣發(fā)揮著重要作用[13]。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)和BDNF rs6265基因型信息有助于識別癌癥長期幸存者中CRCI風險較高的病人[28]。

3.3.2 CRCI病人的評估方式

由于CRCI可能存在于癌癥治療的全過程,因此實時、動態(tài)評估病人的認知功能尤為重要。目前,評估CRCI主要有客觀認知功能評估和主觀認知功能評估兩種方法?？陀^認知功能評估是通過神經(jīng)心理學測驗反映病人的認知功能水平,主觀認知功能評估是通過自我報告反映病人自身的認知功能水平。神經(jīng)心理學評估通常有助于用客觀方法確定認知的各個領(lǐng)域的功能。霍普金斯言語學習測試-修訂版(the Hopkins Verbal Learning Test-Revised,HVLT-R)、連線測試(Trail Making Test,TMT)和語言聯(lián)想測試(the Benton Controlled Oral Word Association,COWA)、聽覺詞語記憶測試(the Rey Auditory Verbal Learning Test,AVLT)是測量癌癥病人認知功能障礙的常用測量工具。除此之外,簡化版精神狀態(tài)檢查(Mini-Mental State Examination,MMSE)、蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment Scale,MOCA)、韋氏成人智力量表、修訂的Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測試、畫鐘測試等在臨床上也較為常用[26]。然而,對于評估CRCI的具體工具還沒有達成共識,因此需要一個通用、精確和有效的測量工具。

相比客觀評估的認知功能,主觀評估的認知功能較多依賴病人的主觀感受,反映了病人在日常生活中的認知改變和對自身認知功能的滿意度,且這些自我報告的情況與病人的生活和工作等密切相關(guān)[1]。癌癥病人主觀認知功能的評估包括問卷自評和訪談法兩種形式,常用的問卷有癌癥治療功能評估-認知功能分量表(Functional Assessment of Cancer Therapy-Cognitive Function,FACT-Cog)、歐洲癌癥病人生活質(zhì)量問卷-認知功能分量表(European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire,EORTC QLQ-30)、多元認知能力自評問卷(Multiple Ability Self-Report Questionnaire,MASQ)等。有研究顯示,主觀認知功能障礙與生物標志物水平[29]及腦影像學研究[30]的關(guān)系反映了主觀認知功能評估的可靠性。為比較客觀認知功能評估和主觀認知功能評估的效果,Klaver等[31]調(diào)查發(fā)現(xiàn),主觀認知功能評估與工作能力和工作效果存在更強的關(guān)聯(lián)。因此,醫(yī)務(wù)人員應(yīng)重視病人自我報告的CRCI,了解癌癥及其治療對病人認知功能障礙的影響和病人的主觀感受。

4 小結(jié)

本研究通過對CRCI領(lǐng)域文獻進行計量學分析,呈現(xiàn)了該領(lǐng)域研究現(xiàn)狀,CRCI病人認知功能與生活質(zhì)量的研究、CRCI的發(fā)生機制、CRCI與疲乏及抑郁等癥狀負擔的關(guān)系研究是該領(lǐng)域的研究熱點。研究前沿是CRCI的影響因素及評估方式。隨著癌癥幸存者的增加,CRCI的關(guān)注度逐步提高,但我國相關(guān)研究仍較少,學者需及時掌握國際研究熱點和前沿,結(jié)合我國醫(yī)療背景,促進CRCI研究發(fā)展。