范永梅 曾躍勤 彭一凡 劉文軍

纖維化疾病(fibrotic diseases,FD)指的是一個(gè)病種的概稱,是以疾病的主要特征加之其主要的靶器官或組織來命名,常見的受累臟器有皮膚和在心臟、肝臟、肺、腎臟等,其主要的病理學(xué)變化是成纖維細(xì)胞因各種不同的原因被激活或者數(shù)量增多而產(chǎn)生過量的膠原纖維,超過了正常生理所需閾值而導(dǎo)致的病理性堆積,進(jìn)而表現(xiàn)在大體上的組織或器官活動(dòng)受限,甚至進(jìn)展為更加嚴(yán)重的病變。目前,臨床上皮膚纖維化,即病理性瘢痕,包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩在內(nèi),傳統(tǒng)的治療方法包括壓力治療、硅膠制劑、藥物治療、放療以及外科手術(shù)治療等。

近年來發(fā)展的新興治療方式有激光治療、A型肉毒毒素治療、自體脂肪移植、免疫治療等[1]。心肌纖維化可應(yīng)用RAAS相關(guān)藥物、松弛素、姜黃素、多酚類物質(zhì)和生物材料來治療[2]。肝纖維化主要是對因預(yù)防和應(yīng)用干擾素、肝細(xì)胞生長因子、白細(xì)胞介素、前列腺E類似物等以及中醫(yī)藥治療[3]。肺纖維化是許多肺部疾病發(fā)生、發(fā)展的最終階段,臨床上除了肺康復(fù)計(jì)劃和長期吸氧的基本治療外,主要以抗炎、抗氧化、抗纖維化治療為主,輔以中藥治療,嚴(yán)重時(shí)可采取肺移植[4]。腎臟纖維化的治療包括抑制促纖維化因子的活性、應(yīng)用內(nèi)皮受體阻滯劑、酪氨酸激酶特異性受體阻滯劑、血管緊張素、膠原合成抑制物以及基因治療和中醫(yī)藥治療[5]。由此可見,中藥在纖維化病變的治療中占有不可忽視的地位。而蝦青素可作為潛在的中藥活性成分入藥來發(fā)揮對纖維化疾病的治療作用,故此本文聚焦于蝦青素在纖維化疾病中的應(yīng)用做一總結(jié),以闡明其具體的作用機(jī)制,并為其他尚未被研究的纖維化疾病提供一種新的思路。

一、蝦青素概述

1.蝦青素的概念及其來源:蝦青素(astaxanthin,3,3′-dihydroxy-β, β′-carotene-4,4′-dione)是一種天然的C40葉黃素類胡蘿卜素,外觀呈紅色,屬于酮類物質(zhì)。自然界中最初是由多種細(xì)菌、藻類和紅酵母發(fā)酵產(chǎn)生的次生代謝物,經(jīng)生物鏈的傳遞使得蝦、蟹等甲殼類動(dòng)物以及鮭魚等魚類甚至于某些鳥類的體內(nèi)也富含蝦青素,主要以脂肪酸酯的形式存在[6]。其中最常見的來源莫過于雨生紅球藻,而且是目前唯一被批準(zhǔn)用于人類食用的天然蝦青素來源[7,8]。而人類自身是無法合成蝦青素的,只能通過食用海產(chǎn)品或由此而生產(chǎn)的商業(yè)化產(chǎn)品來補(bǔ)充蝦青素[6, 8]。

2.蝦青素的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物化性質(zhì):蝦青素的分子式是C40H52O4,其特殊性在于結(jié)構(gòu)中含有兩個(gè)β-紫羅蘭酮環(huán),它們位于結(jié)構(gòu)的兩端,中間通過多個(gè)共軛雙鍵連接在一起,正是由于此種雙鍵的存在使得蝦青素呈現(xiàn)紅色外觀[9]。由于兩端的羥基具有旋光性,導(dǎo)致蝦青素有3S-3′S、3R-3′S和3R-3′R 3種同分異構(gòu)體類型,其中3S-3′S和3R-3′R是自然界天然存在的兩種類型[10]。正是因?yàn)槎嘞╂溦紦?jù)極高的化學(xué)構(gòu)架比例,使得蝦青素具有極其強(qiáng)大的自由基淬滅和抗氧化功能,是迄今為止發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)抗氧化劑[11]。其中3S-3′S類型的抗氧化能力相當(dāng)于維生素E的550～1000倍、其他抗氧化劑(α-胡蘿卜素、β-胡蘿卜素、葉黃素和番茄紅素)的10倍,被認(rèn)為是“超級維生素E”[8]。天然的蝦青素不溶于水,是脂溶性物質(zhì),易于滲透細(xì)胞膜并保持膜結(jié)構(gòu)的完整性,可穿透毛細(xì)血管到達(dá)身體的各個(gè)部位發(fā)揮作用,例如能夠輕松地穿越血-腦脊液屏障,并在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療中發(fā)揮重要作用[12]。而相關(guān)領(lǐng)域的研究者們通過應(yīng)用多種方法及工藝構(gòu)建了關(guān)于蝦青素的不同劑型,如應(yīng)用高壓均質(zhì)法等制備蝦青素納米乳液、應(yīng)用非離子乳化劑形成蝦青素納米分散體等,從而優(yōu)化蝦青素的溶解性質(zhì),以提高其穩(wěn)定性[13,14]。3S-3′S亞型蝦青素的分子結(jié)構(gòu)和3D模型詳見圖1和圖2。

圖1 3S-3′S亞型蝦青素的分子結(jié)構(gòu)圖

圖2 3S-3′S亞型蝦青素的3D模型示意圖

圖3 蝦青素的生物學(xué)功能模式

3.蝦青素的體內(nèi)代謝和生物安全性:蝦青素被生物體攝入以后,與膽汁酸混合,在腸道中形成膠束,此膠束部分被腸道黏膜上皮吸收,之后并入乳糜微粒中經(jīng)由淋巴循環(huán)被運(yùn)輸至肝臟代謝,經(jīng)降解、儲(chǔ)存、再分泌后被運(yùn)送到身體各部位的組織中[15]。人體對于類胡蘿卜素的生物利用度低且可變,范圍為初始劑量的10%～50%,這是由于蝦青素的脂溶性使得它在胃腸道中的溶解度或分散度低,影響了腸上皮細(xì)胞對其的吸收,最終以乳糜微粒的形式分泌到淋巴中[16]。而與脂質(zhì)膳食一同服用時(shí),生物利用度則會(huì)提高,故可通過加入脂質(zhì)成分或?qū)⑵淙芙庠谟拖嗟氖澄锘|(zhì)中來促進(jìn)蝦青素的人體吸收率[9]。

天然的蝦青素是安全的,多項(xiàng)研究已經(jīng)證實(shí)了化學(xué)合成的蝦青素在動(dòng)物和人體組織、器官內(nèi)積累時(shí)無毒性不良反應(yīng),且無遺傳毒性,急性毒性分級屬于無毒級[17]。如Niu等[11]進(jìn)行了雨生紅球藻蝦青素對于妊娠小鼠的急性毒性、遺傳毒性、代謝分布以及重復(fù)性給藥的實(shí)驗(yàn)研究,發(fā)現(xiàn)天然蝦青素主要分布在肝臟,且不會(huì)對妊娠小鼠染色體及有絲分裂器造成損害,整個(gè)實(shí)驗(yàn)過程中小鼠的行為活動(dòng)、組織器官、血生化參數(shù)、體重等均未發(fā)生異常改變。Donoso等[8]研究表明,化學(xué)合成蝦青素在皮膚健康、眼睛健康、心血管健康、神經(jīng)系統(tǒng)健康、免疫反應(yīng)等相關(guān)的人體試驗(yàn)研究中均顯示出積極作用,且未被闡述有任何不良反應(yīng)。

4.迄今為止蝦青素被了解的生物學(xué)功能及其應(yīng)用價(jià)值:蝦青素在皮膚生物學(xué)中有著多種功能,具有抗炎、減少皺紋產(chǎn)生、美白祛斑、強(qiáng)效抗氧化作用、抗熱應(yīng)激活性、抑制皮膚腫瘤形成等功效,現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于皮膚保護(hù)[18]。此外,還可抗高血壓、抗高血糖、抗肥胖、抗癌,在心血管疾病、消化道疾病、內(nèi)分泌疾病、老年癡呆、阿爾茨海默病和帕金森等神經(jīng)退行性疾病以及青光眼、白內(nèi)障和葡萄膜炎等眼病等多種疾病類型中均發(fā)揮重要的作用,甚至在男性不育方面也具有一定的功效[19]。目前,蝦青素的外服安全性已經(jīng)得到了許多國家的認(rèn)可并在食品、保健品、化妝品、畜牧業(yè)乃至生物醫(yī)藥領(lǐng)域都有了一些成熟的應(yīng)用[6,11]。市場上的化妝品主要宣揚(yáng)以蝦青素的抗氧化、抗皺功效,很多品牌添加了天然蝦青素作為其超強(qiáng)抗氧化劑的成分[20]。

多項(xiàng)研究表明,蝦青素在皮膚病學(xué)、創(chuàng)面修復(fù)領(lǐng)域具有多種健康益處和重要的營養(yǎng)保健作用[19]。已有多項(xiàng)研究揭示了蝦青素對皮膚創(chuàng)面愈合的相關(guān)機(jī)制,證明它是加速創(chuàng)面愈合的有效化合物,蝦青素局部應(yīng)用于小鼠全層手術(shù)傷口,在第3天即有明顯的收縮,并在第9天完全閉合,而對照組小鼠的傷口僅顯示出部分上皮形成[21]。蝦青素通過減輕氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的炎癥和線粒體相關(guān)的細(xì)胞凋亡來防止大鼠早期燒傷進(jìn)展等等[22]。

二、蝦青素在纖維化疾病中的應(yīng)用

1.在肝臟纖維化中的應(yīng)用:研究表明,蝦青素對肝纖維化、非酒精性脂肪肝、肝癌、藥物和缺血誘導(dǎo)的肝損傷等多種肝病具有重要的防治作用,其機(jī)制與抗氧化和抗炎活性以及調(diào)節(jié)多種信號通路有關(guān),其中肝纖維化的主要靶細(xì)胞為肝星狀細(xì)胞。Shen等[23]研究表明,蝦青素可以降低核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-β1,TGF-β1)的表達(dá),同時(shí)維持基質(zhì)金屬蛋白酶2(matrix metallopeptidase-2,MMP2)和組織金屬蛋白酶抑制劑1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1,TIMP1)之間的平衡來抑制肝星狀細(xì)胞的活化和細(xì)胞外基質(zhì)的形成,以此來減輕肝纖維化。Li等[10]研究發(fā)現(xiàn),蝦青素通過下調(diào)TGF-β1/Smad3的表達(dá)抑制肝星狀細(xì)胞的活化和肝纖維化。Wu等[24]開展的體外和體內(nèi)研究表明,蝦青素可減弱高脂飲食和游離脂肪酸誘導(dǎo)的肝臟脂質(zhì)累積及其相關(guān)的氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、炎癥和纖維化。Ota[25]開展的研究也表明,蝦青素可以抑制炎癥,減輕氧化應(yīng)激,改善非酒精性脂肪性肝病,從而抑制肝纖維化的形成。

2.在肺臟纖維化中的應(yīng)用:肺臟纖維化的典型特征是活化的成纖維細(xì)胞增殖和遷移,故治療該病癥一方面可抑制成纖維細(xì)胞的增殖和遷移;另一方面可抑制其活化或促進(jìn)其凋亡。Chen等[26]開展的研究從阻斷激活的成纖維細(xì)胞的增殖和遷移入手,證明蝦青素可以通過lncITPF和線粒體介導(dǎo)的信號通路的干預(yù)來緩解肺纖維化。Zhang等[27]研究顯示,蝦青素通過依賴于Drp1介導(dǎo)的線粒體裂變來促進(jìn)肌成纖維細(xì)胞的凋亡以預(yù)防肺纖維化。Chang等[28]利用裝載了蝦青素的納米顆粒靶向治療特發(fā)性肺纖維化,并觀察到蝦青素協(xié)同抑制肌成纖維細(xì)胞的活化來發(fā)揮治療作用。

3.在心肌纖維化中的應(yīng)用:Zhang等[29]研究表明,蝦青素通過降低R-Smads的乙酰化和磷酸化來抑制TGF-β1誘導(dǎo)的人心臟成纖維細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化,從而減輕心肌纖維化導(dǎo)致的心功能障礙。Wang等[30]研究表明,蝦青素可以通過抑制纖維化、氧化應(yīng)激、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激以及細(xì)胞凋亡等來改善乙醇導(dǎo)致的心肌功能障礙。

4.在腎臟纖維化中的應(yīng)用:Zhao等[31]研究表明,蝦青素可以抑制單側(cè)輸尿管梗阻誘導(dǎo)的腎纖維化和膠原沉積。Diao等[32]研究表明,蝦青素通過抑制肌成纖維細(xì)胞的活化和促進(jìn)CD8+T細(xì)胞的募集來保護(hù)腎纖維化。Li等[33]在動(dòng)物模型中證實(shí)蝦青素可通過調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激相關(guān)的NRF2/KEAP1和ROS通路來發(fā)揮其對腎臟損傷的保護(hù)作用。

5.在其他系統(tǒng)纖維化中的應(yīng)用:Chen等[34]研究表明,蝦青素通過保護(hù)血管平滑肌細(xì)胞免受氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的線粒體功能障礙來減輕高血壓患者的血管重構(gòu)。Wakabayashi等[35]研究表明,口服補(bǔ)充蝦青素可預(yù)防大鼠腹膜纖維化。Binatti等[36]研究顯示,蝦青素可顯著降低巨噬細(xì)胞內(nèi)活性氧的水平和生物活性因子TGF-β的分泌,抑制放射誘導(dǎo)的纖維化,并增加放療后細(xì)胞的存活率。葛海輝等[37]研究表明,蝦青素可抑制人源增生性瘢痕成纖維細(xì)胞的增殖并誘導(dǎo)其凋亡,減少膠原分泌,促進(jìn)膠原酶解,從而有效地改善增生性瘢痕的發(fā)生和發(fā)展。

三、展 望

天然生物活性化合物相關(guān)的研究越來越受到廣大研究者們的關(guān)注。蝦青素因自身具有獨(dú)特的分子結(jié)構(gòu)造就了其強(qiáng)大的生物活性,如抗炎、強(qiáng)效抗氧化、抗熱應(yīng)激活性、抗腫瘤等,且化學(xué)合成的蝦青素在生物體內(nèi)無累積毒性和遺傳毒性。眾多優(yōu)勢使得蝦青素在目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的幾種天然類胡蘿卜素中脫穎而出,且被認(rèn)為是能夠保護(hù)細(xì)胞、脂質(zhì)和膜脂蛋白免受氧化損傷的最佳類胡蘿卜素之一。

蝦青素在人類健康事業(yè)研究中成為一大熱門,研究者們已在皮膚美容、創(chuàng)面愈合、心血管疾病、消化道疾病、內(nèi)分泌疾病、神經(jīng)退行性疾病和眼病等方面研究了其效用價(jià)值。本文總結(jié)了蝦青素在肝臟、肺臟、心肌和腎臟纖維化以及其他系統(tǒng)(血管平滑肌、腹膜、皮膚等)纖維化方面的作用,了解到其抗纖維化的機(jī)制主要與抑制成纖維細(xì)胞的增殖和遷移或者與抑制肌成纖維細(xì)胞的活化或促進(jìn)其凋亡相關(guān)。此外,亦離不開其強(qiáng)大的抗氧化應(yīng)激和抗炎作用。因此,作為綠色健康的生物活性化合物之一,蝦青素在抗纖維化領(lǐng)域中的前途是光明的。

目前,天然蝦青素已被制成膠囊、片劑、粉劑、顆粒、乳液、糖漿、油、軟凝膠、乳膏、生物質(zhì)、能量飲料等劑型銷售于各行各業(yè),涉獵食品、醫(yī)療、保健、畜牧業(yè)以及化妝品等領(lǐng)域。鑒于蝦青素強(qiáng)大的生物學(xué)功能,我們預(yù)想它可能是預(yù)防和共同治療多系統(tǒng)疾病的最有希望的候選者,相信未來會(huì)有更多研究者研制出最佳的蝦青素遞送系統(tǒng)來增加人體的最大生物利用度,并發(fā)掘蝦青素的其他潛在應(yīng)用價(jià)值。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。