于丹丹 王 黎 袁惠芳 潘 靜 連慧娟

原發(fā)性肝癌嚴(yán)重威脅居民生命和健康[1,2]。我國(guó)老年肝癌的發(fā)生率呈不斷上升趨勢(shì),且預(yù)后較差[3]。雖然根治性切除術(shù)及肝動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)已經(jīng)臨床證實(shí),能夠有效改善肝癌患者的預(yù)后,具備一定療效。但在老年患者群體中,術(shù)前存在基礎(chǔ)疾病、術(shù)中術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高均會(huì)增加手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。老年肝癌患者能否從外科手段獲益,在實(shí)際臨床治療中仍有存疑,化療藥物的應(yīng)用在治療老年肝癌中也存在諸多瓶頸且療效有限[4,5]。

免疫治療已成為全球治療中晚期肝癌的新方式,主要以程序性細(xì)胞死亡蛋白-1(programmed death-1, PD-1)及其配體(programmed cell death-ligand 1, PD-L1)抑制劑為代表[6～8]。進(jìn)口PD-1/PD-L1抑制劑如納武利尤單抗及帕博利珠單抗等陸續(xù)獲批成為治療晚期肝癌的一線、二線治療藥物,且在聯(lián)合分子靶向治療中表現(xiàn)出了獨(dú)特的優(yōu)勢(shì),但其存在費(fèi)用高昂、可及性仍較低等問題[9,10]。近年來已有多款國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑投入臨床使用,其療效和安全性在多系統(tǒng)腫瘤治療領(lǐng)域也得到認(rèn)可。本研究對(duì)鄭州頤和醫(yī)院老年晚期肝癌患者接受國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療的療效、生存、不良反應(yīng)等臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)、分析,旨在為接受免疫靶向治療的老年晚期肝癌患者提供更多的治療經(jīng)驗(yàn)。

對(duì)象與方法

1.研究對(duì)象:收集2021年9月～2022年7月于鄭州頤和醫(yī)院接受國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療的37例老年(60歲以上)晚期肝癌患者的臨床資料。本研究獲得鄭州頤和醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)[倫理學(xué)審批號(hào):2021(08)03],參與研究的所有患者均明確知情,同意參與研究,自愿簽署知情同意書。

2.納入與排除標(biāo)準(zhǔn):納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床確診原發(fā)性肝癌患者;②年齡≥60歲;③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體力狀況≤2分;④肝臟有≥1個(gè)可測(cè)量病灶(依據(jù)RECIST標(biāo)準(zhǔn)1.1版);⑤巴塞羅那分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)C期。排除標(biāo)準(zhǔn):①存在藥物使用禁忌;②存在重要臟器(心臟、腦、肺等)功能不全或障礙;③存在重度骨髓抑制史;④有器官移植病史;⑤伴嚴(yán)重免疫性疾病或并發(fā)癥。

3.治療方案:37例患者均接受信迪利單抗注射液治療[信達(dá)生物(蘇州)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字S20180016,100mg(10ml)/瓶],每3周給藥200mg,口服甲磺酸侖伐替尼膠囊(正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20213600,4mg,30粒/盒),患者體重<60kg,8mg/d;體重≥60kg,12mg/d。3周為1個(gè)治療周期。

4.療效評(píng)價(jià):聯(lián)合治療過程中,每6周復(fù)查腹部磁共振(平掃+增強(qiáng))和其他臟器CT(平掃+增強(qiáng))。以改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Modified Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,mRECIST)評(píng)估肝內(nèi)腫瘤[11];以RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估肝外轉(zhuǎn)移病灶(淋巴結(jié)病灶短徑≥1.5cm,轉(zhuǎn)移病灶最大徑≥1.0cm時(shí)符合可評(píng)估病灶)?？陀^緩解率(objective response rate, ORR)=[完全緩解(complete remission, CR)+部分緩解(partial remission, PR)]/總例數(shù)×100%;疾病控制率(disease control rate, DCR)=[CR+PR+疾病穩(wěn)定(stable disease, SD)]/總例數(shù)×100%;無進(jìn)展生存期(progression-free survival, PFS)為患者開始接受免疫靶向治療直至疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間;失訪或隨訪截止仍未發(fā)生事件為刪失。根據(jù)有無進(jìn)展分為未進(jìn)展組和進(jìn)展組。不良事件評(píng)價(jià)使用常見不良反應(yīng)術(shù)語評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(Common Terminology Criteria for Adverse Events,CTCAE)4.03版。

5.隨訪:通過查閱住院電子病例或電話等方式進(jìn)行,隨訪至患者死亡或截至2023年1月31日。

結(jié) 果

1.基本資料:老年晚期肝癌患者37例,其中,男性占28例(75.7%),女性9例(24.3%),患者年齡60～70歲,平均年齡為65.76±3.39歲;患者是否合并病毒感染、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等詳見表1。

表1 患者基本資料與PFS預(yù)后的Kaplan-Meier分析[n(%)]

2.近期療效評(píng)價(jià):無患者達(dá)到CR;8例(21.6%)患者腫瘤明顯縮小,達(dá)到PR水平;15例(40.6%)患者腫瘤維持穩(wěn)定,達(dá)到SD水平;14例(37.8%)患者達(dá)到PD水平。ORR為21.6%,DCR為62.2%。

3.生存分析:本研究中位PFS為5.885個(gè)月(95% CI:5.374～6.397),詳見圖1。截至隨訪結(jié)束,8例患者死亡?；颊逷FS預(yù)后與其性別、是否存在肝硬化、肝炎病毒感染類型、肝功能分級(jí)、AFP水平、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、有無腹腔轉(zhuǎn)移和有無肺轉(zhuǎn)移無明顯相關(guān)性(P>0.05),詳見表1。

圖1 PFS預(yù)后生存曲線圖

4.不良反應(yīng)發(fā)生情況:51.4%(19/37)的患者出現(xiàn)不同程度的不良反應(yīng),其中2例患者發(fā)生3級(jí)高血壓,4例出現(xiàn)明顯蛋白尿。尚未出現(xiàn)4級(jí)及以上不良反應(yīng),詳見表2。

表2 患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

討 論

肝癌的發(fā)生是一個(gè)多階段、多因素累積作用,原發(fā)性肝癌發(fā)生率隨年齡上升而升高。老年群體機(jī)體抵抗免疫能力下降,機(jī)體應(yīng)答遲緩,在疾病發(fā)生初期甚至發(fā)展中期都缺乏明顯不適的癥狀和相關(guān)陽性體征,導(dǎo)致就診時(shí)病期均較晚。高齡患者往往會(huì)合并基礎(chǔ)性疾病,無法耐受以手術(shù)、介入、化療為主的常規(guī)抗腫瘤治療手段[12～14]。隨著我國(guó)人口老齡化的出現(xiàn),老年肝癌患者數(shù)量逐年增加,尋找對(duì)老年晚期肝癌治療安全、有效、可及性強(qiáng)的方案迫在眉睫。

近年來,PD-1/PD-L1抑制劑為主的免疫治療在晚期肝癌治療中的價(jià)值逐漸凸顯[15,16]。其主要通過阻斷PD-1/PD-L1的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),削弱腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的能力,重建機(jī)體對(duì)肝癌細(xì)胞的識(shí)別能力,從而恢復(fù)其殺傷機(jī)制,達(dá)到治療肝癌的作用[17,18]。其中第1款被批準(zhǔn)用于肝癌治療的PD-1抑制劑納武利尤單抗單藥治療晚期肝癌的ORR為20%,DCR為61%,中位PFS為4.0個(gè)月[19]。侖伐替尼是一種口服多酪氨酸激酶(receptor tyrosin kinase,RTK)抑制劑,既可以抑制參與腫瘤增殖的促血管生成和致癌信號(hào)通路相關(guān)RTK,包括血小板衍生生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor,PDGF)的受體PDGFR,KIT和RET,也能夠選擇性抑制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體VEGFR1、VEGFR2、VEGFR3和成纖維生長(zhǎng)因子受體FGFR1、FGFR2、FGFR3。FGFR3的激酶活性,是一個(gè)多靶點(diǎn)藥物。在晚期肝癌的治療中,不但可以抑制腫瘤微血管的形成,還可以在體內(nèi)發(fā)揮免疫抑制作用控制腫瘤生長(zhǎng)[20～22]。在肝癌患者治療中中位PFS優(yōu)于既往常用靶向藥物索拉非尼,且侖伐替尼聯(lián)合PD-1抑制劑相較于分別使用2種單藥治療惡性腫瘤效果更好,耐受性良好。

隨著我國(guó)自主創(chuàng)新藥物的研發(fā),國(guó)產(chǎn)PD-1不但在晚期癌癥患者中初步顯示了顯著的療效和良好的安全性,相較于價(jià)格高昂的原研藥物,其價(jià)格和醫(yī)保政策的優(yōu)勢(shì)也表現(xiàn)出更好的臨床可及性。越來越多的國(guó)產(chǎn)免疫治療藥物成為治療晚期癌癥的主力軍,ORIENT-32(NCT03794440)研究發(fā)現(xiàn),國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑信迪利單抗注射液聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似藥在一線治療晚期肝癌患者中,PFS達(dá)到4.6個(gè)月[23]。

本研究結(jié)果顯示,信迪利單抗聯(lián)合國(guó)產(chǎn)侖伐替尼治療老年晚期肝癌患者ORR為21.6%,DCR為62.2%,腫瘤有很好的治療反應(yīng);中位PFS為5.885個(gè)月,患者也獲得了相對(duì)較好的預(yù)后。與既往進(jìn)口原研PD-1抑制劑/分子靶向藥物分別比較,均能改善老年晚期肝癌患者的生存狀態(tài)和PFS。但相較以往經(jīng)典的KEYNOTE-524臨床試驗(yàn)(侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗治療肝癌)ORR為36.0%,中位PFS為8.6個(gè)月,仍存在一定劣勢(shì)[17]。筆者分析,與本研究患者臨床分期較晚、高齡患者群體合并基礎(chǔ)性疾病、癌癥相關(guān)并發(fā)癥較多等因素有關(guān)。

從患者臨床特征分組結(jié)果來看,患者PFS預(yù)后不受其性別、肝硬化程度、病毒性肝炎類型、肝功能分級(jí)、AFP水平、有無淋巴結(jié)、腹腔和肺轉(zhuǎn)移影響。實(shí)驗(yàn)藥物均按照藥品使用說明標(biāo)準(zhǔn)劑量給予,未因患者年齡做減量處理,治療中的主要不良反應(yīng)仍以疲乏、皮疹、高血壓最為常見;未出現(xiàn)4級(jí)及以上不良反應(yīng),且不良反應(yīng)可控;不良反應(yīng)的種類、發(fā)生率、發(fā)生級(jí)別相較于既往進(jìn)口藥物單藥、聯(lián)合方案均無明顯增加;安全性與既往全年齡段研究相似[24]。

綜上所述,國(guó)產(chǎn)PD-1抑制劑聯(lián)合侖伐替尼治療老年晚期肝癌療效可,安全性好,研究多方面結(jié)果與進(jìn)口藥物聯(lián)合方案比較毫不遜色,為今后我國(guó)老年晚期肝癌患者的臨床治療提供了可及性更強(qiáng)的“國(guó)有”方案作為選擇。本研究因病例收集時(shí)間較短,納入樣本量有限,期待今后開展大樣本量研究予以進(jìn)一步證實(shí)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。