弓培慧 賈曉云 申嘉欣 張?jiān)狼?李秀輝 康婭楠 周 浩 白麗霞

新生兒敗血癥(neonatal sepsis,NS)是指由細(xì)菌、病毒、真菌或原蟲等侵入新生兒血液循環(huán),從而引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征,與血流動(dòng)力學(xué)變化相關(guān)[1～3]。兒童敗血癥的發(fā)生率很高,尤其是在新生兒中,全世界估計(jì)有300萬(wàn)嬰兒受到感染,病死率為11%～19%[4]。根據(jù)疾病發(fā)病的時(shí)間,分為早發(fā)敗血癥(early-onset sepsis,EOS)及晚發(fā)敗血癥(late-onset sepsis,LOS),EOS為新生兒出生72h內(nèi)發(fā)生的敗血癥,超過(guò)72h后的敗血癥為L(zhǎng)OS[5]。EOS是危及新生兒生命的嚴(yán)重疾病,早期臨床表現(xiàn)無(wú)特異性,臨床上診斷容易誤診或漏診[6]。其發(fā)生的危險(xiǎn)因素有早產(chǎn)、胎膜早破及絨毛膜羊膜炎[1]。

有研究發(fā)現(xiàn),早產(chǎn)兒和足月兒敗血癥在臨床高危因素、合并癥、病原學(xué)等方面各有不同,早產(chǎn)兒比足月兒更易患EOS及引起并發(fā)癥[7]。本研究回顧分析了2020年1月～2021年12月山西省兒童醫(yī)院(山西省婦幼保健院)收治的早產(chǎn)兒及足月兒EOS的一般情況、臨床特征、病原菌分布、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及并發(fā)癥和轉(zhuǎn)歸情況,以期為預(yù)防、臨床早期準(zhǔn)確識(shí)別及治療NS提供幫助。

資料與方法

1.臨床資料:選取2020年1月～2021年12月山西省兒童醫(yī)院(山西省婦幼保健院)收治的124例EOS患兒納入研究,納入標(biāo)準(zhǔn):①出生<28天的新生兒;②符合NS的診斷標(biāo)準(zhǔn),NS診斷參照《新生兒敗血癥診斷及治療專家共識(shí)(2019年版)》[1];③診斷為EOS的患兒(發(fā)病年齡≤3天)。排除標(biāo)準(zhǔn):①患有先天性代謝異常性疾病;②非疾病本身因素未能堅(jiān)持治療者或非敗血癥感染導(dǎo)致臟器功能不全的新生兒。本研究經(jīng)山西醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)審查批準(zhǔn)[倫理學(xué)審批號(hào):(2019)YX第(255)號(hào)]。

2.研究方法:通過(guò)查閱124例EOS新生兒病歷,根據(jù)胎齡(早產(chǎn)兒:28～37周,足月兒:≥37周)分為早產(chǎn)兒組(n=33)和足月兒組(n=91)。比較兩組一般資料(包括性別、分娩方式及1min Apgar評(píng)分等)、臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(C反應(yīng)蛋白最高值和降鈣素原最高值,是目前研究NS常用指標(biāo)[8])、病原菌、并發(fā)癥及轉(zhuǎn)歸情況。

結(jié) 果

1.早產(chǎn)兒組和足月兒組一般資料比較:兩組患兒在性別、1min Apgar評(píng)分及孕婦妊娠期高血壓方面比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);早產(chǎn)兒組女性占比高于足月兒組;1min Apgar評(píng)分低于足月兒組;孕婦有妊娠高血壓占比高于足月兒組,詳見(jiàn)表1。

表1 早產(chǎn)兒組和足月兒組一般資料比較[n(%),M(Q1,Q3)]

2. 早產(chǎn)兒組和足月兒組臨床特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較:本研究中124例EOS患兒常見(jiàn)的臨床特征有:新生兒肺炎(50.0%,62/124)、反應(yīng)差(38.7%,48/124)、體溫異常(26.6%,33/124)和黃疸(23.4%,29/124)。經(jīng)比較發(fā)現(xiàn),早產(chǎn)兒組肺炎和反應(yīng)差的發(fā)生率均高于足月兒組,而黃疸的發(fā)生率低于足月兒組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。兩組患兒的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),詳見(jiàn)表2。

表2 早產(chǎn)兒組和足月兒組臨床特征和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較[n(%),M(Q1,Q3)]

3.早產(chǎn)兒組和足月兒組病原菌分布比較:124例EOS患兒血培養(yǎng)標(biāo)本中一共培養(yǎng)出11例陽(yáng)性,其中革蘭陽(yáng)性菌2例(18.2%)(表皮葡萄球菌2例),革蘭陰性菌9例(81.8%)(大腸埃希菌4例、鮑曼不動(dòng)桿菌2例、皮特不動(dòng)桿菌1例、費(fèi)氏檸檬酸桿菌1例、

新洋蔥伯克霍爾德菌1例);早產(chǎn)兒組革蘭陽(yáng)性菌感染率高于足月兒組,而革蘭陰性菌感染率低于足月兒組,但兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.588,P>0.05)。

4.早產(chǎn)兒組和足月兒組并發(fā)癥比較:124例EOS患兒并發(fā)癥均無(wú)感染性休克、彌漫性血管內(nèi)凝血、心肌損害和肝功能損害。早產(chǎn)兒組有1例(0.8%)化膿性腦膜炎,5例(4.0%)呼吸衰竭;足月兒組無(wú)化膿性腦膜炎,有5例(4.0%)呼吸衰竭;兩組并發(fā)癥發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.380,P>0.05)。

5. 早產(chǎn)兒組和足月兒組轉(zhuǎn)歸比較:124例EOS患兒治愈114例,好轉(zhuǎn)8例,未愈1例,其他1例。早產(chǎn)兒敗血癥組治愈率為97.0%,好轉(zhuǎn)率為3.0%;足月兒敗血癥組治愈率為90.1%,好轉(zhuǎn)率為7.7%,未愈率為1.1%,其他情況為1.1%;兩組治愈、好轉(zhuǎn)、未愈及其他情況比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.665,P>0.05)。

6. 多因素Logistic回歸分析:將單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)意義的變量進(jìn)一步納入多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,與男性比較,女性是早產(chǎn)兒EOS的危險(xiǎn)因素;患肺炎是早產(chǎn)兒EOS發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05),詳見(jiàn)表3。

表3 早產(chǎn)兒EOS影響因素多因素Logistic回歸分析

7.構(gòu)建及驗(yàn)證列線圖預(yù)測(cè)模型:結(jié)合以上獨(dú)立影響因素構(gòu)建預(yù)測(cè)模型,繪制列線圖,該模型結(jié)果顯示,與足月兒比較,上述影響因素引發(fā)早產(chǎn)兒EOS的最佳總分界值為414分,早產(chǎn)兒EOS的概率為72.2%,詳見(jiàn)圖1。采用Bootstrap法將研究中的樣本進(jìn)行1000次抽樣,校準(zhǔn)度顯示,矯正曲線與理想曲線相近。校準(zhǔn)曲線表明,模型的實(shí)際預(yù)測(cè)曲線與修正后的預(yù)測(cè)曲線吻合較好,Brier= 0.119,C指數(shù)為0.886,詳見(jiàn)圖2;模型內(nèi)部驗(yàn)證ROC曲線顯示,曲線下面積(area under the curve,AUC)為88.6%,敏感度為69.2%,特異性為93.9%,提示了該列線圖模型預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒EOS具有較高的預(yù)測(cè)效能,詳見(jiàn)圖3;決策曲線顯示,模型的閾值概率范圍為4%～100%,詳見(jiàn)圖4。

圖1 早產(chǎn)兒EOS的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型*差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

圖2 預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒EOS的風(fēng)險(xiǎn)列線圖校正曲線驗(yàn)證

圖3 預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒EOS的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的ROC曲線

圖4 預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒EOS的風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的決策曲線

討 論

EOS是新生兒死亡的一個(gè)重要原因[9]。2005～2014年中國(guó)疾病預(yù)防控制中心進(jìn)行的全國(guó)監(jiān)測(cè)表明,早產(chǎn)兒EOS的發(fā)生率和病死率均高于足月兒[10];足月兒EOS病死率大約為20%,早產(chǎn)兒EOS病死率為50%[11]。本研究通過(guò)分析早產(chǎn)兒EOS的臨床特征及危險(xiǎn)因素,以期為預(yù)防早產(chǎn)兒EOS的發(fā)生和死亡提供科學(xué)參考依據(jù)。

本研究中早產(chǎn)兒組母親有妊娠高血壓的比例高于足月兒組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示母親妊娠高血壓可能對(duì)早產(chǎn)兒EOS的發(fā)生有影響。NS臨床表現(xiàn)可出現(xiàn)反應(yīng)差、皮膚水腫、拒乳、腹脹及黃疸等,但無(wú)特異性,且比較隱匿[12]。因此,臨床醫(yī)生如果發(fā)現(xiàn)患兒出現(xiàn)不能解釋的異常臨床表現(xiàn)應(yīng)警惕敗血癥的發(fā)生[13, 14]。本研究結(jié)果顯示,兩組患兒臨床表現(xiàn)中新生兒肺炎、反應(yīng)差和黃疸具有較高的發(fā)生率,但早產(chǎn)兒組肺炎和反應(yīng)差的發(fā)生率均高于足月兒組,可能與新生兒免疫系統(tǒng)發(fā)育不全、組織器官功能不成熟及對(duì)外界環(huán)境適應(yīng)能力差有關(guān)[15]。研究表明,早產(chǎn)兒黃疸的發(fā)生率高于足月兒[16]。而本研究發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒黃疸的發(fā)生率低于足月兒組,這可能與研究對(duì)象或研究樣本量不同有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示,女性及新生兒肺炎與早產(chǎn)兒EOS的發(fā)生有關(guān)。相對(duì)于男性,女性容易患敗血癥。這與Jiang等[17]研究結(jié)果不同。此外,新生兒患肺炎是早產(chǎn)兒EOS發(fā)生的危險(xiǎn)因素,因此,對(duì)于患肺炎的新生兒應(yīng)警惕敗血癥的發(fā)生。

細(xì)菌是NS的主要病原菌,其中革蘭陰性桿菌在我國(guó)EOS患兒中的檢出率呈上升趨勢(shì),且逐漸成為EOS的重要致病菌[18,19]。本研究結(jié)果顯示,EOS常見(jiàn)的病原菌為革蘭陰性桿菌,這與既往文獻(xiàn)[14,20,21]研究結(jié)果一致,其中大腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌及表皮葡萄球菌比例相對(duì)較高,這與陳瀟等[15]研究結(jié)果不同,提示敗血癥的病原菌因地區(qū)不同而有差異。臨床醫(yī)生應(yīng)結(jié)合不同地區(qū)病原學(xué)分布特點(diǎn),在血培養(yǎng)結(jié)果報(bào)告前,根據(jù)區(qū)域內(nèi)常見(jiàn)敗血癥病原體及其藥敏情況,合理指導(dǎo)早期經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用抗生素。B族鏈球菌是早發(fā)NS的主要原因,其檢出率在EOS中有增高趨勢(shì)[5,22,23]。本研究未發(fā)現(xiàn)有新生兒感染B族鏈球菌,分析其原因可能是,在妊娠35～37周對(duì)所有孕婦進(jìn)行規(guī)范的B族鏈球菌篩查,降低了新生兒B族鏈球菌的感染。

列線圖模型用于估計(jì)與某些風(fēng)險(xiǎn)因素相關(guān)的特定結(jié)果,本研究中構(gòu)建了早產(chǎn)兒EOS的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)列線圖模型,決策曲線顯示閾值概率為4%～100%時(shí),采用本列線圖預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒EOS的風(fēng)險(xiǎn)具有較高的凈獲益值,提示該列線圖的臨床預(yù)測(cè)效用較好,表明早產(chǎn)兒EOS的列線圖模型對(duì)篩查早產(chǎn)兒EOS具有良好的準(zhǔn)確性和鑒別性。

本研究通過(guò)早產(chǎn)兒組與足月兒組NS的臨床特征比較,并利用列線圖模型預(yù)測(cè)早產(chǎn)兒發(fā)生EOS的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,為臨床預(yù)防和治療NS提供參考依據(jù)。本研究的局限性:本研究為單中心、回顧性分析建立列線圖,結(jié)果存在一定的偏倚,未來(lái)還需要更多大樣本量、多中心的前瞻性研究進(jìn)行探索。

綜上所述,本研究結(jié)果顯示,女性、患肺炎早產(chǎn)兒EOS的風(fēng)險(xiǎn)較高,當(dāng)女性新生兒患肺炎時(shí)臨床應(yīng)高度警惕敗血癥的發(fā)生。通過(guò)構(gòu)建早產(chǎn)兒EOS列線圖模型,可為臨床預(yù)防早產(chǎn)兒EOS提供參考依據(jù),預(yù)防和降低NS的發(fā)生。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。