龐素秋

（聯(lián)勤保障部隊第910醫(yī)院, 福建 泉州 362000）

腎臟移植術(shù)是目前終末期腎病最有效的治療方法，其中免疫抑制劑的使用是影響移植患者長期生存的重要因素之一。如何才能減少免疫抑制劑不良反應(yīng)的發(fā)生、提高免疫抑制效果，臨床醫(yī)師和藥師一直在不斷探索解決方案。

百令膠囊是一種上市多年的補益中成藥，其原料為中藥冬蟲夏草中分離出的中華束絲孢菌的發(fā)酵菌粉，其主要化學(xué)成分有蟲草生物堿、多糖、氨基酸、麥角甾醇、多種維生素、微量元素及D-甘露醇等，這些成分是補肺腎、益精氣等功效[1-2]的物質(zhì)基礎(chǔ)。臨床上對蟲草制劑保護腎臟的作用研究進行了廣泛深入的研究報道，其主要機制為，通過促進細胞外基質(zhì)降解、抑制氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)細胞生長因子、改善脂質(zhì)代謝、抑制腎組織早期炎癥反應(yīng)和減少腎細胞凋亡等多種途徑、多個靶點來抑制腎臟疾病的發(fā)生和發(fā)展[3-4]。近年來，蟲草制劑作為免疫調(diào)節(jié)劑已被廣泛應(yīng)用于器官移植術(shù)后患者的治療。

本研究回顧性研究分析了60 例腎移植受者應(yīng)用百令膠囊在促進腎功能恢復(fù)、減少環(huán)孢素A（CsA）和他克莫司（FK506）等免疫抑制劑的用量和毒性、減輕肝功能損害等方面的資料。

1 資料和方法

1.1 資料選擇

將2018-2020 年在聯(lián)勤保障部隊第910 醫(yī)院就診的60 例同種異體腎移植術(shù)后患者，在基礎(chǔ)免疫抑制劑方案相同的情況下，按是否加用百令膠囊分為兩組：對照組35 例，男21 例，女14 例，平均年齡（39.6±8.8）歲，18 例服用CsA（瑞士諾華制藥公司），17 例服用FK506（安斯泰來制藥有限公司）；治療組25 例，男15 例，女10 例，平均年齡（39.2±7.1）歲，12 例服用CsA 加百令膠囊，13 例服用FK506 加百令膠囊。

1.2 藥物用法

所有患者均在術(shù)后第3 天起口服CsA 4.5 mg/（kg·d）或FK506 0.1 mg /（kg·d）；潑尼松自40 mg/d，之后每天遞減5 mg 至20 mg/d，維持，1 年后減為10 mg/d，維持；治療組術(shù)后3 d 開始增加口服百令膠囊1 g，tid。所有患者均根據(jù)血肌酐（SCr）水平和CsA 或FK506 的血藥濃度進行用藥劑量調(diào)整。百令膠囊的劑量在1 年內(nèi)基本保持不變。

1.3 實驗室檢測

患者腎移植術(shù)后4 周內(nèi)，每周常規(guī)空腹檢測2 次血、尿常規(guī)，肝、腎功能，血藥濃度，血清總蛋白（TP）和白蛋白（ALB），血尿酸（UA）等，術(shù)后8～12 周期間每周常規(guī)空腹檢測以上指標至少1 次，12～24 周期間每2 周檢測1 次上述指標，24～ 48 周每4 周檢測上述指標1 次，上述檢測均在同一醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)完成。用SCr、尿素氮（BUN）和24 h 尿蛋白量（24 h-UPro）、UA、尿紅細胞、尿白細胞等指標觀察比較腎移植24、48 周后的腎功能；用天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）、24 h-UPro、總蛋白、ALB 和總膽固醇（TC）分別測定腎移植24、48 周后的肝功能。并分別進行紅細胞計數(shù)、白細胞計數(shù)、血小板（PLT）計數(shù)等血常規(guī)檢查。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后24、48 周后兩組腎功能和尿常規(guī)比較

兩組SCr 和BUN 比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；24 h-UPro、UA、尿紅細胞、尿白細胞在48 周后治療組顯著低于對照組（P＜0.05，P＜0.01），見表1。

表1 術(shù)后24、48 周兩組腎功能和尿常規(guī)比較()

表1 術(shù)后24、48 周兩組腎功能和尿常規(guī)比較()

* P＜0.05，** P＜0.01，與對照組比較

組別例數(shù)時間SCr（μmol/L）BUN（mmol/L）24 h-UPro(μg)UA（μmol/L）尿紅細胞 (個/μl)尿白細胞(個/μl)對照組3524周98.21±23.467.72±2.810.18±0.02455.96±121.1711.36±3.898.72±1.39 3548周95.82±28.137.88±1.990.19±0.02477.62±98.9120.46±1.779.61±2.97治療組2524周97.44±25.257.69±2.550.18±0.02403.74±131.23*11.47±1.336.36±1.59 2548周96.57±26.177.84±2.120.17±0.02*382.57±118.32*11.83±2.01*5.39±1.22**

2.2 術(shù)后24、48 周兩組血常規(guī)比較

兩組血常規(guī)結(jié)果顯示，血白細胞和紅細胞數(shù)在腎移植術(shù)后的 24 周前比較，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，治療組此兩項在腎移植48 周后顯著高于對照組（P＜0.05）；治療組淋巴細胞數(shù)在移植 24～48 周后均顯著高于對照組（P＜0.05），見表2。

表2 術(shù)后24、48 周兩組血常規(guī)比較 ()

表2 術(shù)后24、48 周兩組血常規(guī)比較 ()

* P＜0.05，與對照組比較

組別例數(shù)時間白細胞（×1012/L）紅細胞（×1012/L）淋巴細胞（×109/L）血小板（×109/L）對照組3524周7.21±1.454.56±1.172.49±0.80211.55±50.42 3548周6.82±2.114.42±0.913.01±0.91211.34±70.59治療組2524周7.04±2.264.64±1.293.05±1.21*215.70±66.24 2548周7.27±1.17*4.97±1.12*3.47±1.08*206.10±59.84

2.3 兩組肝功能、血清蛋白及膽紅素比較

治療組AST、ALT、血總膽紅素及血直接膽紅素值、TC 顯著低于對照組（P＜0.05，P＜0.01）；治療組TP、血清白蛋白值顯著高于對照組（P＜0.05），見表3。

表3 術(shù)后24、48 周兩組肝功能、血清蛋白及膽紅素比較()

表3 術(shù)后24、48 周兩組肝功能、血清蛋白及膽紅素比較()

* P＜0.05，** P＜0.01，與對照組比較

肝轉(zhuǎn)氨酶（U/L）血清蛋白（g/L）膽紅素（μmol/L）膽固醇（mmol/L）ASTALTTPALBTBILDBILTC對照組3524周22.42±6.1227.35±7.0860.62±14.8138.19±9.5014.82±3.614.77±1.564.62±0.59 3548周21.55±5.7129.69±5.9663.33±15.4440.55±6.5712.71±2.974.51±0.964.85±0.66治療組2524周14.89±6.22*25.88±6.7962.07±15.1240.33±6.9913.09±2.575.01±1.434.33±0.71 2548周13.92±3.29*19.8.9±6.1.4*66.46±18.43*44.17±8.58*9.78±2.69** 3.81±1.23*4.21±0.82*組別例數(shù)時間

2.4 兩組免疫抑制劑用量比較

治療組CsA 及FK506 用量在48 周后顯著低于對照組（P＜0.05），見表4、表5。

表4 術(shù)后1～48 周兩組免疫抑制劑FK506 的用量比較 ()

表4 術(shù)后1～48 周兩組免疫抑制劑FK506 的用量比較 ()

* P＜0.05，與對照組比較

組別 例數(shù)1周4周12周24周48周對照組 17 0.10±0.02 0.10±0.02 0.09±0.03 0.09±0.01 0.08±0.02治療組 12 0.10±0.01 0.10±0.03 0.09±0.02 0.08±0.02 0.07±0.01*

表5 術(shù)后1～48 周兩組免疫抑制劑CsA 的用量比較 ()

表5 術(shù)后1～48 周兩組免疫抑制劑CsA 的用量比較 ()

* P＜0.05，與對照組比較

組別例數(shù)1周4周12周24周48周對照組184.5±0.9 4.5±1.5 4.3±1.2 4.2±1.3 3.5±1.2治療組134.5±1.0 4.5±1.1 4.2±1.3 4.0±1.5 3.3±1.1*

3 討論

CsA 是由11 個氨基酸組成的環(huán)狀多肽，是土壤中一種真菌的活性代謝物，英國于1978 年首次將其應(yīng)用于臨床腎移植，是一種強效免疫抑制劑。FK506 是日本藤澤藥品工業(yè)株式會社從鏈霉菌屬中分離出來的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，被廣泛用于減少或阻斷外科移植、移植物抗宿主病以及自身免疫疾病治療中出現(xiàn)的免疫排斥反應(yīng)，其作用機制是抑制多種細胞因子，如白細胞介素-2、γ 干擾素的產(chǎn)生，阻斷T 細胞活化，且抑制細胞毒性T 細胞的增殖和白細胞介素-2 受體的表達，也是腎臟移植患者的首選免疫抑制藥物。但二者的缺點是均具有明顯的毒副作用，特別是腎毒性對移植腎的長期存活影響較大[5-6]。CsA 多見腎小球血栓、腎小管受阻、蛋白尿、管型尿等腎毒性；FK506 也存在潛在腎毒性。因此，在臨床應(yīng)用中建議監(jiān)測包括SCr、肌酐清除率及排尿量等腎功能指標。

在本研究中，腎移植術(shù)后患者在用藥48 周后，治療組與對照組對SCr、BUN 等方面的影響沒有統(tǒng)計學(xué)差異。而在使用百令膠囊后，患者尿沉渣中紅細胞、白細胞、24 h-UPro 顯著低于未使用者，說明使用百令膠囊者的移植腎臟得到了一定保護，腎炎癥狀、蛋白尿和低蛋白血癥也得到改善；另一方面，用藥24 周后的治療組比對照組UA 顯著減少，提示百令膠囊在預(yù)防或者減少腎移植術(shù)后發(fā)生痛風并發(fā)癥方面有潛在益處。

本研究進一步提示，兩組患者在腎移植術(shù)后的前24 周內(nèi)血中紅細胞及白細胞比較無統(tǒng)計學(xué)差異，這可能是因為在術(shù)后早期，大量免疫抑制劑的沖擊應(yīng)用強有效地抑制了機體造血系統(tǒng)的活力，而此時使用百令膠囊在短期內(nèi)并不能改善免疫抑制劑造成的骨髓抑制反應(yīng)。但在術(shù)后用藥48 周后，治療組血中紅細胞及白細胞相較于對照組有顯著升高的趨勢，百令膠囊促進造血功能的長期效果得以體現(xiàn)。從術(shù)后用藥24 周后的淋巴細胞指標來看，治療組較對照組明顯增加，這可能與百令膠囊刺激造血干細胞的產(chǎn)生、分化[7]有關(guān)。另有研究表明，天然藥物冬蟲夏草、冬蟲夏草發(fā)酵菌及其制劑中均含有蟲草多糖、生物堿、腺苷、麥角甾醇、多種氨基酸、多種維生素、D-甘露醇及微量元素等化學(xué)成分[8-9]，這些成分中有些是核酸、蛋白質(zhì)合成的前體，可刺激骨髓造血干細胞的產(chǎn)生，促進其生長、增殖，有利于骨髓造血功能的快速恢復(fù)，因此具有顯著的促生血作用[10]。另外，百令膠囊中還有一些活性成分，例如，腺苷可以通過對T 淋巴細胞、B 淋巴細胞及NK 細胞刺激活化從而提高細胞免疫功能，是一種作用較廣的免疫增強劑；同時，其對淋巴細胞轉(zhuǎn)化又有一定的促進作用，故具有雙向免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)[11]。另有研究報道，冬蟲夏草及其制劑在改善腎臟微循環(huán)、減輕尿蛋白等方面也具有良好的治療效果，在聯(lián)合西藥治療腎臟疾病過程中可以減少相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，如今在臨床上已被廣范用于腎臟疾病的保護性治療[12-13]。

長期的免疫抑制劑如CsA、FK506 的使用亦會導(dǎo)致肝功能受損，因此在使用過程中還要嚴密監(jiān)測肝功能情況。本研究中，兩組患者肝功能比較數(shù)據(jù)表明，百令膠囊對腎移植術(shù)后患者的肝功能恢復(fù)有顯著改善，如可促進膽紅素分泌和排泄，這提示冬蟲夏草制劑對肝細胞可能具有保護作用。有研究資料表明，冬蟲夏草制劑中維生素與多胺類及其他成分可以清除細胞內(nèi)的氧自由基，保護細胞免受損傷[5]。核苷酸和核苷能促進腸道正常的發(fā)育、成熟和修復(fù)，對維持機體正常的免疫功能和肝臟的正常功能也有重要意義[14]。腎移植患者使用百令膠囊還可以減輕其他免疫抑制藥物的肝毒性，加快有害物質(zhì)的清除，減輕肝細胞損傷，并促進受損肝細胞的恢復(fù)。本次研究中，治療組TP、血清白蛋白值顯著高于對照組，這可能與冬蟲夏草菌粉中含有的多種氨基酸和肽類成分有關(guān)，這些成分可促進蛋白質(zhì)合成，糾正血漿氨基酸紊亂，與巨噬細胞和淋巴細胞轉(zhuǎn)化以及白介素-1 生成等免疫抑制作用呈正相關(guān)[15]。

兩組免疫抑制劑用量比較提示，在腎移植術(shù)后前24 周內(nèi)基礎(chǔ)免疫抑制劑CsA 及FK506 的用量無明顯差異，在術(shù)后的前3 個月內(nèi)，是受者與供者器官的激烈較量期，免疫抑制劑的用量必須用足，兩組的用量與基礎(chǔ)用量的差異均不是很大，這期間的免疫抑制劑的用量調(diào)整也極為謹慎。腎移植48 周后，從免疫抑制劑CsA、FK506 的用量來看，兩組用量均比初始量明顯降低，這是根據(jù)兩種藥物的毒副作用監(jiān)測而進行的劑量調(diào)整。兩種藥物的治療組均顯著少于對照組，這一現(xiàn)象可能是由于百令膠囊在發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，但具體機制還有待于進一步研究闡明。