劉 立， 常麗仙， 陳智勇， 李俊義， 劉春云

1 昆明市第三人民醫(yī)院云南省傳染病臨床醫(yī)學中心， 昆明 650041

2 棗陽市第一人民醫(yī)院感染科， 湖北 棗陽 430000

HCV 感染是一個全球性的健康問題，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每年約有175萬人新感染HCV［1-2］。我國HCV感染者約1 000萬人次，感染者基數(shù)較大［3-4］。HCV目前至少分為6 大基因型，我國以lB 型和2A 型為主，其次為3 型，其中西南地區(qū)HCV 基因3 型患者以3B 型為主，比例超過45%［4］。由于相同的傳播途徑，慢性丙型肝炎合并HIV 感染比較普遍，HCV 與HIV 相互作用，促進病情進展。HCV 基因3B 型的患者持續(xù)病毒學應答率（sustained viral response，SVR）較其他基因型偏低［5-6］，而3B 型HCV/HIV 合并感染者的抗病毒治療效果及預后則可能會受到更大的影響。在我國，3B 型HCV/HIV 合并感染者采用索磷布韋作為基礎治療方案的有效性和安全性的相關研究數(shù)據(jù)很少。本研究針對此類特殊人群采用索磷布韋/維帕他韋單用或聯(lián)合利巴韋林方案進行治療，對其療效和影響因素總結如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取2017 年1 月—2020 年12 月于昆明市第三人民醫(yī)院就診的HCV/HIV 合并感染者。入選標準：（1）年齡≥18 歲；（2）血清HCV 抗體至少2 次檢測結果為陽性，且6 個月內(nèi)HCV RNA≥12 IU/mL 至少2 次；（3）HCV 基因分型為3B 型；（4）經(jīng)免疫印跡試驗確診為HIV感染，在接受抗HCV治療前至少接受抗逆轉錄病毒療法治療6個月。排除標準：（1）妊娠及哺乳期婦女；（2）合并甲、乙、丁、戊型肝炎患者；（3）吸毒、同性性行為未采取相關防護措施者；（4）合并嚴重高血壓、心肌梗塞、急性腦梗死、心臟病等未得到有效控制者；（5）參加了其他臨床試驗者；（6）器官移植者；（7）過敏體質(zhì)或對本研究用藥過敏者；（8）有精神疾病者。肝硬化的診斷符合《肝硬化診治指南》［7］。

1.2 治療方法 所有HCV/HIV感染者給予高效抗逆轉錄病毒治療方案抗HIV 治療至少6 個月。HCV/HIV 感染合并肝硬化患者采用索磷布韋/維帕他韋聯(lián)合利巴韋林治療，少數(shù)肝硬化患者因拒絕服用利巴韋林而采用索磷布韋/維帕他韋治療；無肝硬化患者采用索磷布韋/維帕他韋治療。療程均為12周，停藥后隨訪12周。

1.3 療效觀察 SVR12定義為治療結束后隨訪12周時血清HCV RNA 低于檢測下限。所有患者分別于治療前，治療開始后第4、12 周，以及停藥后第12 周檢測血常規(guī)、肝腎功能、血清HCV RNA 水平、肝硬度值（LSM）。觀察患者停藥12 周的病毒學應答、肝功能指標、LSM 的變化和治療期間的不良反應情況。

1.4 檢測方法 HCV RNA 定量檢測采用羅氏公司（瑞士）全自動檢測儀及配套試劑按照操作說明書中的步驟進行操作（PCR-熒光法）；臨床生化指標采用日本奧林巴斯AU400全自動生物化學儀進行檢測；肝瞬時彈性測定應用法國愛科森公司FibroScan 502 超聲診斷儀檢測，LSM＜6.4 kPa為正常。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0 和STATA 14.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以xˉ±s表示，兩組間比較采用成組t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示，兩組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數(shù)資料兩組間比較采用χ2檢驗。重復測量數(shù)據(jù)的比較采用重復測量方差分析。使用Agresti-Coull 方法構建SVR12 的95%CI。應用單因素和多因素非條件Logistic 回歸分析SVR 的影響因素，采用基于最大似然估計的向前回歸法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 基線特征 共納入316 例3B 型HCV/HIV 感染者，6 例治療期間失訪，5 例拒絕抗HCV 治療，3 例自行中止治療，2 例因其他疾病中止治療，1 例治療期間因車禍死亡。余299 例基因3B 型HCV/HIV 感染者在抗HIV 治療至少6 個月后，均接受了索磷布韋/維帕他韋±利巴韋林治療。299例患者中，男性占77.3%（231/299），平均年齡（43.92±6.84）歲。109 例患者有肝硬化，44 例患者為失代償期肝硬化。13.4%（40/299）的患者曾接受過抗病毒治療。6.4%（19/299）的患者合并肝癌。根據(jù)治療方法將299 例患者分為索磷布韋/維帕他韋組（216 例）和索磷布韋/維帕他韋+利巴韋林組（83 例），兩組基線指標進行比較，WBC、PLT、INR、LSM、是否肝硬化、Child-Pugh 分級以及是否經(jīng)治差異均有統(tǒng)計學意義（P值均＜0.05）（表1）。

表1 索磷布韋/維帕他韋±利巴韋林治療的HCV/HIV患者基線特征Table 1 Baseline characteristics of patients who received sofosbuvir/velpatasvir±ribavirin with HCV/HIV

2.2 SVR 分析 299 例3B 型HCV/HIV 感染者SVR12 為87.0%（260/299，95%CI：82.9%～91.0%）。不同亞組的3B型HCV/HIV感染者SVR12結果詳見表2，其中無肝硬化和肝硬化患者的SVR12比較，差異有統(tǒng)計學意義（90.0% vs 81.7%，χ2=4.256，P=0.039）；初治和經(jīng)治患者的SVR12比較，差異亦有統(tǒng)計學意義（93.4% vs 45.0%，χ2=71.670，P＜0.001）。

表2 不同特征的HCV/HIV感染者的SVR12Table 2 Sustained virologic respose at week 12 after end-of-treatment rates with HCV/HIV

2.3 單因素和多因素Logistic 分析SVR 的影響因素單因素Logistic 分析結果顯示，WBC、PLT、Alb、PAB、GGT、INR、LSM、經(jīng)治是SVR的影響因素（P值均＜0.05）；多因素Logistic 分析結果顯示，PLT、LSM 和經(jīng)治是SVR的獨立影響因素（P值均＜0.05）（表3）。

表3 單因素和多因素Logistic分析Table 3 Single factor and multi factor Logistic analysis

2.4 治療失敗患者的特征 299例3B型HCV/HIV 感染者中，39例（13.0%）未獲得SVR，其中21例為復發(fā)，15例為部分病毒學應答，3 例為病毒學突破。治療失敗患者的特征具體見表4。

表4 治療失敗的39例患者的特征Table 4 Characteristic analysis of 39 cases of anti-virus failure

2.5 生化學應答 299例3B型HCV/HIV 感染者接受索磷布韋/維帕他韋±利巴韋林治療后，血清生化學指標在基線、治療結束時和治療結束12 周時變化趨勢見圖1。其中，ALT、AST、CD8、LSM 在無肝硬化組和肝硬化組均降低（F值分別為25.686、12.910、30.991、149.166，P值均＜0.001）；而PLT、CD4 在兩組中均升高（F值分別為34.380、171.659，P值均＜0.001）。TBil（F=43.640，P＜0.001）和Alb（F=157.790，P＜0.001）在治療結束時較基線高，在治療結束12周時又有所下降。

圖1 基線、治療結束和治療結束12周肝硬化組與無肝硬化組生化指標比較Figure 1 Longitudinal parameters during and after treatment in liver cirrhosis and chronic hepatitis

2.6 安全性分析 出現(xiàn)嚴重不良反應事件41例（13.7%），在無肝硬化患者和肝硬化患者中的嚴重不良反應發(fā)生率分別為6.8%（13/190）和25.7%（28/109）（χ2=20.791，P＜0.001）。均在抗病毒治療后2 周內(nèi)出現(xiàn)，28 例在沒有停藥并積極處理后緩解；13 例積極處理后仍未緩解，停用抗病毒藥物2～5 d 后緩解，緩解后再次使用抗病毒藥物未出現(xiàn)類似反應。

一般不良反應中出現(xiàn)最多的是貧血（61例，20.4%），在無肝硬化患者和肝硬化患者中貧血發(fā)生率分別為15.8%（30/190）和28.4%（31/109）（χ2=6.826，P=0.009）。其中，有22例患者減量利巴韋林后貧血明顯減輕。其次不良反應較多的是疲乏（55 例，18.4%），在無肝硬化患者和肝硬化患者中疲乏發(fā)生率分別為10.5%（20/190）和32.1%（35/109）（χ2=21.496，P＜0.001）。其他治療出現(xiàn)的不良反應詳見表5。

表5 治療的不良反應Table 5 Treatment tolerability

3 討論

多項研究［8-9］結果表明，HCV/HIV 共感染者經(jīng)直接抗病毒治療獲得了較好的效果，但HCV的基因分型多以1 型為主，3 型較少，且HCV 3 型患者直接抗病毒的效果低于其他基因型。因此，索磷布韋/達卡他韋、索磷布韋/雷地帕韋在我國未得到批準的情況下，3B 型HCV 與HIV共感染的抗病毒治療效果值得關注。

本研究中299 例3B 型HCV/HIV 感染者在抗HIV 治療至少6 個月后，均進行了索磷布韋/維帕他韋±利巴韋林的抗病毒治療3 個月，隨訪3 個月。結果顯示，SVR12為87.0%（260/299），低于其他HCV 基因型的患者［10-13］。進一步分層分析結果顯示，不同性別、不同年齡、是否聯(lián)用利巴韋林、是否合并肝癌、是否合并糖尿病、病毒載量高低等亞組的SVR12 均在85.5%～89.5%。而無肝硬化和肝硬化患者的SVR12 差異較大，分別為90.0%和81.7%；無腎損害和腎功能不全患者的SVR12 分別為87.6%和76.5%，但差異無統(tǒng)計學意義；初治患者和經(jīng)治患者的SVR12 分別為93.4%和45.0%，差異最明顯。分析原因可能是經(jīng)治患者中肝硬化比例較高（33.6% vs 55.0%）或肝纖維化程度較高。

對3B 型HCV/HIV 感染者SVR 的影響因素進行分析，單因素分析結果顯示，基線WBC、PLT、Alb、PAB、GGT、INR、LSM、是否經(jīng)治是3B 型HCV/HIV 感染者SVR的影響因素；多因素分析結果顯示，PLT、LSM 和是否經(jīng)治是3B型HCV/HIV感染者SVR的獨立影響因素。

此外，本研究觀察了各生化學指標、LSM 等在基線、治療結束時和停藥3 個月時的變化趨勢，均獲得了較好的效果。TBil 在治療結束時較基線上升，但在停藥3 個月后明顯下降，其中肝硬化患者的波動較無肝硬化患者幅度大。因此，治療期間應對肝硬化患者進行嚴密監(jiān)測，以防止肝衰竭的發(fā)生。Alb 水平在肝硬化患者和無肝硬化患者中均有不同程度的上升后再下降，表明肝合成功能有所恢復，但不穩(wěn)定。ALT、AST水平均有不同程度的下降，但肝硬化患者在停藥后AST 稍有上升，提示肝硬化患者抗病毒治療獲得SVR 后，仍需進行抗纖維化治療，AST水平可能與肝纖維化程度有關。此外，PLT和CD4 呈上升趨勢，LSM 和CD8 呈下降趨勢，表明經(jīng)過抗病毒治療后肝纖維化的好轉和免疫功能的重建。

本研究中患者不良反應發(fā)生率偏高，考慮因為肝硬化患者比例較多。但絕大多數(shù)患者可以耐受，少數(shù)患者需要對利巴韋林減量甚至暫停使用抗病毒藥物。短暫停藥后再次服用抗病毒藥物，不良反應明顯減輕或消失，且不會影響最終效果，減量或短暫停藥的患者均獲得了SVR。本研究提示，肝硬化患者仍是發(fā)生不良反應的重點人群，需要重點監(jiān)測。

本研究存在一定的局限性。首先，研究人群局限于我國少數(shù)地區(qū)，且沒有亞洲其他國家和歐美地區(qū)不同人種的數(shù)據(jù)，未來需要進一步擴大地區(qū)范圍進行研究。其次，經(jīng)治患者基線病毒變異或耐藥沒有進行檢測，基線病毒的變異或耐藥在治療失敗中的作用未能明確。最后，缺乏其他治療方案效果的對比。

綜上，本研究表明，索磷布韋/維帕他韋單用或聯(lián)合利巴韋林治療3B 型HCV/HIV 感染者可獲得較好的治療效果和耐受性，肝硬化患者不良反應發(fā)生情況需要重點監(jiān)測。

倫理學聲明：本研究于2017 年1 月4 日經(jīng)由昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會審批，批號：昆三院倫2017010405。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：劉立、常麗仙、陳智勇負責提出研究選題，撰寫論文；李俊義、劉春云負責調(diào)研整理文獻，修訂和終審論文。