劉曉曼 余厚友 龔曉亮 戴曉剛 干金文 王建龍 席昊博 王寶 范喬杜俊凱

目前臨床中對(duì)于心臟驟停或其他因素而致昏迷的患者多給予心肺復(fù)蘇治療［1?2］。烏司他丁為蛋白酶抑制劑，能夠抑制溶酶體膜釋放清除氧自由基，抑制炎性介質(zhì)釋放，進(jìn)而改善機(jī)體免疫功能、蛋白代謝異常、腎功能和休克時(shí)循環(huán)狀態(tài)［3］。亞低溫可改善輕度腦水腫，穩(wěn)定腦細(xì)胞膜內(nèi)環(huán)境，緩解腦組織氧供需障礙，延遲神經(jīng)元死亡［4］。Toll樣受體4（toll like receptor 4，TLR4）/核因子?κB（nuclear factor?kappaB，NF?κB）信號(hào)通路為經(jīng)典細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)細(xì)胞的氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)、增殖、凋亡均有重要調(diào)節(jié)作用［5］。因此探究臨床治療方案對(duì)TLR4/NF?κB 指標(biāo)的影響有重要意義，本研究分析了烏司他丁聯(lián)合亞低溫對(duì)心肺復(fù)蘇（Cardiopulmonary resuscitation，CPR）患者TLR4/NF?κB 指標(biāo)的影響，以期能為今后臨床治療提供指導(dǎo)，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用前瞻性研究法，對(duì)2020 年6 月至2022 年2 月期間西安國(guó)際醫(yī)學(xué)中心醫(yī)院收治的120 例CPR 救治成功后昏迷患者展開(kāi)研究，采用簡(jiǎn)單隨機(jī)法將其分為A、B、C、D 四組，各組均30 例。A組中男18 例，女12 例，平均年齡（58.26±6.92）歲，原發(fā)疾病中13 例顱腦損傷、6 例心源性猝死、5 例急性呼吸功能衰竭、4 例低鉀血癥、2 例其他。B 組中男16 例，女14 例，平均年齡（56.97±7.45）歲，原發(fā)疾病中14 例顱腦損傷、7 例心源性猝死、4 例急性呼吸功能衰竭、3 例低鉀血癥、2 例其他。C 組中男15 例，女15 例，平均年齡（57.42±6.13）歲，原發(fā)疾病中12 例顱腦損傷、7 例心源性猝死、4 例急性呼吸功能衰竭、3 例低鉀血癥、4 例其他。D 組中男19 例，女11 例，平均年齡（57.85±5.39）歲，原發(fā)疾病中16 例顱腦損傷、7 例心源性猝死、4 例急性呼吸功能衰竭、2 例低鉀血癥、1 例其他。四組基本資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①突然喪失意識(shí)，對(duì)外界呼喚無(wú)反應(yīng)的患者；②無(wú)自主呼吸，對(duì)外界刺激無(wú)反應(yīng)的患者；③大動(dòng)脈波動(dòng)消失的患者；④于本院完成CPR救治的昏迷患者；⑤年齡超過(guò)18 周歲的患者；⑥自愿簽署知情同意書的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院時(shí)心源性心臟驟停時(shí)間超過(guò)24 h 的患者；②合并嚴(yán)重顱腦外傷、腦血管意外的患者；③慢性疾病終末期的患者；④存在嚴(yán)重創(chuàng)傷、大出血、凝血功能障礙的患者；⑤合并癲癇、認(rèn)知功能障礙或精神疾病的患者。研究經(jīng)院倫理委員會(huì)審核批注（2020?8 號(hào)）。

1.2 方法

A 組給予常規(guī)對(duì)癥支持治療，B 組給予常規(guī)+烏司他丁治療，C 組給予常規(guī)+亞低溫治療，D 組給予常規(guī)+烏司他丁+亞低溫治療。

1.2.1 常規(guī)對(duì)癥治療

入院后立即給予患者抗生素預(yù)防感染，細(xì)胞功能恢復(fù)藥物治療，維持酸堿平衡和水電解質(zhì)平衡，符合指征的行開(kāi)顱血腫清除術(shù)。另配合機(jī)械通氣，同步間歇指令通氣+呼氣末正壓+肺復(fù)張方案進(jìn)行，由0 kPa 逐漸增加至0.49 kPa，然后每5 min 增加0.098 kPa，維持潮氣量8 mL/kg。

1.2.2 烏司他丁治療

每日注射60 萬(wàn)u/d 烏司他丁（烏司他丁注射液，廣東天普生化醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20040506），3 次/d，每次20 萬(wàn)u/d，共14 d。

1.2.3 亞低溫治療

采用藥物聯(lián)合冰毯、冷帽的方式，將100 mg 冬眠合劑杜冷?。}酸哌替啶，宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42022102）、50 mg 非那根（鹽酸異丙嗪，丹東醫(yī)創(chuàng)藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H21023301）、50 mg 氯丙嗪（氯丙嗪注射液，西南藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H50022005）溶于4℃500 mL 的0.9%生理鹽水內(nèi)，靜脈滴注速率為20滴/min。用藥2 h 后測(cè)量肛溫。將冰毯平鋪在床墊上，鋪設(shè)墊置床單，患者取平躺位，與出水管道相連，溫度感受器兩端分別置于患者腋下及主機(jī)，測(cè)量溫度，毯面溫度15℃，頭部佩戴冰帽，溫度探頭測(cè)量鼻咽部溫度，使鼻咽部處于（34.0±0.5）℃，直腸34.5℃以上?；颊呋謴?fù)自主循環(huán)功能后開(kāi)始亞低溫治療，持續(xù)72 h，自然復(fù)溫。

1.3 觀察指標(biāo)

所有指標(biāo)檢測(cè)時(shí)點(diǎn)均為入院當(dāng)日（治療前）以及治療14 d 后次日（治療后），均于清晨空腹采血檢測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)包括炎癥反應(yīng)、心功能、腦功能、TLR4、NF?kB 水平。

1.3.1 炎癥反應(yīng)

采集患者5 mL 肘靜脈血，離心取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)白介素?6（Interleukin?6，IL?6）、白介素?8（Interleukin?8，IL?8）水平。

1.3.2 心功能

①cTNI：采集患者5 mL 肘靜脈血，離心取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)cTNI 水平。②左室舒張末期內(nèi)徑（Left ventricular end?diastolic diame?ter，LVEDd）、左室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejec?tion fraction，LVEF）：使用心臟彩超檢測(cè)LVEDD、LVEF 水平。

1.3.3 腦功能

①格拉斯哥昏迷量表（Glasgow coma scale，GCS）評(píng)分［6］：量表包括睜眼反應(yīng)、肢體運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言反應(yīng)三個(gè)方面，總分為15 分，分?jǐn)?shù)≤8 分為昏迷，分?jǐn)?shù)越低提示昏迷程度越重。②神經(jīng)功能綜合評(píng)分（neurological function comprehensive score，NFCS）［7］：量表從眨眼、瞳孔大小、角膜反射、骨骼肌收縮、瞳孔對(duì)光反射、呼吸等情況進(jìn)行評(píng)估，總分為19 分，分?jǐn)?shù)越高提示神經(jīng)功能越佳。

1.3.4 TLR4、NF?kB 水平

采集患者5 mL 肘靜脈血，離心3 000 r/min，10 min，離心半徑10 cm，取血清，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)TLR4、NF?kB 水平。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量數(shù)據(jù)以（）表示，組間的比較采用t檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異統(tǒng)計(jì)學(xué)有意義。

2 結(jié)果

2.1 四組炎癥反應(yīng)情況比較

與A 組相比，B 組、C 組、D 組的IL?6、IL?8 水平均降低（P＜0.05）；與D 組相比，B 組、C 組的IL?6、IL?8 水平均升高（P＜0.05），且B 組和C 組的IL?6、IL?8 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表1。

表1 四組炎癥反應(yīng)情況比較（）Table 1 Comparison of inflammatory reactions in four groups（）

表1 四組炎癥反應(yīng)情況比較（）Table 1 Comparison of inflammatory reactions in four groups（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.2 四組心功能情況比較

與A 組相比，B 組、C 組、D組的cTNI、LVEDD 水平均降低，LVEF 水平均升高（P＜0.05）；與D 組相比，B 組、C 組的cTNI、LVEDD 水平升高，LVEF 水平均降低（P＜0.05），且B 組和C 組的各項(xiàng)心功能指標(biāo)水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表2。

表2 四組心功能情況比較（）Table 2 Comparison of of cardiac function in four groups（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.3 四組腦功能情況比較

與A 組相比，B 組、C 組、D 組的GCS 評(píng)分、NFCS 評(píng)分均升高（P＜0.05）；與D 組相比，B 組、C 組的GCS 評(píng)分、NFCS 評(píng)分均降低（P＜0.05），且B 組和C 組的GCS 及NFCS 評(píng)分無(wú)顯著差異（P＞0.05）。見(jiàn)表3。

表3 四組腦功能情況比較［（），分］Table 3 Comparison of brain function in four groups［（），score］

表3 四組腦功能情況比較［（），分］Table 3 Comparison of brain function in four groups［（），score］

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

2.4 四組TLR4、NF?κB 水平比較

與治療前比較，四組治療后TLR4、NF?κB 水平均顯著降低（P＜0.05），與A 組相比，B 組、C 組、D 組的TLR4、NF?κB 水平均降低（P＜0.05）；與D 組相比，B 組、C 組的TLR4、NF?κB 水平均升高（P＜0.05），且B 組和C 組的TLR4、NF?κB 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見(jiàn)表4。

表4 四組TLR4、NF?κB 水平比較（）Table 4 Comparison of TLR4 and NF?κB levels in four groups（）

表4 四組TLR4、NF?κB 水平比較（）Table 4 Comparison of TLR4 and NF?κB levels in four groups（）

注：與同組治療前比較，aP＜0.05。

3 討論

休克患者通常病情危重，臨床死亡率較高，部分患者的重要臟器還可能出現(xiàn)功能損傷，尤其是隨病情進(jìn)展而觸及炎癥瀑布樣釋放后，機(jī)體免疫炎癥調(diào)控系統(tǒng)紊亂，會(huì)進(jìn)一步造成組織器官損傷［8］。近年來(lái)隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷進(jìn)步，休克患者的死亡率雖有降低，但發(fā)病率仍居高不下，若無(wú)法給予及時(shí)有效處理則會(huì)累及機(jī)體多個(gè)器官，甚至造成死亡［9］。因此對(duì)于休克患者的治療應(yīng)強(qiáng)調(diào)改善組織灌注，及時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)，避免造成不可逆損傷。本研究分析了烏司他丁聯(lián)合亞低溫對(duì)CPR 患者TLR4/NF?kB 指標(biāo)的影響，以期能為今后臨床治療提供指導(dǎo)。

烏司他丁能夠較好的清除氧自由基炎性介質(zhì)釋放，從而阻斷炎癥細(xì)胞聚集和遷移，穩(wěn)定溶酶體膜，減少心臟受損［10］。有研究報(bào)道，用亞低溫干預(yù)，綜合藥物、物理降溫等方式，可使患者體溫達(dá)到理想溫度，緩解中樞高熱，從而達(dá)到亞低溫效果［11］。本研究中經(jīng)過(guò)干預(yù)炎癥反應(yīng)、心功能、腦功能均較治療前有顯著改善，而治療后組間比較可見(jiàn)B 組、C 組、D 組患者炎癥反應(yīng)、心功能、腦功能均明顯優(yōu)于A組，且D組患者的各項(xiàng)情況均優(yōu)于B組和C組，這一結(jié)果證實(shí)烏司他丁聯(lián)合亞低溫治療具有較佳的臨床療效。TLRs能夠結(jié)合病原相關(guān)分子促進(jìn)激酶活化，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫、感染、炎癥等多種病理生理過(guò)程，其中TLR4為臨床研究的熱點(diǎn)，能夠促進(jìn)NF?kB激活，使其磷酸化，促進(jìn)機(jī)體釋放大量炎癥介質(zhì)，誘導(dǎo)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)［12］。既往有學(xué)者指出［13］，TLR4/NF?κB 信號(hào)通路能夠調(diào)節(jié)促炎因子釋放，與機(jī)體內(nèi)抑炎因子水平也存在密切相關(guān)性。因此部分學(xué)者逐漸探究干預(yù)TLR4/NF?kB 信號(hào)通路的相關(guān)治療措施，并獲得了一定效果。在本研究中，結(jié)果顯示，與A 組相比，B 組、C 組、D 組的TLR4、NF?κB 水平均降低；與D 組相比，B 組、C 組的TLR4、NF?κB 水平均升高，提示烏司他丁治療、亞低溫治療或兩者聯(lián)合治療均能夠?qū)LR4/NF?kB 信號(hào)通路產(chǎn)生抑制效果，為今后臨床治療提供了新方向。

綜上所述，烏司他丁聯(lián)合亞低溫治療能夠促進(jìn)炎癥反應(yīng)改善，發(fā)揮心功能和腦功能保護(hù)作用，其作用可能與調(diào)節(jié)TLR4/NF?κB 指標(biāo)有關(guān)。