李賀瑩，高京丕，郭鵬山，何卿豪，林蔓萍，顧碩，李景華,*

1.河南科技大學(xué)醫(yī)學(xué)技術(shù)與工程學(xué)院，河南 洛陽(yáng) 471003；2.海南醫(yī)學(xué)院急診創(chuàng)傷學(xué)院，海南 海口 571199；*通信作者 李景華 anubiss1860@163.com

鉑基材料在腫瘤醫(yī)用治療方面具有非常廣泛且高效的應(yīng)用，如鉑類金屬抗癌藥物順鉑類藥物，可以作為化療藥物損傷DNA以殺傷腫瘤細(xì)胞[1]。同時(shí)，這種化療藥物還可以調(diào)節(jié)免疫抑制環(huán)境，聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑協(xié)同治療腫瘤[2]。此外，鉑基材料還可以通過電動(dòng)力治療、光動(dòng)力治療、光熱治療消除癌性病變組織[3]。目前多數(shù)研究聯(lián)合2種或以上治療方法，對(duì)腫瘤進(jìn)行多手段聯(lián)合治療，從而提高治療效果。在實(shí)現(xiàn)多手段聯(lián)合治療的同時(shí)，也可以通過多種模態(tài)成像技術(shù)協(xié)同對(duì)治療過程進(jìn)行監(jiān)控和實(shí)時(shí)示蹤，以期達(dá)到更好的診療效果。

多模態(tài)成像技術(shù)能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)控和記錄腫瘤組織的病理特性，觀察腫瘤治療過程及治療狀態(tài)，在腫瘤的臨床診療中具有廣泛的應(yīng)用前景[4]。因此，本研究發(fā)現(xiàn)鉑基納米制劑平臺(tái)可以作為多模態(tài)納米影像探針，改變醫(yī)學(xué)圖像的對(duì)比度并提高癌癥治療效果。本文擬基于鉑基納米制劑平臺(tái)的多模態(tài)成像引導(dǎo)癌癥治療在醫(yī)用開發(fā)和醫(yī)學(xué)研究中的應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 光聲成像（photoacoustic tomography，PA）/PT光熱成像（photothermal tomography，PT）/CT三模態(tài)成像

PA是一項(xiàng)具備光學(xué)成像中高選擇性和超聲成像中深穿透性雙重優(yōu)點(diǎn)的新型醫(yī)學(xué)成像方法，目前主要用于淺表組織成像和小動(dòng)物活體成像，是一種無(wú)創(chuàng)且低成本的成像方法[5]。CT是一種常用的醫(yī)學(xué)成像方法，具有深組織穿透和高分辨率的優(yōu)點(diǎn)，它通過人體不同組織部位對(duì)X射線衰減能力的差異，定量測(cè)量組織的CT值從而檢測(cè)各種病變的發(fā)生[6]。由于金屬的存在會(huì)產(chǎn)生偽影，并且難以發(fā)現(xiàn)微小病灶，限制了CT檢查的準(zhǔn)確性。PT借助具備光熱轉(zhuǎn)換能力的材料，將光能轉(zhuǎn)換成熱能，可通過實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)腫瘤內(nèi)溫度變化評(píng)估光熱治療的效果，但受到近紅外光穿透深度的限制，無(wú)法診斷和治療大型及深層腫瘤。

不同成像方法有其各自的優(yōu)缺點(diǎn)，其關(guān)注點(diǎn)也有所側(cè)重，將PA/PT/CT 3種成像方法整合，可實(shí)現(xiàn)不同成像模式間的互補(bǔ)，提高診斷準(zhǔn)確度，達(dá)到精準(zhǔn)治療的要求?；诖?，研究人員相繼報(bào)道了CT/PT/PA三模態(tài)成像的造影劑，如二維鉑鉍（PtBi）納米板[7]、多功能納米平臺(tái)PDA-Pt-CD@RuFc[8]以及同一研究小組研發(fā)的PtBi-β-CD-Ce6納米平臺(tái)[9]和Au2Pt-PEG-Ce6納米制劑[10]。

Xie等[9]構(gòu)建的PtBi-β-CD-Ce6納米制劑平臺(tái)首先合成PtBi納米酶，然后在其表面修飾β-CD及光敏劑Ce6（圖1A），實(shí)現(xiàn)了光熱治療和光動(dòng)力治療的協(xié)同治療。如圖1B，PtBi納米酶可以發(fā)揮其過氧化氫酶活性，將腫瘤部位內(nèi)源性過氧化氫轉(zhuǎn)化為氧氣，從而增加光動(dòng)力治療過程中的氧源，同時(shí)光熱引起的血管舒張也可以增加氧氣的供給，大幅度提高了治療效果。由于高原子序數(shù)元素（鉑和鉍）的存在，該納米制劑可用于CT成像，將該制劑直接注射到實(shí)驗(yàn)小鼠的病變部位，發(fā)現(xiàn)病變部位的CT信號(hào)較正常組織更強(qiáng)（圖1C），并且溫度明顯升高（圖1D），表明其在體內(nèi)具備CT成像和PT的性能。由于PtBi具有廣泛的近紅外吸收能力，檢測(cè)其體內(nèi)的PA成像性能。根據(jù)圖1E，在病變部位注射該納米制劑后，PA信號(hào)強(qiáng)度較周圍正常組織明顯增高。以上結(jié)果表明，鉑基納米制劑平臺(tái)是一種高效的CT/PT/PA三模態(tài)成像造影劑，可同時(shí)實(shí)現(xiàn)癌癥診斷和治療。

圖1 PtBi-β-CD-Ce6的制備及多模態(tài)成像圖。A：PtBi-β-CDCe6的制備流程；B：PtBi-β-CD-Ce6的聯(lián)合治療及其三模態(tài)成像示意圖；C：PtBi-β-CD-Ce6注射前后CT成像圖，注射后腫瘤部位CT信號(hào)明顯增強(qiáng)；D：光熱圖像，與注射生理鹽水組相比，溫度升高；E：PA圖像，與對(duì)照組相比，腫瘤部位光聲信號(hào)增強(qiáng)[9]。normal saline：生理鹽水；PtBi：鉑鉍納米酶

根據(jù)光聲信號(hào)、溫度及CT信號(hào)強(qiáng)度隨時(shí)間的變化，可推測(cè)腫瘤細(xì)胞對(duì)鉑基納米材料的攝取量，當(dāng)信號(hào)強(qiáng)度最大時(shí)，表明納米材料已大量蓄積在腫瘤部位，是體內(nèi)治療的最佳時(shí)間。同時(shí)，觀察溫度的變化可以推測(cè)光熱治療對(duì)腫瘤細(xì)胞熱消融的效果，以上均表明多模態(tài)成像技術(shù)可以監(jiān)測(cè)治療效果，同時(shí)提高腫瘤治療效果。

2 PA/CT/熒光三模態(tài)成像

紅外二區(qū)熒光成像是目前新型成像的研究熱點(diǎn)之一[11]。隨著多模態(tài)成像引導(dǎo)癌癥治療的多功能納米平臺(tái)的開發(fā)，越來(lái)越多的新模態(tài)成像技術(shù)研究相繼報(bào)道，多功能納米結(jié)構(gòu)AuNR-Pt@Ag2S用于體內(nèi)腫瘤消融的同時(shí)，還用于CT/PA/近紅外二區(qū)熒光成像[12]。隨著時(shí)間的推移，該納米結(jié)構(gòu)在病變組織內(nèi)逐漸聚集，熒光信號(hào)強(qiáng)度也不斷增加（圖2A），表明腫瘤對(duì)鉑基納米制劑平臺(tái)具有較高的被動(dòng)靶向攝取效率。PT基納米制劑平臺(tái)顯著增強(qiáng)腫瘤病灶部位CT和PA的高分辨率和深穿透力[13]，注射24 h后，腫瘤區(qū)域的CT和PA信號(hào)可以達(dá)到較高強(qiáng)度，且與熒光成像一致（圖2B、C），能夠很好地對(duì)腫瘤病灶部位進(jìn)行成像標(biāo)記，有助于后續(xù)治療的進(jìn)一步實(shí)施。

圖2 AuNR-Pt@Ag2S的制備及多模態(tài)成像圖。A：紅外二區(qū)熒光成像，熒光信號(hào)隨時(shí)間逐漸增強(qiáng)；B：CT成像，CT值隨時(shí)間逐漸增大；C：PA，光聲信號(hào)逐漸升高；D：體外研究中小鼠各器官的熒光強(qiáng)度[12]。Lung：肺；Heart：心臟；Kidney：腎；Liver：肝；Tumor：腫瘤；Spleen：脾

You等[14]構(gòu)建的納米制劑平臺(tái)ICG-PtMGs@HGd負(fù)載了近紅外有機(jī)染料吲哚菁綠，Morales-Conde等[15]構(gòu)建了搭載ICG的鉑基診療納米載體，Yan等[16]制備的Fe3O4@PDA@Pt-PEG-Ce6納米平臺(tái)引入近紅外光敏劑Ce6[17]，均可作為理想的熒光成像試劑實(shí)現(xiàn)近紅外熒光成像，同時(shí)將光動(dòng)力治療與光熱治療整合，以協(xié)同治療腫瘤。通過體外研究，分析各器官（心、肝、脾、肺、腎）的熒光強(qiáng)度（圖2D），可以檢測(cè)該制劑在生物體內(nèi)的分布及其排泄方式，驗(yàn)證其生物安全性，這種成像方式為治療的安全性和有效性提供了依據(jù)。

3 弛豫增強(qiáng)MRI

治療過程和效果通常需要利用體內(nèi)醫(yī)學(xué)成像進(jìn)行監(jiān)測(cè)，以確定腫瘤病灶是否已被精確和完全定位。MRI與CT是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腫瘤診療中最常見的2種成像定位技術(shù)。MRI能觀察軟組織異常，而CT則更適用于骨相關(guān)疾病[18]。此外，CT和MRI均可以通過計(jì)算和評(píng)估腫瘤及附近區(qū)域造影劑的微循環(huán)灌注區(qū)分良、惡性腫瘤[19]。將CT和MRI技術(shù)同時(shí)應(yīng)用到腫瘤治療平臺(tái)中，可以提高圖像對(duì)比度，并追蹤微小病灶。

目前MRI納米平臺(tái)大多螯合能夠減少橫向和縱向弛豫時(shí)間的T1和T2造影劑，如Fe3O4或Gd3+等。同時(shí)，聯(lián)合鉑基的CT成像能力，如Ma等[20]合成的鉑基修飾的納米材料NMOF545@Pt。在這個(gè)復(fù)合材料中，錳中心的卟啉有利于縮短縱向T1弛豫時(shí)間，可以獲得T1WI圖像，而鉑基的高原子序團(tuán)簇作用可以減弱X射線穿透，提高CT圖像質(zhì)量。此外，鉑基納米制劑平臺(tái)NMOF545@Pt還可以增強(qiáng)光聲效應(yīng)。因此，通過NMOF545@Pt可以同時(shí)實(shí)現(xiàn)CT/MRI/PA三模態(tài)成像，從光學(xué)、電學(xué)、磁學(xué)3個(gè)角度提供更準(zhǔn)確的腫瘤信息，區(qū)分腫瘤部位與周圍正常組織，為腫瘤的精準(zhǔn)治療提供了很大的應(yīng)用前景。

4 臨床轉(zhuǎn)化現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

目前，鉑基納米制劑平臺(tái)在臨床轉(zhuǎn)化應(yīng)用中尚存在具體問題，主要包括：①安全性[21-22]。鉑基納米制劑在體內(nèi)的分布、代謝和毒性方面尚未完全研究清楚，影響了其臨床應(yīng)用。②臨床診斷應(yīng)用[23-27]。PT、PA及熒光成像方式由于圖像邊緣模糊，無(wú)法用于診斷疾病，僅能作為輔助成像方法協(xié)助CT、MRI診斷。③生產(chǎn)和技術(shù)成本[28-29]。鉑基納米材料的制備和純化成本較高，同時(shí)多種成像技術(shù)結(jié)合需要相應(yīng)的設(shè)備和人力成本，限制了其大規(guī)模應(yīng)用和商業(yè)化生產(chǎn)。④標(biāo)準(zhǔn)化和規(guī)范化[30]。由于不同鉑基納米制劑的形態(tài)和功能不同，其多模態(tài)成像技術(shù)之間也存在差異，需要制訂一系列標(biāo)準(zhǔn)化生產(chǎn)、操作流程和不同成像技術(shù)的分析方法，以確保其臨床應(yīng)用的安全性和有效性。

因此，需要對(duì)鉑基納米制劑平臺(tái)進(jìn)一步開展研究和探索，以確定多模態(tài)成像技術(shù)在臨床上的最佳應(yīng)用方法，促進(jìn)其早日實(shí)現(xiàn)臨床廣泛應(yīng)用。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，鉑基納米制劑平臺(tái)可以作為多功能醫(yī)用多模態(tài)成像造影劑，能夠快速、實(shí)時(shí)在腫瘤診療過程中進(jìn)行定位示蹤和在線監(jiān)測(cè)，并能實(shí)時(shí)監(jiān)控腫瘤治療過程，將診斷和治療功能相結(jié)合，從而提高腫瘤治療的安全性和實(shí)效性。相信隨著對(duì)鉑基納米制劑平臺(tái)多模態(tài)成像技術(shù)的進(jìn)一步深入研究，更安全有效的協(xié)同診療一體化抗腫瘤臨床應(yīng)用方案將會(huì)進(jìn)一步提升腫瘤患者的臨床治療效果。