肖雪 陳棟 劉佳麗 王亮**

（1）中國科學(xué)院心理健康重點實驗室 （中國科學(xué)院心理研究所），北京 100101；2）中國科學(xué)院大學(xué)心理學(xué)系，北京 100049）

人類和動物都遵循休息-活動的行為模式，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的進化并沒有從根本上改變該模式，大腦需要一段時間休息，以恢復(fù)能量，這一階段通常被稱為睡眠。睡眠時會喪失對外界的感知，雖然是可逆的，但有機體仍然暴露于危險之中，這說明睡眠一定有十分重要的生理功能［1］。睡眠不僅有利于維持機體正常的認知功能和情緒調(diào)節(jié)能力［2］，同時也會影響新陳代謝和免疫反應(yīng)［3-4］。睡眠不足可能會導(dǎo)致無法及時清除清醒時積累在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的潛在神經(jīng)毒性分子，從而誘發(fā)阿爾茨海默病等腦疾?。?］。

睡眠不足可能來自于完全的睡眠剝奪（例如輪崗工作制）、睡眠受限（sleep restriction，也稱為部分睡眠剝奪，受工作、生活方式和疾病的影響而睡眠不足）和睡眠碎片化（sleep fragmentation，在睡眠障礙中很常見）［6］。特別的是，睡眠受限是一種很常見的現(xiàn)象，長期的睡眠受限會影響到認知狀態(tài)、運動能力、情緒和社交功能［7］，甚至可能會導(dǎo)致晚年認知能力下降，增加罹患老年癡呆的風(fēng)險［8］。但也有研究發(fā)現(xiàn)，睡眠具有很強的穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)能力，即睡眠穩(wěn)態(tài)（sleep homeostasis）。前人研究發(fā)現(xiàn)，即使完全剝奪睡眠11 d，也能在1周內(nèi)恢復(fù)到基線水平［9］。而在經(jīng)歷了短期的睡眠受限后，也能在恢復(fù)睡眠的第2晚回到基線狀態(tài)［10］。當(dāng)睡眠不足時，睡眠穩(wěn)態(tài)會通過延長或加深隨后的睡眠來進行彌補。即使在基線條件下，睡眠穩(wěn)態(tài)也在發(fā)揮作用，睡眠壓力會在清醒時不斷累積，到達一定程度便會進入睡眠狀態(tài)，直到通過睡眠將壓力釋放（圖1）。正是由于睡眠穩(wěn)態(tài)的存在，人類及其他大多數(shù)動物才會不得不進入睡眠狀態(tài)，通過睡眠的功能維持有機體的正常運作［11］。

Fig.1 The model of sleep homeostasis圖1 睡眠穩(wěn)態(tài)示意圖

精神疾病通常伴發(fā)睡眠穩(wěn)態(tài)失調(diào)，例如精神分裂癥［12］、雙相情感障礙［13］、重度抑郁障礙［14］和酒精依賴障礙［15］等，睡眠穩(wěn)態(tài)失調(diào)會對其整個病程、生活質(zhì)量和治療效果產(chǎn)生負面影響。此外，神經(jīng)發(fā)育障礙疾病，例如自閉癥，其患者相比于對照組在睡眠早期會表現(xiàn)出更低的睡眠壓力［16］?？紤]到短期睡眠剝奪可以增強睡眠穩(wěn)態(tài)，因此有研究者提出或許可以通過限制睡眠在一定程度上改善抑郁癥患者的失眠狀況［17］。然而，實證研究結(jié)果存在爭論，有研究發(fā)現(xiàn)10個夜晚的睡眠限制治療并不能顯著增加慢波活動（slow wave activity）［18］。因此，在這種行為療法收效甚微的情況下，對睡眠穩(wěn)態(tài)生理機制的認識便顯得格外重要。而除了藥物治療，近些年無創(chuàng)腦刺激因其成本低、便攜性強和副作用低等優(yōu)勢逐漸成為臨床治療最有前途的工具之一，已在各類神經(jīng)疾病和精神障礙中開展了廣泛的應(yīng)用研究［19］。因此，本文以促進睡眠健康為宗旨，聚焦神經(jīng)電生理活動，簡要綜述睡眠穩(wěn)態(tài)在慢波活動和單細胞放電方面的研究進展。

1 慢波活動與睡眠穩(wěn)態(tài)

哺乳動物的睡眠由非快速眼動睡眠（nonrapid eye movement，NREM）和快速眼動睡眠（rapid eye movement，REM）組成，其中前半夜主要是非快速眼動睡眠［20］。NREM睡眠的慢波活動是睡眠強度和睡眠需求的敏感標志物。慢波活動指的是功率在0.5~4.5 Hz的腦電活動，在NREM睡眠期間，慢波反映了丘腦和皮層神經(jīng)元靜息膜電位的變化，這些神經(jīng)元在去極化的“UP”（也稱為“活躍期”）和超極化的 “DOWN”（也稱為“靜默”或“不活躍期”）之間切換。在“UP”狀態(tài)，丘腦和皮層神經(jīng)元同步放電，而在“DOWN”狀態(tài)，膜電位的超極化使得神經(jīng)元同步放電暫停［21］。這種狀態(tài)切換破壞了皮層間的有效連接和信息傳輸［22-23］，因此慢波活動越強烈，從NREM睡眠中喚醒所需的刺激強度就越高［24］。

慢波活動被認為是睡眠穩(wěn)態(tài)的電生理標志物，能夠表征睡眠穩(wěn)態(tài)的動態(tài)變化。早期研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，慢波活動在睡眠初期占主導(dǎo)地位，并在睡眠期間表現(xiàn)出整體下降的趨勢［25-28］，這與睡眠壓力的釋放一致。慢波活動還會受到睡前清醒時間的影響，清醒的時間越長，隨后NREM睡眠的慢波活動水平越高。例如，研究發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪40.5 h會導(dǎo)致恢復(fù)期睡眠中慢波活動顯著增強［29］。而如果在白天小睡，則隨后夜間睡眠的慢波活動會減弱［30］。此外，睡眠穩(wěn)態(tài)的數(shù)學(xué)模型“進程S（Process S）”也能與實際觀測到的慢波活動高度吻合［31-33］。以上這些研究都說明慢波活動能夠很好地表征睡眠穩(wěn)態(tài)的動態(tài)變化，與清醒時睡眠壓力累積和睡眠時壓力釋放的過程吻合。因此，慢波活動被認為是睡眠穩(wěn)態(tài)的強有力標志物，并且在不同物種間具有保守性［34］。

為何慢波活動能夠表征睡眠穩(wěn)態(tài)的動態(tài)變化？考慮到慢波活動高同步的特性，有研究者提出假說，認為慢波活動可能有利于神經(jīng)元的休息，清醒時神經(jīng)元持續(xù)放電可能導(dǎo)致“疲勞”，能量資源耗盡而無法正常運行，因此神經(jīng)元需要休息，但由于神經(jīng)元相互連接組成神經(jīng)系統(tǒng)，單個神經(jīng)元的休息可能會擾亂系統(tǒng)，因此神經(jīng)元需要共同休息（DOWN）共同活動（UP），腦電信號記錄到的便是低頻高幅的慢波活動［35］。神經(jīng)元通過這種方式將清醒時累積的疲勞釋放，從而維持神經(jīng)元的穩(wěn)態(tài)活動。但實證研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)放電引起的神經(jīng)元疲勞無法解釋睡眠剝奪后慢波活動的增加［36］。

值得注意的是，慢波活動不僅與清醒時長有關(guān)，還與清醒時的行為活動有關(guān)［37］。研究發(fā)現(xiàn)，通過反復(fù)振動右手刺激左腦的感覺運動皮層，會增強隨后NREM睡眠時該腦區(qū)的的慢波活動［38］。類似地，研究發(fā)現(xiàn)，在控制總清醒時長恒等的情況下，探索行為越多的大鼠隨后睡眠中的慢波活動水平越高［39］。此外，特定學(xué)習(xí)任務(wù)誘發(fā)的可塑性變化也會導(dǎo)致慢波活動局部增加。在一項視覺運動任務(wù)中，被試需要操作手持光標使其到達目標位置，在這個過程中被試無意識地旋轉(zhuǎn)了手臂，經(jīng)過睡眠任務(wù)表現(xiàn)提高，并且任務(wù)表現(xiàn)的提高與局部慢波活動的增加相關(guān)［40］。反之，在固定手臂1 d后，睡眠時運動皮層的慢波活動會下降［41］。在動物研究中也存在類似的現(xiàn)象，大鼠在經(jīng)過伸手訓(xùn)練后，相應(yīng)腦區(qū)的慢波活動增加，而其他皮層則無明顯改變，同時慢波活動的增加與訓(xùn)練表現(xiàn)的提高正相關(guān)［42］。

根據(jù)以上發(fā)現(xiàn)，突觸穩(wěn)態(tài)假說（synaptic homeostasis hypothesis）認為，在清醒時累積的是許多神經(jīng)環(huán)路的整體突觸強度，它在清醒時因為學(xué)習(xí)而增加，需要在睡眠時進行修剪，以避免神經(jīng)可塑性帶來的高額負荷［43］。慢波活動之所以在長期清醒后增強，是因為此時神經(jīng)元間的聯(lián)系更加緊密，活動同步性更高。在睡眠期間，由于突觸修剪，神經(jīng)元之間的連接變?nèi)酰虼嗽降剿吆笃?，慢波活動越少。為了直接檢驗該理論，研究者通過注射zeta抑制肽（zeta-inhibitory peptide，ZIP）抑制大鼠右側(cè)運動皮層的突觸活動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ZIP選擇性地減少了局部慢波活動，但不影響整體的睡眠-覺醒周期［44］，說明突觸強度是產(chǎn)生局部睡眠需求的重要生理機制。但是全腦的睡眠需求在很大程度上卻似乎與清醒時的行為無關(guān)，無論是標準的轉(zhuǎn)輪運動還是復(fù)雜的轉(zhuǎn)輪運動，小鼠前額葉和枕葉頭皮腦電圖（electroencephalograhpy，EEG）的慢波活動都沒有顯著差異［31］。此外，通過限制小鼠進食啟動食物預(yù)期性行為（food anticipatory activity）和重組睡眠-覺醒周期后，小鼠為在光照期進食會減少黑暗期前額葉和枕葉頭皮EEG的慢波活動，但是與基線期相比24 h內(nèi)積累的慢波活動總量是相似的［45］。因此，突觸穩(wěn)態(tài)理論似乎無法完全解釋睡眠穩(wěn)態(tài)現(xiàn)象。

疾病也會影響到睡眠時的慢波活動。睡眠障礙患者，例如失眠和快速眼動睡眠行為障礙患者的慢波活動下降幅度相比健康個體都會更少更慢［46-47］。并且最近的遺傳學(xué)研究顯示，決定睡眠時間的基因與精神疾病和神經(jīng)發(fā)育障礙密切相關(guān)，表明睡眠-覺醒周期與這些疾病有一些共同的機制［48］。此外，雖然癲癇病人的異常電活動使其睡眠時慢波活動水平比健康人群更高，但慢波活動在睡眠過程中的下降并沒有受到影響，無論是兒童還是成人都維持了睡眠穩(wěn)態(tài)的基本功能［49-50］。因此慢波活動雖然是電生理活動，但在維持睡眠穩(wěn)態(tài)上“它與一種內(nèi)源性睡眠化合物的水平有關(guān)，這種化合物在睡眠中被消除或失活”［51］。該化合物可能是腺苷［52-53］，但也有可能是其他物質(zhì)，仍未有定論。

2 放電率與睡眠穩(wěn)態(tài)

神經(jīng)元活動的典型模式是放電活動，通過放電組織形成動態(tài)變化的神經(jīng)系統(tǒng)，發(fā)揮大腦的各項功能。那么睡眠穩(wěn)態(tài)是否會影響到大腦神經(jīng)元的放電活動呢？有研究者通過連續(xù)記錄大鼠在自發(fā)睡眠以及睡眠剝奪后的EEG和桶狀皮層單細胞活動發(fā)現(xiàn)，在長時間清醒后，皮層神經(jīng)元在所有狀態(tài)下的放電率都顯著提高。并且放電率的變化伴隨著慢波活動同步性的變化，在早期NREM睡眠期間，“UP”狀態(tài)持續(xù)時間短且頻繁，“DOWN”狀態(tài)則持續(xù)較長時間，同時神經(jīng)元放電更同步。而在睡眠晚期，放電率和同步性下降，“UP”狀態(tài)持續(xù)時間變長。該研究首次證實了皮層神經(jīng)元的放電活動也會受到睡眠穩(wěn)態(tài)的調(diào)控，并進一步支持了突觸穩(wěn)態(tài)假說［54］。

有研究表明，不僅是大腦皮層，海馬也參與了睡眠穩(wěn)態(tài)，但其機制可能與皮層不同［55-56］。研究者記錄了大鼠海馬CA1區(qū)睡眠時的放電活動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，錐體神經(jīng)元和中間神經(jīng)元的放電率在NREM睡眠時上升，但隨后REM睡眠的放電率迅速下降，使得睡眠時放電率整體下降，并且REM前后放電率的下降水平與REM睡眠的theta活動相關(guān)［55］。后續(xù)研究對睡眠時間進行了更為嚴格的控制，并連續(xù)長時間記錄了大鼠海馬CA1區(qū)的單細胞活動，結(jié)果發(fā)現(xiàn)清醒時放電率升高，睡眠時每小時放電率下降11%。同樣發(fā)現(xiàn)了REM睡眠放電率迅速下降的現(xiàn)象，有趣的是，NREM睡眠的典型波——紡錘波（Spindle）和尖波漣漪（sharp-wave ripple，SWR），能夠顯著預(yù)測放電率的下降，并且比theta和慢波更具魯棒性［56］。這些研究說明，或許睡眠穩(wěn)態(tài)的神經(jīng)機制是一個復(fù)雜的時空動態(tài)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，涉及皮層與海馬、NREM與REM的交互作用。

除了放電率快慢，神經(jīng)元放電的另一個不可忽視的特性便是其放電率分布呈現(xiàn)明顯的偏態(tài)分布（skewed distribution）（圖2a），在對數(shù)坐標軸上呈現(xiàn)正態(tài)分布，即對數(shù)正態(tài)分布（lognormal distribution）（圖2b），這種分布模式對于神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化和功能機制十分關(guān)鍵［57］。該分布會受到行為狀態(tài)的調(diào)節(jié)［58］，研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，大鼠前額葉皮層的錐體神經(jīng)元在清醒時會提高神經(jīng)元的放電率，使得分布的尾部變寬。而睡眠的作用便是調(diào)節(jié)該分布，穩(wěn)定維持放電率的偏態(tài)分布（圖2c）。而不同的睡眠階段在其中發(fā)揮的作用不同，在NREM睡眠期間，高放電的神經(jīng)元活動會減少，而低放電的神經(jīng)元活動則會增加，REM睡眠期間則降低了整體的放電率［59］。因此經(jīng)過睡眠后，神經(jīng)元集群的放電率相比睡眠前減少，與之前的發(fā)現(xiàn)一致［54-56］。該研究為認識睡眠穩(wěn)態(tài)開啟了新視角，即睡眠如何通過整合不同階段將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的活動調(diào)整到特定水平。

Fig.2 Sleep regulation on the distribution of firing rates圖2 睡眠對放電率分布的調(diào)節(jié)

理論和建模研究都表明處于臨界態(tài)（critical states）的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)能夠表現(xiàn)出最佳的處理和計算能力［60-61］。臨界態(tài)是一個來自物理學(xué)的概念，表示一種在有序和無序狀態(tài)之間切換過渡的狀態(tài)［62］。雖然越來越多的證據(jù)表明，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)存在臨界態(tài)，但睡眠和覺醒如何影響到神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)的變化仍存在許多爭議［63-64］。臨界態(tài)的各類評估參數(shù)可以通過電生理數(shù)據(jù)建模計算得出，在一項人類頭皮EEG研究中，研究者發(fā)現(xiàn)EEG信號產(chǎn)生的分支參數(shù)（branching parameter）在清醒時接近1，這意味著每個激活神經(jīng)元平均可以激活另一個下游神經(jīng)元［65］，系統(tǒng)處于或接近臨界態(tài)。而隨著清醒時間的延長，分支參數(shù)變大，同步的變異性減少，同步性增強，表明大腦處于超臨界態(tài)，而睡眠則能夠?qū)⒊R界態(tài)恢復(fù)到臨界態(tài)［66］。隨后研究者進一步發(fā)現(xiàn)，睡眠剝奪會干擾長時程時間相關(guān)性（longrange temporal correlations，LRTCs），支持了這一睡眠功能假設(shè)：睡眠重組皮層神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，使其朝著具有長時程時間相關(guān)性的臨界態(tài)發(fā)展，以便在覺醒期間實現(xiàn)最佳的功能和信息處理［67］。然而，一項皮層腦電（electrocorticography，ECoG）研究卻發(fā)現(xiàn)，人腦在清醒時的分支參數(shù)小于1，系統(tǒng)處于亞臨界態(tài)，而慢波睡眠時大腦的動態(tài)變化更接近臨界態(tài)，REM睡眠期間則回到亞臨界態(tài)［63］。最近一項EEG-fMRI研究也發(fā)現(xiàn)了類似的結(jié)果，與REM期和覺醒期相比，NREM睡眠的神經(jīng)元雪崩（neuronal avalanches）更大［68］。這些爭論有可能源自數(shù)據(jù)本身的差異，未來還需要更多的相關(guān)研究。

3 總結(jié)與展望

本文圍繞睡眠穩(wěn)態(tài)的電生理機制，綜述了神經(jīng)元集群慢波活動和單細胞放電率與睡眠穩(wěn)態(tài)的研究進展，發(fā)現(xiàn)睡眠穩(wěn)態(tài)涉及到時空動態(tài)的復(fù)雜神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)活動。無論是集群的慢波活動還是單個神經(jīng)元的放電活動，都表現(xiàn)出一致的穩(wěn)定現(xiàn)象，即清醒時活動水平增加，睡眠時則逐漸減少，說明睡眠穩(wěn)態(tài)可以體現(xiàn)在大腦的多個尺度上［33］。此外，為了進一步厘清睡眠穩(wěn)態(tài)的電生理機制，未來研究還需要關(guān)注以下問題。

a. 腦區(qū)特異性。首先需要明確睡眠穩(wěn)態(tài)是在所有腦區(qū)進行調(diào)節(jié)還是有特定的調(diào)節(jié)中心。雖然睡眠的行為狀態(tài)是全局性的：要么醒著，要么睡著，在清醒和睡眠間來回切換，但其大腦活動模式卻不一定是全局性的［69］。例如，研究發(fā)現(xiàn)，海豚并不在兩個半球同時表現(xiàn)出深度慢波睡眠［70］，在靈長類研究中發(fā)現(xiàn)，入睡過程可能不會在整個大腦中同步發(fā)生［71］，這些說明睡眠活動可以發(fā)生在局部。那么睡眠穩(wěn)態(tài)也是局部的嗎？目前相關(guān)研究已經(jīng)證實，前額葉皮層［72］、感覺運動皮層和海馬都會參與睡眠穩(wěn)態(tài)［54-55，59］，似乎說明睡眠穩(wěn)態(tài)在全腦普遍存在。但研究也發(fā)現(xiàn)，嚙齒類動物初級視覺皮層（V1）的放電率在睡眠和清醒時并沒有顯著差異［73-74］。并且睡眠穩(wěn)態(tài)具有額部優(yōu)勢：無論是人類［75］還是大鼠［76］，在睡眠剝奪后前額葉腦區(qū)的慢波活動都最為強烈。前額葉是負責(zé)認知活動的高級腦區(qū)，在清醒時參與了大量認知活動，因此在前額葉觀察到強烈的慢波活動或許說明了睡眠穩(wěn)態(tài)可能具有層級加工模式，優(yōu)先涉及那些在清醒時被激活最多的高級腦區(qū)［40］。前額葉是否承擔(dān)了調(diào)節(jié)中心或啟動腦區(qū)的角色，如何與其他腦區(qū)協(xié)同，對這些問題的探討仍然需要大量的實驗證據(jù)。

b. 睡眠階段。由于睡眠穩(wěn)態(tài)與NREM期間的慢波活動緊密相關(guān)，可能會認為NREM在睡眠穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮了重要的作用。但也有研究發(fā)現(xiàn)，REM也參與了穩(wěn)態(tài)過程調(diào)節(jié)［55-56，59］，說明睡眠穩(wěn)態(tài)可能需要較長的時間甚至是整個睡眠過程才能完成。此外，NREM期間的紡錘波和尖波漣漪能夠預(yù)測REM睡眠放電率的下降程度［56］，說明睡眠階段并不是孤立的，而是存在某種協(xié)同機制，仍然需要進一步厘清。

c. 學(xué)習(xí)記憶。清醒時的theta活動（4~8 Hz）被認為是睡眠穩(wěn)態(tài)的電生理標志物。研究發(fā)現(xiàn)，長時間處于清醒狀態(tài)會增強個體頭皮腦電的theta活動，并且該活動的增加與第1個NREM期間的慢波活動之間存在正相關(guān)關(guān)系［75］，在嚙齒類動物中也有類似的發(fā)現(xiàn)［77-78］。而theta活動同時也與學(xué)習(xí)記憶等認知任務(wù)息息相關(guān)，最近的研究發(fā)現(xiàn)，雖然學(xué)習(xí)記憶引發(fā)的theta活動與睡眠剝奪產(chǎn)生的theta活動在腦區(qū)上存在差異，但二者在功能上并沒有明顯的區(qū)別［79］。學(xué)習(xí)記憶與睡眠穩(wěn)態(tài)或許有著共同的神經(jīng)機制，但這需要更直接的證據(jù)。

d. 種間差異和個體差異。雖然生物體都有睡眠的需求，但不同物種甚至同一物種不同個體間睡眠模式仍然存在明顯的差異。嚙齒類動物的睡眠比較破碎化，整個睡眠時長較短，且睡眠時相切換頻繁，而人類的睡眠階段可以穩(wěn)定持續(xù)較長時間，并且前后半夜的睡眠模式有明顯的差異，在電生理活動模式上也不盡相同［80］。雖然果蠅與嚙齒類動物的睡眠穩(wěn)態(tài)在分子機制上存在一致性［34］，但需要注意的是，人類是極為特殊的單相睡眠模式，即1 d中只發(fā)生1次長時間的睡眠，而自然界大多數(shù)動物都為多相睡眠［81］，動物研究結(jié)果能否推廣到人類睡眠上仍然需要進一步證據(jù)。此外，個體間的腦電活動也不盡相同，例如PER2基因變體攜帶者相比于非攜帶者會減少約22%的慢波活動［82］。這些差異都需要謹慎對待。

1/3人群患有睡眠障礙，睡眠穩(wěn)態(tài)的破壞不僅是各類精神疾病（例如精神分裂癥［12］、抑郁癥［83］等）的臨床行為癥狀，也可能是其內(nèi)在誘因。早在公元前6世紀，睡眠便已成為一種治療方式［84］。現(xiàn)代科技的發(fā)展有望通過無創(chuàng)腦刺激誘導(dǎo)或增強類似睡眠的慢波活動［85-86］，維持睡眠穩(wěn)態(tài)，促進睡眠健康。闡明睡眠穩(wěn)態(tài)的電生理機制，對于睡眠障礙及其相關(guān)精神疾病的干預(yù)具有重要意義。