劉美青 趙璐 白云峰** 馮鋒

（1）山西大同大學(xué)化學(xué)與化工學(xué)院，化學(xué)生物傳感山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，大同 037009；2）山西能源學(xué)院能源化學(xué)與材料工程系，太原 030600）

腫瘤作為21世紀(jì)危害人類健康的一種主要疾病，給世界人民的身體健康帶來嚴(yán)重?fù)p害［1］。目前臨床主要使用放療（radiation therapy，RT）、手術(shù)和化療（chemotherapy，CHT）等方式治療腫瘤，但是這些治療方式存在易復(fù)發(fā)且對正常組織危害大等諸多弊端，因此實(shí)現(xiàn)對腫瘤的高效治療并減少治療過程中對正常組織的損傷具有重要意義。如今，隨著對納米材料性能研究的不斷深入，納米材料在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用也取得了一定的進(jìn)展，基于納米材料的腫瘤治療方法主要有光熱療法（photothermal therapy，PTT）、光動力學(xué)療法（photodynamic therapy，PDT）、化學(xué)動力學(xué)療法（chemodynamic therapy，CDT）、聲動力學(xué)療法（sonodynamic therapy，SDT）［2-6］等。除此之外，為了增強(qiáng)腫瘤治療效果，研究人員利用納米材料成功構(gòu)建了生物體內(nèi)成像指導(dǎo)的診療一體化平臺，有效地提高了腫瘤的治療效果并有望應(yīng)用于臨床。

2011年，Gogotsi課題組［7］首次利用氫氟酸（HF）刻蝕前驅(qū)體Ti3AlC2得到片狀納米材料Ti3C2，由于其形貌類似于石墨烯的薄片狀結(jié)構(gòu)，故將這種由過渡金屬碳/氮化物組成的新型二維（2D）納米材料命名為MXenes。MXenes的前驅(qū)體表示為MAX，其通式為Mn+1AXn，其中M代表過渡金屬元素（如Ti、Nb、Ta等），A多為IIIA和IVA族元素（如Al、Si、Ga、Ge、In、Sn、Tl、Pb等），X代表C和/或N。目前比較成熟的制備方法是利用HF將MAX相中的A層刻蝕掉，得到手風(fēng)琴狀的多層MXenes（m-MXenes），再利用強(qiáng)堿四丙基氫氧化銨（TPAOH）對m-MXenes刻蝕得到單少層片狀MXenes（d-MXenes）［8-9］，隨后利用超聲破碎的方法得到納米級粒徑的d-MXenes。d-MXenes的通式表示為Mn+1XnTx，其中M代表過渡金屬，X代表C和/或N，Tx代表表面官能團(tuán)（如—OH、—F、=O等）。MXenes的二維特征以及其豐富的物理化學(xué)特性（如金屬性質(zhì)、優(yōu)異的電磁波吸收能力、豐富的表面官能團(tuán)、良好的生物相容性等）使其可以應(yīng)用于能源存儲、傳感器、腫瘤診療、催化劑、電磁屏蔽、水凈化等多種領(lǐng)域［10-12］。

MXenes對近紅外（near infrared，NIR）區(qū)域（750~1 350 nm）的光具有強(qiáng)烈吸收，可高效地將光轉(zhuǎn)化成熱，MXenes較高的光熱轉(zhuǎn)換效率（photothermal conversion efficiency，PTCE）使其可以作為光熱轉(zhuǎn)換劑（photothermal agents，PTA）和成像造影劑（contrast agents，CA）用于腫瘤光熱治療以及光聲成像（photoacoustic imaging，PAI），實(shí)現(xiàn)腫瘤成像-治療一體化應(yīng)用。MXenes可以作為PTA主要源于其局部表面等離子體共振（localized surface plasmon resonance，LSPR）效應(yīng)，當(dāng)入射光子頻率與MXenes表面電子的固有頻率一致時，在金屬-介電界面上會出現(xiàn)共振光子誘導(dǎo)的電荷相關(guān)振蕩，LSPR的非輻射衰變使電子從占據(jù)態(tài)激發(fā)而形成熱電子，熱電子的弛豫通過電子-電子和電子-聲子散射誘導(dǎo)MXenes的晶格溫度升高，最終提高周圍環(huán)境溫度［9，13］。MXenes的光熱性能具體表現(xiàn)在消光系數(shù)和PTCE兩方面，消光系數(shù)可以反映PTA的光吸收特性，PTCE可以表征光轉(zhuǎn)化為局部熱的能力［14］。迄今為止，已經(jīng)有9種MXenes被報道可用作PTA應(yīng)用于腫瘤診療領(lǐng)域，包括Ti3C2［15］、Ti2C［16］、V2C［17］、Ta4C3［18］、Nb2C［19］、Mo2C［20］、W1.33C［21］、Ti2N［22］、Ti3CN［23］，其中Ti3C2、Ti2C、V2C、Ta4C3在NIR-I區(qū)域（750~1 000 nm）激光照射下表現(xiàn)出優(yōu)異的光熱效果，Nb2C、Mo2C、W1.33C、Ti2N、Ti3CN在NIR-I區(qū)域和NIR-II區(qū)域（1 000~1 350 nm）均表現(xiàn)出良好的光熱效果。此外，已有研究報道Ti3C2［24］、Nb2C［25］也可以作為SDT的聲敏劑，Ti3C2量子點(diǎn)（quantum dots，QDs）［26］、Nb2C QDs［27］可以引發(fā)類芬頓（Fenton）反應(yīng)實(shí)現(xiàn)CDT，拓展了MXenes在腫瘤治療領(lǐng)域的研究。MXenes在腫瘤治療中的應(yīng)用根據(jù)消滅腫瘤細(xì)胞的作用原理，分為PTT、CHT、PDT、CDT、SDT等多種治療方式，根據(jù)對腫瘤細(xì)胞的作用方式，分為單模式、雙模式、三模式治療，根據(jù)進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的方式，分為被動靶向和主動靶向。本綜述從不同作用方式和不同靶向方式出發(fā)，介紹了MXenes在腫瘤治療中的最新研究進(jìn)展。

1 腫瘤治療

1.1 單模式治療

利用MXenes的腫瘤治療研究最初是建立在將MXenes作為PTA的基礎(chǔ)上進(jìn)行的，隨后研究發(fā)現(xiàn)MXenes也可以發(fā)生類Fenton反應(yīng)來改變腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）產(chǎn)生細(xì)胞毒性活性氧（reactive oxygen species，ROS），最終殺死腫瘤細(xì)胞。此外，MXenes也可以作為載體負(fù)載聲敏劑以通過SDT清除腫瘤。

1.1.1 PTT

PTT是指PTA在NIR激光照射下將光能換轉(zhuǎn)成熱能，產(chǎn)生的熱量使腫瘤細(xì)胞在短時間內(nèi)迅速凋亡，從而實(shí)現(xiàn)消融腫瘤的目的［21］。與RT、CHT等傳統(tǒng)治療方法相比，PTT具有侵襲性小、易于實(shí)施等優(yōu)點(diǎn)，將MXenes作為PTA可有效通過PTT消融腫瘤細(xì)胞。

2016年，Geng課題組［28］首次將Ti3C2用于消融腫瘤細(xì)胞，證明利用Ti3C2作為PTA對腫瘤細(xì)胞進(jìn)行PTT具有良好的治療效果。隨后，Shi課題組［15］開展了Ti3C2在生物體內(nèi)的腫瘤消融效果研究，將Ti3C2注射入小鼠后，經(jīng)激光照射的小鼠腫瘤處溫度可以在10 min內(nèi)從30°C升溫至58°C，腫瘤被完全消除并且無復(fù)發(fā)現(xiàn)象。2018年，Shi課題組［18］首次制備了具有PTT和成像能力的Ta4C3，實(shí)現(xiàn)了計算機(jī)斷層掃描成像（computed tomography imaging，CTI）/PAI雙模式成像指導(dǎo)下的PTT消融腫瘤目的。Ta4C3除了具有類似于其他MXenes的PAI能力以外，Ta作為一種高原子序數(shù)（Z=73）元素，在CT成像過程中具有卓越的X射線衰減能力使其可以作為CTI中的CA。CTI/PAI雙模式成像指導(dǎo)可以促進(jìn)Ta4C3在腫瘤部位的精確積累，有效提高腫瘤消融率。2020年，Dong課題組［17］將V2C用于腫瘤PTT治療，同時V2C可以作為PAI和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）的CA，指導(dǎo)其在腫瘤部位產(chǎn)生高溫以精確消融腫瘤，實(shí)現(xiàn)腫瘤診療一體化。

與NIR-I激光相比，NIR-II激光表現(xiàn)出更深的腫瘤穿透深度、更大的皮膚最大允許暴露量、對正常組織更低的毒性，因此探索具有NIR-II激光吸收能力的MXenes具有重要意義。2017年，Shi課題組［19］利用Nb2C首次開展了NIR-II區(qū)域的腫瘤PTT研究。經(jīng)聚乙烯吡咯烷酮（polyvinyl pyrrolidone，PVP）改性后，Nb2C具有良好的生物相容性，對NIR-I和NIR-II的激光都有良好吸收，PTCE分別為36.5%和46.65%，遠(yuǎn)高于Ti3C2等其他納米材料，經(jīng)1 064 nm激光照射后小鼠腫瘤全部清除并且無復(fù)發(fā)現(xiàn)象。2020年，Huang課題組［22］制備了氮化物基MXenes-Ti2N QDs，利用Ti2N QDs在NIR-I/II區(qū)域的高PTCE可以有效實(shí)現(xiàn)對腫瘤的PTT。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，小尺寸Ti2N QDs可以被肝和腎有效清除，經(jīng)PTT消融細(xì)胞后從體內(nèi)順利排出，從而減少藥物對小鼠的毒性。2021年，Chen課題組［21］將W1.33C用于多模式成像引導(dǎo)的腫瘤PTT，W原子的高原子序數(shù)（Z=74）、強(qiáng)大的X射線衰減能力和NIR-I/II區(qū)域的強(qiáng)吸光能力使其可以同時實(shí)現(xiàn)CTI/PAI/光熱成像（photothermal imaging，PTI）三模式成像，進(jìn)一步指導(dǎo)PTT以消融腫瘤細(xì)胞（圖1a）。2022年，Zhou課題組［23］發(fā)現(xiàn)Ti3CN作為一種新型PTA對NIR-I/II的光具有良好的吸收能力，經(jīng)牛血清蛋白（bovine serum albumin，BSA）修飾的Ti3CN在激光照射后表現(xiàn)出卓越的腫瘤抑制效果。

Fig.1 Application of MXenes in monotherapy圖1 MXenes在腫瘤單模式治療中的應(yīng)用

1.1.2 CDT

CDT是利用Fe2+與H2O2發(fā)生Fenton反應(yīng)或其他金屬離子（如Mn2+、Cu+、V2+、Co2+、Cr4+）和納米酶與H2O2發(fā)生類Fenton反應(yīng)生成?OH，利用?OH的毒性消滅腫瘤細(xì)胞［29-31］。此外，研究發(fā)現(xiàn)MXenes QDs也可以發(fā)生類Fenton反應(yīng)以通過CDT殺死腫瘤細(xì)胞。

Tao課題組［26］首次證明了利用微爆炸法制備的完全未氧化的MXene-Ti3C2TxQDs（NMQDs-Ti3C2Tx）對腫瘤細(xì)胞具有CDT作用，其中Ti3+在TME中可直接催化H2O2產(chǎn)生劇毒的?OH（圖1b），體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明了NMQDs-Ti3C2Tx能高效產(chǎn)生?OH，有效殺死腫瘤細(xì)胞并清除腫瘤。除了Ti3C2可以被用作CDT治療劑外，Liu課題組［27］將Nb2C QDs和乳酸氧化酶（lactate oxidase，LOD）經(jīng)紅細(xì)胞（red blood cell，RBC）膜封裝后組成納米催化劑Nb2C QDs/LOD@RBC，也可以通過CDT消滅腫瘤細(xì)胞（圖1c）。其中LOD將腫瘤內(nèi)的乳酸轉(zhuǎn)化為H2O2，產(chǎn)生的H2O2可以被Nb2C QDs還原為?OH，納米材料經(jīng)RBC膜封裝后可以延長其在體內(nèi)的循環(huán)時間并增加其在腫瘤部位的積累，這項(xiàng)工作開創(chuàng)了Nb2C作為CDT治療劑的應(yīng)用。

1.1.3 SDT

SDT是指聲敏劑在超聲（ultrasound，US）輻照作用下產(chǎn)生ROS，利用ROS的細(xì)胞毒性消滅腫瘤細(xì)胞的一種新型、無創(chuàng)性的腫瘤治療方法。與其他治療方法（PTT、CDT等）相比，SDT具有高度聚焦性、高組織穿透深度和對正常組織損傷最小等特點(diǎn)，是治療深部腫瘤的首選方法［32］。

2020年，Zhang課題組［6］成功構(gòu)建了Nb2C/TiO2/BSO-PVP復(fù)合納米系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)SDT消融腫瘤的目的（圖1d），其中TiO2作為聲敏劑，Nb2C除作為載體外還可以在SDT過程中促進(jìn)電子-空穴對的產(chǎn)生和分離，L-丁硫氨酸-亞砜胺（buthioninesulfoximine，BSO）則通過阻斷谷胱甘肽（glutathione，GSH）的合成來抑制GSH對ROS的消耗。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，構(gòu)建的Nb2C/TiO2/BSOPVP復(fù)合納米系統(tǒng)可有效提高ROS的產(chǎn)生效率，顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖，呈現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用。

以上研究結(jié)果說明，實(shí)現(xiàn)對腫瘤的單一治療主要依賴MXenes良好的光熱轉(zhuǎn)換能力，此外，MXenes QDs獨(dú)特的金屬性質(zhì)賦予其CDT能力，大的比表面積使其可以作為聲敏劑的載體實(shí)現(xiàn)SDT。但是由于單一治療存在的缺陷較多，如NIR激光穿透組織的深度不夠、CDT和SDT無法徹底清除腫瘤等，構(gòu)建多種模式聯(lián)合治療的MXenes復(fù)合納米系統(tǒng)更有利于達(dá)到理想的腫瘤治療效果并應(yīng)用于臨床。

1.2 雙模式治療

對惡性腫瘤實(shí)施單一治療已經(jīng)取得一定成效，但也存在一定的局限性。例如：a. PTT主要依賴PTA產(chǎn)生的高溫，如果PTA無法大量積聚在腫瘤部位，腫瘤消融效果就會變差；b. SDT、CDT主要依賴TME中的ROS水平，低ROS水平導(dǎo)致腫瘤治療效果大幅下降；c. CHT副作用較大，長期治療會產(chǎn)生耐藥性（multidrug resistance，MDR）。為彌補(bǔ)單模式治療的缺點(diǎn)，科學(xué)家們提出雙模式甚至三模式聯(lián)合治療的方法以提高腫瘤治療效果。

1.2.1 PTT/CHT

基于MXenes的PTT/CHT聯(lián)合治療策略是利用MXenes的2D層狀結(jié)構(gòu)將MXenes作為抗癌藥物的載體，利用CHT解決PTT過程中由于近紅外光照射不均勻?qū)е碌哪[瘤消融不完全的問題，利用PTT降低CHT的MDR效應(yīng)，最終提高腫瘤治療效果。

Wang課題組［33］在Ti3C2表面原位生長金納米顆粒以實(shí)現(xiàn)光熱增強(qiáng)型治療，再負(fù)載抗腫瘤藥物阿霉素（doxorubicin，DOX）后進(jìn)行PTT/CHT聯(lián)合治療實(shí)現(xiàn)根除腫瘤的目的（圖2a）。為了進(jìn)一步提高CHT的療效，Kim課題組［34］將鐵螯合劑地拉羅司（ExJade）與DOX結(jié)合構(gòu)建出一種雙重功能納米藥物DOXjade，Ti3C2作為PTA和藥物輸送載體，載藥量高達(dá)210%。構(gòu)建的復(fù)合納米系統(tǒng)Ti3C2-PVP@DOXjade不僅能夠在TME刺激下激活DOXjade固有的鐵螯合功能和CHT功能，而且還具有良好的PTT性能，PTCE高達(dá)40%，聯(lián)合治療展現(xiàn)出良好的腫瘤清除效果。

Fig.2 Application of MXenes in bimodal therapy（PTT/CHT，PTT/PDT，PTT/CDT，PTT/SDT）圖2 MXenes在腫瘤雙模式治療（PTT/CHT、PTT/PDT、PTT/CDT、PTT/SDT）中的應(yīng)用

為了控制DOX的釋放速度，Zhang課題組［35］構(gòu)建了由Ti3C2和纖維素基水凝膠組成的復(fù)合納米系統(tǒng)裝載DOX以緩慢釋放藥物，實(shí)驗(yàn)證明這種PTT/CHT聯(lián)合治療能夠有效地殺死腫瘤細(xì)胞并防止腫瘤復(fù)發(fā)。Guo課題組［36］建立的DOX-MXDNA水凝膠系統(tǒng)也可以實(shí)現(xiàn)DOX的局部可控釋放，NIR激光照射Ti3C2后引起腫瘤組織內(nèi)的升溫會觸發(fā)DNA水凝膠從凝膠到溶液的可逆轉(zhuǎn)變，溫度升高使DNA水凝膠的雙鏈結(jié)構(gòu)展開以釋放DOX，去除激光照射后重新形成雙鏈結(jié)構(gòu)的DNA水凝膠可以捕獲未進(jìn)入腫瘤組織的游離DOX，從而減少對健康組織的傷害（圖2b）。實(shí)驗(yàn)證明，NIR激光觸發(fā)的藥物遞送系統(tǒng)可以在輕度PTT條件下實(shí)現(xiàn)對DOX的局部釋放，提高治療效果的同時避免對健康組織的過熱損傷和藥物損傷。水凝膠系統(tǒng)主要通過熱響應(yīng)實(shí)現(xiàn)對DOX的可控釋放，磁控、酸性刺激響應(yīng)等方式也可實(shí)現(xiàn)對DOX的可控釋放。Deng課題組［37］開發(fā)的Ti3C2-鈷納米線（cobalt nanowires，CoNWs）異質(zhì)結(jié)（heterojunctions，HJs）結(jié)構(gòu)能夠被磁場限制在腫瘤組織中，隨后在酸性和NIR激光雙重刺激響應(yīng)下可控釋放DOX以實(shí)現(xiàn)PTT/CHT聯(lián)合治療腫瘤的目的。DOX@Ti3C2-CoNWs形成的金屬-半導(dǎo)體HJs也可以提高Ti3C2的光熱性能，進(jìn)一步提高腫瘤治療效果。

1.2.2 PTT/PDT

PDT是利用光敏劑（photosensitizers，PS）與相應(yīng)波長的光相互作用發(fā)生光動力反應(yīng)，產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的ROS以殺死腫瘤細(xì)胞的療法［38］。PTT/PDT聯(lián)合治療策略在繼承了兩種模式優(yōu)點(diǎn)的同時最大限度地減少了副作用，PTT的適當(dāng)加熱不僅可以增加血流量并改善氧氣供應(yīng)以增強(qiáng)PDT，還可以改善PDT引起的損傷，而PDT可以擾亂TME來增加腫瘤細(xì)胞的熱敏感性［39］。

2022年，Zhang課題組［40］將葉綠素（chlorophyll，Chl）偶聯(lián)到V2C表面用于PTT/PDT聯(lián)合治療，Chl作為一種PS在670 nm激光照射后產(chǎn)生ROS以殺死腫瘤細(xì)胞，此外，Chl還有效增強(qiáng)了V2C的光吸收能力，在808 nm激光照射下其PTCE高達(dá)78%，呈現(xiàn)出良好的腫瘤治療效果。為了減少雙重光照對正常組織的損傷，Chen課題組［41］將IR780負(fù)載到Ti3C2上來治療喉癌，IR780是一種受NIR激光觸發(fā)的PS和PTA，在808 nm激光照射下可同時產(chǎn)生ROS和熱量（圖2c）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Ti3C2@IR780經(jīng)808 nm激光照射后具有優(yōu)異的產(chǎn)生ROS并損傷線粒體的能力，能夠通過介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞線粒體通路的凋亡抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和遷移，呈現(xiàn)出良好的腫瘤清除效果。

為了實(shí)現(xiàn)深部腫瘤的治療，He課題組［42］開發(fā)了Ti3C2/TiO2-PVP HJs治療系統(tǒng)以提高PTT/PDT聯(lián)合治療腫瘤的效率。Ti3C2/TiO2-PVP HJs通過促進(jìn)電子的轉(zhuǎn)移抑制TiO2的電子-空穴對的復(fù)合，從而引起更多電子-空穴對的分離，經(jīng)660 nm激光照射后產(chǎn)生更多的ROS。此外，HJs結(jié)構(gòu)的形成將激光吸收范圍擴(kuò)展到NIR-II區(qū)域，有效增加了激光穿透深度并且清除更深層地腫瘤組織。為了建立腫瘤診斷-治療一體化平臺，Tang課題組［43］將具有聚集誘導(dǎo)發(fā)射（aggregation-induced emission，AIE）活性的PS與上轉(zhuǎn)換納米粒子（upconversion nanoparticles，UCNP）、Ti3C2組成復(fù)合納米系統(tǒng)TUT。UCNP的引入實(shí)現(xiàn)了AIE活性PS的長波長激活，使TUT經(jīng)808 nm激光照射后可以產(chǎn)生ROS并放出熱量。AIE活性PS和Ti3C2的空間隔離抑制了Ti3C2的熒光猝滅效應(yīng)而產(chǎn)生明亮的熒光，最終實(shí)現(xiàn)熒光成像（fluorescence imaging，F(xiàn)LI）/PAI/PTI三模式成像指導(dǎo)下的PTT/PDT協(xié)同治療。

1.2.3 PTT/CDT

PTT過程中使用的高功率激光經(jīng)常會損傷表面皮膚，而CDT則不需要外部激發(fā)光源就可以產(chǎn)生ROS并消滅腫瘤細(xì)胞，因此PTT/CDT的聯(lián)合治療可以有效減少對正常組織的損傷。Wu課題組［44］制備的Fe（II）-Ti3C2復(fù)合納米系統(tǒng)可以作為過氧化物酶（peroxidase，POD）模擬物，嵌入的Fe2+不僅將Ti3C2的PTCE從23.1%提高到29.3%，而且通過Fenton反應(yīng)為CDT產(chǎn)生ROS，抑制GSH濃度，最終有效治療腫瘤。除了利用Fe2+產(chǎn)生ROS外，Shu課題組［45］構(gòu)建的Mn-Ti3C2@PEG在NIR激光照射下可以釋放Mn2+以產(chǎn)生ROS，同時Mn2+賦予納米系統(tǒng)T1加權(quán)MRI的能力，成功實(shí)現(xiàn)MRI指導(dǎo)的PTT/CDT協(xié)同治療腫瘤的目的。Wu課題組［46］隨后將MnFe2O4納米粒子附著在Ti3C2表面構(gòu)建了具有界面肖特基HJs的Ti3C2@Chitrots-MnFe2O4系統(tǒng)，利用MnFe2O4中的Mn2+和Fe2+消耗H2O2并還原GSH以顯著提高ROS的生成量，有效提高了CDT效果，構(gòu)建的肖特基結(jié)還可以提高納米系統(tǒng)的光熱性能，最終提高腫瘤治療效果。

TME中低含量的H2O2和O2會影響ROS的產(chǎn)量，高含量的GSH則會消耗已生成的ROS，嚴(yán)重影響治療效果。為了解決這些問題并提高PTT/CDT的治療效率，已經(jīng)有研究提出將納米酶負(fù)載在MXenes表面，利用納米酶具有的模擬酶的催化功能可實(shí)現(xiàn)CDT以清除腫瘤細(xì)胞。納米酶具有類過氧化氫酶（catalase，CAT）活性、類POD活性、類氯過氧化物酶（chloroperoxidase，CPO）活性等多種酶活性，其中CAT可以將H2O2催化為O2，POD可以將H2O2催化為?OH，CPO則利用H2O2與Cl―聯(lián)合產(chǎn)生HClO再進(jìn)一步生成ROS。將具有不同功能的納米酶負(fù)載在MXenes納米片表面可以有效提高PTT/CDT聯(lián)合清除腫瘤的效果。

2022年，Yang課題組［47］提出利用Pt納米酶的類POD活性來催化H2O2產(chǎn)生?OH，利用Ti3C2產(chǎn)生的熱量來提高Pt納米酶的類POD活性，構(gòu)建出對NIR-II激光具有光響應(yīng)的Ti3C2Tx-Pt-PEG復(fù)合納米系統(tǒng)，通過PTT增強(qiáng)CDT實(shí)現(xiàn)有效的腫瘤清除。Wu課題組［48］則建立了具有雙重酶活性的Ti3C2/CeO2-PVP復(fù)合納米系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)PTT/CDT聯(lián)合治療。CeO2納米酶具有類CAT和POD雙重活性，其中較高的Ce3+/Ce4+比例使其表現(xiàn)出更強(qiáng)的POD活性，而Ce4+的增加則顯示出更強(qiáng)的CAT活性，Ce4+還可以將GSH氧化為GSSG以減少GSH對ROS的消耗。

Nb2C因?qū)IR-II激光具有良好的光吸收能力也被用作PTT/CDT聯(lián)合治療中的PTA和載體。Zhu課題組［49］將N摻雜碳點(diǎn)（carbon dots，CD）沉積到Nb2C上，構(gòu)建了一種具有三重模擬酶活性的CD@Nb2C HJs結(jié)構(gòu)以實(shí)現(xiàn)溫和PTT增強(qiáng)CDT的腫瘤治療（圖2d）。CD具有類CAT、POD和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的三重模擬酶活性，可以通過POD和GSH-Px產(chǎn)生大量?OH以及通過CAT克服腫瘤缺氧，而CD@Nb2C HJs結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)的加速電子轉(zhuǎn)移的過程有效增強(qiáng)了CD的酶模擬活性和對NIR-II激光的轉(zhuǎn)換能力，從而完全抑制了腫瘤生長。

1.2.4 PTT/SDT

PTT可以促進(jìn)SDT，因?yàn)檩p度熱療可緩解腫瘤缺氧從而促進(jìn)ROS的產(chǎn)生，SDT則利用ROS對腫瘤細(xì)胞的毒性來促進(jìn)PTT對耐熱腫瘤的治療。Cheng課題組［24］利用高溫使Ti3C2的氧缺陷增加，在US照射下，氧缺陷的Ti3C2可以使電子-空穴對快速分離并阻止電子-空穴對的復(fù)合，提高ROS的產(chǎn)生效率，這使得Ti3C2可以作為一種良好的聲敏劑。此外，氧缺陷的Ti3C2對NIR-II激光具有良好的光響應(yīng)，可成功實(shí)現(xiàn)對深部腫瘤的PTT/SDT聯(lián)合治療。隨后Ni課題組［25］開發(fā)了原位自氧化的Nb2C-Ox聲敏劑，利用Nb2O5與Nb2C形成的肖特基HJs具有的聲動力性能和Nb2C的光熱性能，實(shí)現(xiàn)在PTT/SDT聯(lián)合作用下殺死腫瘤細(xì)胞并抑制腫瘤復(fù)發(fā)的目的（圖2e）。

除了MXenes自身作為聲敏劑外，在MXenes表面負(fù)載其他聲敏劑構(gòu)建HJs也可以實(shí)現(xiàn)PTT/SDT聯(lián)合治療。2021年，Pan課題組［50］設(shè)計的CD@Ti3C2TxHJs在US輻照下不僅可以加速電子轉(zhuǎn)移并抑制電子-空穴對復(fù)合以提高ROS的產(chǎn)生效率，而且由于電子轉(zhuǎn)移增強(qiáng)引起的LSPR效應(yīng)使其在NIR-II激光照射下的PTCE高達(dá)64.5%，呈現(xiàn)出良好的PTT/SDT聯(lián)合清除腫瘤效果（圖2f）。利用HJs可以增強(qiáng)電子轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)，Lin課題組［51］在Ti3C2表面原位合成TiO2-x，開發(fā)了具有光/聲響應(yīng)的Ti3C2@TiO2-x-PEG HJs，構(gòu)建的診療一體化平臺可以在NIR-II激光照射下實(shí)現(xiàn)PAI/PTI引導(dǎo)的PTT增強(qiáng)SDT清除腫瘤。

1.2.5 PTT/RT

RT是利用放射線局部治療腫瘤的一種方法，主要是通過X射線、放射性同位素放出的α、β、γ線等殺滅病變部位的腫瘤細(xì)胞，從而達(dá)到治療腫瘤的目的。2019年，Cheng課題組［52］首次提出利用Ti3C2實(shí)現(xiàn)對腫瘤的PTT/RT聯(lián)合治療（圖3a）。在Ti3C2表面原位生長Au后形成的Ti3C2@Au納米系統(tǒng)在1 064 nm激光和X射線照射下，呈現(xiàn)出的光熱效果不僅可以殺死腫瘤細(xì)胞，而且可以顯著提高RT效果。高的光吸收能力和強(qiáng)的X射線衰減能力也使Ti3C2@Au可以用于PA/CT雙模成像，實(shí)驗(yàn)表明PTT/RT聯(lián)合治療可以顯著抑制腫瘤生長。在MXenes表面負(fù)載X射線增敏劑也可以實(shí)現(xiàn)PTT/RT聯(lián)合抗腫瘤。Yan課題組［53］近期將負(fù)載天然反式白藜蘆醇（trans-resveratrol，RSV）的Ti3C2嵌入相變材料中以實(shí)現(xiàn)在NIR激光和X射線共同照射下抑制原位腫瘤生長和轉(zhuǎn)移的目的。RSV能夠使腫瘤細(xì)胞放射增敏并抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，經(jīng)X射線照射的Ti3C2具有催化H2O2分解為?OH并消耗GSH從而提高細(xì)胞內(nèi)ROS濃度的能力，這些過量的ROS與RSV協(xié)同放射增敏腫瘤細(xì)胞，最終有效清除腫瘤細(xì)胞。

Fig.3 Application of MXenes in bimodal therapy（PTT/RT，PTT/PT，PTT/IT，SDT/CDT）圖3 MXenes在腫瘤雙模式治療中的應(yīng)用（PTT/RT、PTT/PT、PTT/IT、SDT/CDT）

1.2.6 PTT/PT

氣體療法（pneumatotherapy，PT）是利用氣體誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的療法，是一種新興治療方式，PT中常用的氣體有NO［54］、CO［55］、H2［56］等，其中高含量NO不僅可以通過損傷線粒體和DNA、抑制細(xì)胞修復(fù)等途徑消除腫瘤細(xì)胞，還可以協(xié)同增強(qiáng)其他治療方法，如CHT、PTT等［57］。

2020年，Chen課題組［58］首次在經(jīng)介孔二氧化硅層包裹的Nb2C上負(fù)載S-亞硝基硫醇（RSNO），利用激光照射下Nb2C產(chǎn)生的熱量觸發(fā)RSNO以釋放NO，實(shí)現(xiàn)PTT/PT聯(lián)合治療（圖3b）。實(shí)驗(yàn)證明，Nb2C-MSNs-SNO復(fù)合納米系統(tǒng)先利用PTT消融一部分腫瘤細(xì)胞后再利用NO清除剩余的耐熱細(xì)胞，具有良好的腫瘤細(xì)胞清除效果。隨后該課題組［59］又將Nb2C-MSNs-SNO整合到生物活性玻璃（bioglass，BG）支架的大孔中以實(shí)現(xiàn)骨腫瘤的治療和骨再生過程。Nb2C優(yōu)異的光熱性能和高濃度的NO可以直接殺死腫瘤細(xì)胞，而低濃度的NO和BG支架可以共同促進(jìn)血管生成和骨再生，實(shí)驗(yàn)證明PTT/PT聯(lián)合治療有效實(shí)現(xiàn)了骨腫瘤的清除和骨再生目的。

1.2.7 PTT/IT

傳統(tǒng)的腫瘤治療方法只能對其進(jìn)行單次治療，但存在腫瘤易復(fù)發(fā)的缺點(diǎn)。免疫療法（immunotherapy，IT）［60］是通過激活患者的全身免疫系統(tǒng)來對抗腫瘤細(xì)胞，能徹底清除腫瘤細(xì)胞。但其治療周期長，將PTT與IT聯(lián)合可實(shí)現(xiàn)迅速清除腫瘤并預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)的目的，PTT/IT也是治療腫瘤轉(zhuǎn)移的更有效策略。

2021年，Liu課題組［61］首次利用Nb2C負(fù)載免疫佐劑R837實(shí)現(xiàn)PTT/IT聯(lián)合治療（圖3c）。Nb2C在1 064 nm激光照射下通過熱消融殺死4T1細(xì)胞后，該細(xì)胞會釋放腫瘤相關(guān)抗原（tumor associated antigens，TAAs），與R837一起遞送到樹突細(xì)胞（dendritic cells，DCs），DCs會啟動T細(xì)胞清除殘留和轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞，從而引發(fā)免疫增強(qiáng)反應(yīng)。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明，PTT/IT聯(lián)合可以有效消除原發(fā)性腫瘤并抑制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移腫瘤的生長。為了治療腫瘤的骨轉(zhuǎn)移并避免復(fù)發(fā)，Hao課題組［62］在Nb2C表面復(fù)合介孔二氧化硅并負(fù)載R837后構(gòu)建出Nb2C@SiR復(fù)合系統(tǒng)，隨后將Nb2C@SiR整合到BG支架上形成BG@NbSiR以治療乳腺腫瘤的骨轉(zhuǎn)移。利用Nb2C@Si的PTT破壞原發(fā)性腫瘤后，腫瘤細(xì)胞碎片與R837的免疫激活功能可以治療轉(zhuǎn)移的骨腫瘤，BG加速骨再生，實(shí)驗(yàn)證明聯(lián)合治療可以通過免疫記憶避免腫瘤復(fù)發(fā)。

1.2.8 SDT/CDT

除了基于MXenes的PTT聯(lián)合治療，含Ti的MXenes也可以原位生成TiO2聲敏劑［63］實(shí)現(xiàn)基于SDT的聯(lián)合治療。Jing課題組［64］提出構(gòu)建Ti3C2/CuO2@BSA復(fù)合納米系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)對腫瘤的SDT/CDT聯(lián)合治療（圖3d）。TME中的H2O2氧化Ti3C2可以產(chǎn)生TiO2聲敏劑，經(jīng)US輻照后可以產(chǎn)生1O2以發(fā)揮SDT作用，同時在酸性條件下CuO2裂解成Cu2+引發(fā)類Fenton反應(yīng)產(chǎn)生?OH。實(shí)驗(yàn)證明，兩種ROS共同發(fā)揮作用殺死腫瘤細(xì)胞，最終提高腫瘤治療效果。

上述研究結(jié)果表明，相比于單一模式治療，將PTT與CHT、PDT、CDT等其他模式相結(jié)合可以顯著改善單模式治療的缺點(diǎn)并提高腫瘤治療效率。此外，實(shí)驗(yàn)也證明經(jīng)部分氧化處理的Ti3C2和Nb2C也具有聲敏劑的性質(zhì)，這有效拓寬了MXenes在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用。未來有望將基因治療（gene therapy，GT）、磁熱療法（magnetic hyperthermia，MHT）與MXenes自身具有的PTT/SDT等療法結(jié)合，利用GT抑制熱休克蛋白的表達(dá)以增加腫瘤細(xì)胞的熱敏感性從而顯著提高PTT療效，而MHT的加入可以實(shí)現(xiàn)對任何深度腫瘤組織的治療，若與PTT/SDT聯(lián)合有望應(yīng)用于臨床并實(shí)現(xiàn)對人體各部位腫瘤組織的高效清除。

1.3 三模式治療

利用MXenes的PTT與其他療法結(jié)合實(shí)現(xiàn)三模式治療不僅可以改善TME中的低氧環(huán)境，而且可以充分利用TME產(chǎn)生大量ROS來顯著提高治療效率，降低給藥濃度，減少相關(guān)副作用。此外，與IT結(jié)合可以在短期內(nèi)清除腫瘤組織，預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)與腫瘤轉(zhuǎn)移。

1.3.1 PTT/PDT/CHT

Ti3C2表面產(chǎn)生的光電子不僅可以產(chǎn)生熱量，光電子的能量轉(zhuǎn)移也可將TME中的O2變成1O2以消滅腫瘤細(xì)胞［65］，這使Ti3C2同時具有PTT/PDT雙重治療功效。為了進(jìn)一步提高療效，Hou課題組［66］在Ti3C2表面逐層吸附具有抗腫瘤作用的二甲雙胍（metformin，Met）和復(fù)合多糖（compound polysaccharide，CP）建立了復(fù)合納米系統(tǒng)Ti3C2@Met@CP以實(shí)現(xiàn)PTT/PDT/CHT三模療法聯(lián)合作用，實(shí)驗(yàn)證明Ti3C2@Met@CP的三模式療法可以使腫瘤完全消失，具有優(yōu)越的治療效果。

1.3.2 PTT/PDT/CDT

PDT和CDT均依賴TME以產(chǎn)生ROS，故將這兩種治療方式聯(lián)合可最大程度改善CDT中H2O2含量不足或者PDT中O2含量不足等缺點(diǎn)，利用PTT局部溫度升高也可以進(jìn)一步提高PDT/CDT聯(lián)合治療效果。Zhang課題組［67］開發(fā)了一種Cu+修飾的Ti3C2納米復(fù)合材料（Ti3C2-Cu-PEG）以實(shí)現(xiàn)NIR-II激光誘導(dǎo)的PTT以及熱促進(jìn)的PDT和CDT。Ti3C2-Cu-PEG在1 064 nm激光照射下除了實(shí)現(xiàn)對腫瘤的PTT外，還可以生成1O2以實(shí)現(xiàn)PDT，Cu+誘導(dǎo)的CDT可以催化H2O2生成?OH，同時Cu2+可以消耗GSH以降低GSH對ROS的破壞，從而提高PDT/CDT的治療效果。貴金屬納米酶與Ti3C2結(jié)合也具有類似的抗腫瘤作用，Zhao課題組［68］在Ti3C2表面負(fù)載RhRu雙金屬納米酶（RhRu/Ti3C2Tx）用于骨肉瘤的PTT/PDT/CDT聯(lián)合治療，其中Rh賦予納米酶類POD和CAT活性，而Ru在NIR激光照射下誘導(dǎo)O2轉(zhuǎn)化為1O2，此外，RhRu納米酶的負(fù)載使RhRu/Ti3C2Tx的PTCE提高到74.2%。實(shí)驗(yàn)證明，經(jīng)808 nm激光照射后產(chǎn)生的熱量與ROS可以有效清除骨肉瘤，呈現(xiàn)出良好的治療效果。

1.3.3 PTT/CDT/IT

利用PTT增強(qiáng)CDT治療效果的同時，結(jié)合IT可進(jìn)一步治療復(fù)發(fā)腫瘤。Chen課題組［69］建立的Ti3C2-MXene-Au復(fù)合納米系統(tǒng)結(jié)合了Ti3C2的光熱特性和Au的納米酶活性，利用PTT和Au納米酶產(chǎn)生的?OH聯(lián)合殺死腫瘤細(xì)胞，通過PTT誘導(dǎo)的細(xì)胞免疫原性死亡（immunogenic death，ICD）效應(yīng)和CDT促進(jìn)的細(xì)胞凋亡以激活免疫應(yīng)答，從而實(shí)現(xiàn)PTT/CDT/IT的三模式聯(lián)合治療（圖4）。實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，Ti3C2-MXene-Au復(fù)合納米系統(tǒng)可以直接殺死腫瘤細(xì)胞并誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，具有高效的腫瘤治療效果。

Fig.4 Application of MXenes in trimodal therapy圖4 MXenes在腫瘤三模式治療中的應(yīng)用

1.3.4 PTT/SDT/IT

將PTT/SDT聯(lián)合治療與IT進(jìn)一步結(jié)合可以徹底清除腫瘤并抑制腫瘤復(fù)發(fā)。2022年，Wu課題組［70］將單層MoS2與Ti3C2復(fù)合，成功構(gòu)建了Ti3C2-Chitosan-MoS2（TC@Ch-MS）納米系統(tǒng)用于腫瘤的PTT/SDT/IT三模聯(lián)合治療。MoS2的壓電性使其在US輻照下可以產(chǎn)生ROS，而MoS2與Ti3C2產(chǎn)生的肖特基HJs既保留了MoS2的壓電性又提高Ti3C2的光熱能力。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，TC@Ch-MS經(jīng)PTT/SDT聯(lián)合作用殺死腫瘤細(xì)胞后可進(jìn)一步誘導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生ICD，從而實(shí)現(xiàn)生物體的長期免疫效應(yīng)。此外，TC@Ch-MS還可以通過T1/T2加權(quán)MRI進(jìn)一步指導(dǎo)三模聯(lián)合治療，呈現(xiàn)出良好的清除腫瘤效果。

以上研究表明，三模式療法的構(gòu)建以及利用IT來長期有效避免腫瘤復(fù)發(fā)和腫瘤轉(zhuǎn)移將會是腫瘤治療領(lǐng)域的新發(fā)展趨勢，基于MXenes的三模式療法在體內(nèi)體外的成功驗(yàn)證對于臨床實(shí)踐具有重大的指導(dǎo)意義。此外，構(gòu)建貴金屬粒子摻雜的MXenes使MXenes自身具有納米酶的性質(zhì)、探索具有磁性的新型MXenes以實(shí)現(xiàn)PTT/MHT/IT聯(lián)合治療清除原發(fā)和繼發(fā)腫瘤將有望促進(jìn)三模式治療的廣泛臨床應(yīng)用。

2 腫瘤靶向

納米材料進(jìn)入腫瘤細(xì)胞的方式有兩種：被動靶向和主動靶向。通常設(shè)計的腫瘤治療策略中，納米材料經(jīng)血液運(yùn)輸?shù)竭_(dá)腫瘤組織后經(jīng)增強(qiáng)通透性和保留（enhanced permeability and retention，EPR）效應(yīng)滲透到腫瘤細(xì)胞內(nèi)，但是這種被動滲透限制了腫瘤細(xì)胞對納米材料的攝取量，最終導(dǎo)致治療效果不佳，無法被腫瘤組織吸收的納米材料在體內(nèi)的非特異性分布也給正常組織帶來傷害。因此設(shè)計具有主動靶向能力的MXenes納米材料可以大幅提高腫瘤細(xì)胞對納米材料的攝取量，目前研究中主要有以下兩種主動靶向方式：a. 利用腫瘤細(xì)胞膜包覆MXenes實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的同源靶向；b. 在MXenes表面負(fù)載靶向劑實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的主動靶向，常用的靶向劑有透明質(zhì)酸（hyaluronic acid，HA）［65］、三氨基酸肽精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（arginineglycine-aspartic acid，RGD）［71］、葉酸（folic acid，F(xiàn)A）［72］、鈴蟾肽（bombesin，Bn）［73］、適體（aptamer，Apt）［74］、三苯基溴化膦（triphenylphosphonium bromide，TPP）［75］等。利用主動靶向可以將納米材料在短時間內(nèi)大量聚集在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，避免傷害正常組織的同時實(shí)現(xiàn)對腫瘤的精準(zhǔn)消除。

2.1 同源靶向

腫瘤細(xì)胞膜包裹的納米材料可以快速被腫瘤細(xì)胞識別，有效提高靶向腫瘤細(xì)胞攝取納米材料的能力。2021年，Gao課題組［76］首次提出在由Nb2C、Pt納米酶、DOX組成的NPD系統(tǒng)外面包裹HeLa細(xì)胞膜構(gòu)建NPD@M復(fù)合納米系統(tǒng)，利用HeLa細(xì)胞膜表面的黏附分子（如CD44）可以使NPD@M被腫瘤組織快速識別并吸收，實(shí)現(xiàn)同源靶向攝取藥物后的PTT/CDT/CHT聯(lián)合治療。Liu課題組［77］將CD47高表達(dá)的4T1細(xì)胞膜包裹在由Ti3C2、葡萄糖氧化酶（glucose oxidase，GOX）、CPO、替拉扎明（tirapazamine，TPZ）組成的TGCT系統(tǒng)中（meTGCT），CD47與信號調(diào)節(jié)蛋白α形成的信號可以避免納米系統(tǒng)被自身免疫系統(tǒng)清除并阻斷巨噬細(xì)胞的吞噬，從而使meTGCT優(yōu)先聚集在腫瘤部位并靶向腫瘤細(xì)胞（圖5a）。其中GOX與CPO的酶級聯(lián)反應(yīng)可以產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的ROS，被還原酶激活的TPZ可以引起雙鏈DNA的斷裂和細(xì)胞凋亡，再結(jié)合Ti3C2消融腫瘤細(xì)胞的能力，有效提高抗腫瘤效率。

Fig.5 Application of MXenes in targeting therapy圖5 MXenes在腫瘤靶向治療中的應(yīng)用

2.2 靶向劑靶向

將具有靶向作用的靶向劑修飾在MXenes表面也可以實(shí)現(xiàn)對腫瘤細(xì)胞的靶向作用。利用HA與CD44蛋白具有特異性結(jié)合的特點(diǎn)，Dong課題組［65］將HA修飾在Ti3C2-DOX表面以靶向清除CD44過表達(dá)的HCT-116細(xì)胞。Liu課題組［72］使用FA作為靶向劑構(gòu)建Ti3C2-DOX-FA-SP復(fù)合納米系統(tǒng)，F(xiàn)A可以與腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)的葉酸受體（folate receptors，F(xiàn)Rs）特異性結(jié)合，納米藥物經(jīng)FRs介導(dǎo)的途徑進(jìn)入腫瘤細(xì)胞，從而實(shí)現(xiàn)靶向遞送納米藥物至腫瘤細(xì)胞的目的。Chen課題組［71］將RGD作為靶向整合素（如αvβ3和αvβ5）的配體建立了Ti3C2@mMSNs-RGD復(fù)合納米系統(tǒng)，利用在HCC細(xì)胞表面特異性表達(dá)的αvβ3和αvβ5實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)靶向腫瘤細(xì)胞后的PTT/CHT聯(lián)合治療。2021年，Cui課題組［73］在Ti2N-SP-DOX@oSi-CDDP&Bn復(fù)合納米系統(tǒng)表面修飾靶向劑Bn，利用Bn對胃泌素釋放肽受體（gastrin-releasing peptide receptors，GRPR）的高度親和力以實(shí)現(xiàn)對MCF-7細(xì)胞的精準(zhǔn)治療。Ti2N@oSi納米載體利用Bn的靶向能力實(shí)現(xiàn)在腫瘤細(xì)胞內(nèi)的高效積累，隨后在酸性TME下順序釋放CDDP和DOX，最終實(shí)現(xiàn)雙藥聯(lián)合的CHT/PTT精準(zhǔn)聯(lián)合治療。2023年，本課題組［74］提出在DOX/Ti3C2/Apt-M表面修飾Apt以實(shí)現(xiàn)對MCF-7細(xì)胞表面的跨膜糖蛋白黏蛋白（MUC1）的特異性靶向（圖5b）。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明，Apt-M良好的主動靶向性使DOX/Ti3C2/Apt-M能夠快速聚集在MCF-7細(xì)胞中并通過聯(lián)合治療表現(xiàn)出優(yōu)越的腫瘤清除效果。

靶向腫瘤細(xì)胞可以提高納米材料的攝取量，靶向腫瘤細(xì)胞器則可以利用納米材料破壞細(xì)胞內(nèi)的重要細(xì)胞器以提高對腫瘤細(xì)胞的殺傷率。Zhang課題組［75］將線粒體靶向劑TPP負(fù)載在由Ti3C2和g-C3N4組成的納米系統(tǒng)表面上，利用PTT/PDT聯(lián)合治療損傷線粒體，加速腫瘤細(xì)胞的凋亡。該課題組［78］又將具有細(xì)胞膜靶向作用的外泌體-精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸（exosomes-arginine-glycine-aspartic acid，Ex-RGD）和細(xì)胞核靶向作用的TAT肽封裝到V2C QDs上以實(shí)現(xiàn)雙重靶向MCF-7細(xì)胞。在1 064 nm激光照射下，V2C QDs在細(xì)胞核內(nèi)逐漸升高的溫度導(dǎo)致DNA損傷和蛋白質(zhì)變性，最終呈現(xiàn)出較高的腫瘤細(xì)胞清除率。

由這些研究可見，納米材料在腫瘤中的高效富集是有效治療腫瘤的關(guān)鍵，主動靶向的治療策略可以有效延長納米顆粒在血液中的循環(huán)時間并提高腫瘤組織對納米顆粒的攝取量，顯著提高M(jìn)Xenes復(fù)合系統(tǒng)治療腫瘤的精度和功效。然而對多種不同腫瘤細(xì)胞的精準(zhǔn)靶向研究還不夠充分，構(gòu)建具有多靶向功能的MXenes復(fù)合系統(tǒng)將是未來主動靶向治療的研究重點(diǎn)。

3 總結(jié)與展望

MXenes具有高載藥量、豐富的表面官能團(tuán)、良好的光熱轉(zhuǎn)換性能和優(yōu)異的體內(nèi)成像能力等優(yōu)點(diǎn)，使其在腫瘤診斷和治療領(lǐng)域具有極大的應(yīng)用前景。本文對目前為止基于MXenes的腫瘤治療手段進(jìn)行了總結(jié)（表S1），可以看出，構(gòu)建基于MXenes的腫瘤診療一體化平臺已經(jīng)取得了顯著效果，而利用MXenes作為CA實(shí)現(xiàn)PAI、MRI、CTI、FLI、PTI和橫波彈性成像（shear wave elastography，SWE）等多種成像模式引導(dǎo)下的腫瘤精準(zhǔn)治療具有巨大的臨床應(yīng)用潛力。但是目前的研究中仍然存在一些問題有待解決，主要包括以下幾個方面：

a. MXenes治療腫瘤的機(jī)理有待深入展開研究。MXenes在清除腫瘤細(xì)胞的過程中如何影響細(xì)胞器之間的相互作用而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，以及不同治療方式導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡的具體分子機(jī)制等問題亟待解決，這是MXenes未來在腫瘤治療領(lǐng)域中的研究重點(diǎn)。

b. MXenes的體內(nèi)降解機(jī)理尚不明確。將MXenes應(yīng)用于臨床之前，需要解決MXenes在人體內(nèi)的代謝問題以確保對人體的長期生物安全性。目前研究證明Nb2C在髓過氧化物酶的作用下可以被順利降解，然而針對Ti3C2、V2C等MXenes的體內(nèi)降解機(jī)理研究仍處于空白階段。因此，深入研究MXenes的降解行為并開發(fā)體內(nèi)易分解代謝的新型MXenes是未來的研究重點(diǎn)之一。

c. MXenes的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ徒⑤^少。為了滿足臨床前的實(shí)驗(yàn)要求并反映真實(shí)的治療效果，未來需在大型動物（如獼猴）體內(nèi)植入原位腫瘤或來源于臨床患者的異種移植腫瘤以深入探究MXenes對體內(nèi)腫瘤的治療效果。

目前為止，計算模擬預(yù)測有100多種MXenes，而實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)成功制備出30多種［79］，應(yīng)用于腫瘤治療的卻只有9種。鑒于前述的幾種MXenes都呈現(xiàn)出十分良好的抗腫瘤效果，未來有望研發(fā)具有更好性能的新型MXenes從而發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤功效，最終實(shí)現(xiàn)臨床應(yīng)用。相信隨著科學(xué)界對MXenes研究的不斷深入，MXenes在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用將會有非凡的進(jìn)步。

附件見本文網(wǎng)絡(luò)版（http://www.pibb.ac.cn或http://www.cnki.net）：PIBB_20230050_Table_S1.pdf