魏一鳴 徐霄龍 胡雅慧 楊思雯 李珍萱 趙春霞 劉清泉

作者單位：100029 北京中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院(北京中醫(yī)醫(yī)院)[魏一鳴(博士研究生)];首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科[徐霄龍、胡雅慧(博士研究生)、楊思雯、李珍萱(博士研究生)、趙春霞(博士研究生)、劉清泉];北京市中醫(yī)藥研究所(徐霄龍、劉清泉);中醫(yī)感染性疾病基礎(chǔ)研究北京市重點實驗室(徐霄龍、劉清泉);天津中醫(yī)藥大學(xué)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院[胡雅慧(博士研究生)];首都醫(yī)科大學(xué)中醫(yī)藥臨床醫(yī)學(xué)院[(李珍萱(博士研究生)、趙春霞(博士研究生)]

膿毒癥是一種由機體對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙,是全球健康的主要威脅。2017年全球共記錄約4 890萬膿毒癥病例和1 100萬膿毒癥相關(guān)死亡病例,占全球死亡人數(shù)的19.70%[1]。我國ICU中膿毒癥的發(fā)生率為每100例ICU入院20.6例[95%CI=(15.8,25.4)],90天死亡率為35.50%;膿毒癥、嚴(yán)重膿毒癥和感染性休克的比例分別為3.10%、43.60%和53.30%,90天死亡率分別為2.78%、17.69%和 51.94%[2]。在治療方面,根據(jù)最新的國際膿毒癥管理指南[3],依據(jù)感染部位及藥敏結(jié)果選擇敏感抗生素抗感染治療;評估患者容量負荷狀態(tài)進行目標(biāo)導(dǎo)向的補液治療;根據(jù)患者胃腸功能情況及代謝特點予以腸內(nèi)、腸外營養(yǎng)支持治療;根據(jù)患者臟器受累情況,給予對應(yīng)臟器支持治療,如針對腎功能受損嚴(yán)重患者予以連續(xù)性血液凈化腎替代治療;呼吸衰竭患者予以無創(chuàng)/有創(chuàng)呼吸機支持治療。即便如此,膿毒癥的高死亡率依舊是全球健康的主要威脅,造成了巨大的負擔(dān)。

膿毒癥與中醫(yī)學(xué)“傷寒”“溫病”“脫證”等關(guān)系密切,中醫(yī)學(xué)對本病在診治方面具有一定經(jīng)驗,并且在糾正炎癥反應(yīng)失衡、改善凝血功能障礙、減輕臟腑功能失調(diào)方面發(fā)揮作用[3]。本研究旨在采用數(shù)據(jù)挖掘分析的方法,以首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科(intensive care unit,ICU)收治的膿毒癥病人為研究對象,對膿毒癥的中藥用藥規(guī)律進行總結(jié)提煉,為臨床治療提供思路與策略。

1 資料與方法

1.1 資料來源

基于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)渡云平臺數(shù)據(jù)庫檢索出于2007年7月1日至2022年7月31日在北京中醫(yī)醫(yī)院ICU入院的所有膿毒癥患者的就診信息。

1.2 疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)

本研究中膿毒癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年由美國重癥醫(yī)學(xué)會與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會聯(lián)合發(fā)布的《第三次膿毒癥和膿毒性休克的國際共識(Sepsis 3.0)》中的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn):由感染引起器官功能障礙,其中器官功能障礙,序貫器官衰竭估計評分(Sequential Organ Failure Assessment,SOFA)≥2[4]。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn)的首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院ICU入院的患者;(2)臨床資料完整者。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

患者的病歷資料信息記錄不詳,尤其是遺漏中藥處方者。

1.5 數(shù)據(jù)采集與處理

根據(jù)研究主要目的導(dǎo)出ICU病歷資料。內(nèi)容包括一般信息(性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、入院時間等)、中藥使用情況(辨證、中藥)。根據(jù)《中國藥典》與《中華本草》對中藥進行規(guī)范化處理。挖掘ICU膿毒癥患者中藥使用規(guī)律,分析用藥頻率、用藥劑量與復(fù)雜網(wǎng)絡(luò),總結(jié)中醫(yī)藥治療膿毒癥的臨床應(yīng)用規(guī)律。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

將符合納入、排除標(biāo)準(zhǔn)的患者的病歷資料導(dǎo)出并構(gòu)建Excel數(shù)據(jù)庫,再轉(zhuǎn)化生成購物籃型數(shù)據(jù)庫,通過R語言進行用藥頻率分析;通過R語言操作Apriori算法,進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,默認設(shè)置supp(支持度)=0.07,conf(置信度)=0.60。通過SPSS 25.0軟件進行聚類分析,獲得聚類樹形圖。

2 結(jié)果

2.1 一般材料

本研究從首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院醫(yī)渡云平臺數(shù)據(jù)庫獲取于2007年7月1日至2022年7月31日在北京中醫(yī)醫(yī)院ICU入院的所有膿毒癥患者的就診信息,通過納排標(biāo)準(zhǔn)篩選,共納入571例膿毒癥患者,共903次就診信息,其中男性313人(498診次),年齡(80.46±14.09)歲;女性258人(405診次),年齡(81.19±14.00)歲。納入的膿毒癥患者入院28天內(nèi)死亡35例,28天病死率為6.13%;90天內(nèi)死亡44例,90天病死率為7.71%。

納入癥患者下呼吸道感染441例(59.68%),泌尿系統(tǒng)感染154例(20.84%),腹腔感染76例(10.28%),皮膚軟組織感染58例(7.85%),上呼吸道感染6例(0.81%),腦膜炎與腦膿腫3例(0.41%),盆腔感染1例(0.14%)。合并感染方面,下呼吸道感染合并泌尿系統(tǒng)感染119例,下呼吸道感染合并皮膚軟組織感染44例,下呼吸道感染合并腹腔感染38例。

2.2 整體數(shù)據(jù)分析

2.2.1 用藥頻次分析 通過對納入的903個處方進行用藥統(tǒng)計,累及藥味總數(shù)346味,其中頻次≥300的中藥為人參;200≤頻次<300的中藥為炙甘草、大黃、麩炒白術(shù)、茯苓、黃芪;100≤頻次<200的中藥包括當(dāng)歸、甘草、制附子、金銀花、麥冬、黃芩、桂枝、柴胡、赤芍、苦杏仁、石膏、白芍、干姜、陳皮。提取前20味作為核心藥物,見表1。

表1 北京中醫(yī)醫(yī)院ICU治療膿毒癥核心藥物頻數(shù)表

2.2.2 中藥性、味、歸經(jīng)、功效分析 對346味中藥的藥性進行分類統(tǒng)計,藥性總頻次為346次,其中寒性藥使用頻次最高(139次,40.17%),溫性藥使用頻次位居第二(111次,32.08%),平性藥使用頻次為70次(20.23%),涼性藥使用頻次為19次(5.49%),熱性藥使用頻次為7次(2.02%)。

藥味總頻次為542次,其中排前三位的藥味分別是苦味(171次,31.55%)、甘味(146次,26.94%)、辛味(130次,23.99%)。

歸經(jīng)總頻次為851次,涉及相關(guān)歸經(jīng)12條,其中排名前四位的歸經(jīng)依次是肝經(jīng)(18.57%)、肺經(jīng)(16.92%)、胃經(jīng)(14.69%)、脾經(jīng)(14.34%)。

根據(jù)《中藥學(xué)》及《中國藥典(2020版)》對中藥的功效進行統(tǒng)計匯總,發(fā)現(xiàn)本研究中藥的功效涉及功效類別20種,頻次排前六位的功效類別依次為清熱藥(17.73%)、補虛藥(14.83%)、化痰止咳平喘藥(10.17%)、活血化瘀藥(7.85%)、利水滲濕藥(7.27%)、解表藥(6.69%)。見圖1。

注:a 藥性統(tǒng)計;b 藥味統(tǒng)計;c 歸經(jīng)統(tǒng)計;d 功效統(tǒng)計。

2.2.3 核心藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 通過關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,篩選出符合條件的藥物28組,采用支持度、置信度與提升度表示藥物配伍關(guān)系的效用性。藥物組包括人參—五味子—麥冬、黃芪—金銀花—當(dāng)歸、人參—制附子—炙甘草、桂枝—麩炒白術(shù)—茯苓、大黃—芒硝、人參—制附子—干姜、大黃—枳實、黃芪—當(dāng)歸—麩炒白術(shù)、人參—黃芪—當(dāng)歸、金銀花—連翹、人參—當(dāng)歸—炙甘草。見表2。

表2 北京中醫(yī)醫(yī)院ICU治療膿毒癥中藥關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.2.4 核心藥物聚類分析 運用SPSS 25.0軟件對核心藥物進行系統(tǒng)聚類,當(dāng)截距為22時,可將ICU治療膿毒癥的高頻藥物分為3個有效類方群,見圖2:(1)制附子、干姜、人參、炙甘草、麩炒白術(shù)、茯苓、桂枝、陳皮、黃芪、當(dāng)歸;(2)厚樸、枳實、大黃、黃芩、柴胡、白芍;(3)石膏、苦杏仁、金銀花、麥冬、生地黃、赤芍、甘草。

圖2 北京中醫(yī)醫(yī)院ICU治療膿毒癥核心藥物聚類分析樹形圖

2.3 不同感染部位用藥分析

2.3.1 呼吸系統(tǒng)感染 將下呼吸道感染(441例)與上呼吸道感染(6例)合并為呼吸系統(tǒng)感染。本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥呼吸系統(tǒng)感染所使用的高頻中藥(頻次前20位的中藥)有:甘草、黃芩、炙甘草、大黃、金銀花、人參、茯苓、麥冬、麩炒白術(shù)、苦杏仁、當(dāng)歸、石膏、黃芪、柴胡、桂枝、陳皮、苦參、制附子、干姜、厚樸。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析后按支持度排序的主要藥物組合有:金銀花—黃芩—大黃—甘草、人參—炙甘草。

2.3.2 泌尿系統(tǒng)感染 本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥泌尿系統(tǒng)感染(154例)所使用的高頻中藥有:大黃、甘草、黃芩、炙甘草、金銀花、茯苓、麥冬、麩炒白術(shù)、黃芪、人參、柴胡、當(dāng)歸、制附子、陳皮、桂枝、干姜、赤芍、苦杏仁、石膏、厚樸。主要藥物組合有:金銀花—黃芩—大黃—甘草、茯苓—桂枝—麩炒白術(shù)—炙甘草、人參—麥冬—甘草。

2.3.3 腹腔感染 本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥腹腔感染(76例)所使用的高頻中藥有:大黃、甘草、金銀花、黃芩、炙甘草、麩炒白術(shù)、枳實、柴胡、赤芍、茯苓、麥冬、芒硝、白芍、當(dāng)歸、黨參、厚樸、黃芪、牡丹皮、人參、大棗。主要藥物組合有:柴胡—黃芩—大黃—甘草、厚樸—枳實—大黃—芒硝。

2.3.4 皮膚軟組織感染 本研究發(fā)現(xiàn)膿毒癥皮膚軟組織感染(58例)所使用的高頻中藥有:甘草、金銀花、黃芩、大黃、茯苓、苦參、陳皮、當(dāng)歸、玄參、赤芍、麩炒白術(shù)、干姜、黃芪、桂枝、厚樸、桔梗、制附子、炙甘草、麥冬、生地黃。主要藥物組合有:金銀花—黃芩—苦參—甘草、玄參—赤芍—金銀花—甘草、黃芪—茯苓。

2.4 15年來北京中醫(yī)醫(yī)院ICU治療膿毒癥的用藥變化

2.4.1 2007年至2012年 統(tǒng)計入院日期為2007年7月1日至2012年12月31日之間的病歷資料,發(fā)現(xiàn)在此期間,北京中醫(yī)醫(yī)院ICU治療膿毒癥所使用的高頻藥物(頻次前20位的中藥)有:甘草、大黃、黃芩、石膏、苦杏仁、桂枝、黃連、桔梗、麻黃、金銀花、麥冬、法半夏、防風(fēng)、茯苓、薄荷、陳皮、連翹、青蒿、玄參、梔子。關(guān)聯(lián)規(guī)則分析后按支持度排序的主要藥物組合有:麻黃—石膏—杏仁—甘草、黃芩—黃連—桔梗—石膏。

2.4.2 2013年至2017年 2013年1月1日至2017年12月31日期間,治療膿毒癥所使用的高頻藥物有:甘草、黃芩、金銀花、大黃、炙甘草、茯苓、苦參、麥冬、干姜、麩炒白術(shù)、人參、黃芪、石膏、苦杏仁、連翹、陳皮、柴胡、白術(shù)、當(dāng)歸、白芍。主要藥物組合有:金銀花—黃芩—苦參—甘草。

2.4.3 2018年至2022年 2018年1月1日至2022年7月31日期間,治療膿毒癥所使用的高頻藥物有:黃芩、甘草、金銀花、人參、大黃、炙甘草、麩炒白術(shù)、當(dāng)歸、茯苓、黃芪、麥冬、柴胡、苦參、桂枝、制附子、陳皮、赤芍、厚樸、生地黃、瓜蔞。主要藥物組合有:金銀花—黃芩—苦參—甘草、人參—當(dāng)歸—黃芪—炙甘草。

3 討論

3.1 中藥治療膿毒癥療效可觀

在既往的研究中,統(tǒng)計2015年12月1日至2016年1月31日的數(shù)據(jù),國內(nèi)44家醫(yī)院ICU入院的膿毒癥患者(納入 2322例)的90天死亡率為35.50%[2]。而在本研究中,統(tǒng)計北京中醫(yī)醫(yī)院2007年7月1日至2022年7月31日的數(shù)據(jù),ICU入院的膿毒癥患者(納入571例)28天病死率為6.13%,90天病死率為7.71%。雖然統(tǒng)計范圍和樣本量有所差距,但依舊給了中醫(yī)藥參與急危重癥救治很大的鼓舞。

膿毒癥患者因久病體虛、正氣不足而感受外來之毒邪,機體功能紊亂,毒邪進一步入里,蘊為熱毒。熱毒損傷血脈,煎灼津液,而生痰瘀,痰瘀互結(jié),進一步阻遏氣機,造成臟腑功能紊亂。本研究納入的膿毒癥患者入院后現(xiàn)代醫(yī)學(xué)常規(guī)治療的基礎(chǔ)上服用中藥。中藥與西藥在臨床中協(xié)同使用,可能在增效和降低藥物副作用方面發(fā)揮作用,降低了膿毒癥的病死率。北京中醫(yī)醫(yī)院ICU貫徹中西醫(yī)結(jié)合救治膿毒癥,把握膿毒癥“正氣虛于一時,邪氣暴盛而突發(fā)”的病機核心,將扶正與祛邪治法有機結(jié)合應(yīng)用,具有一定借鑒意義。

3.2 單味藥物、核心藥對與有效類方群

本研究逐層深入,從單味藥物、核心藥對與有效類方群三個層次對膿毒癥整體中藥使用規(guī)律進行分析。

3.2.1 核心藥物分析——單味藥 本研究的核心中藥,苦寒藥與甘溫藥并重,共奏祛除病邪(熱毒、痰濁、瘀血)與扶正之效。其中人參在膿毒癥的使用中頻次最高,突出了北京中醫(yī)醫(yī)院在治療膿毒癥時對扶正的重視。人參大補元氣、補脾益肺、具有滋補強壯機體與預(yù)防疾病的作用。其主要成分包括人參皂苷、人參二醇組皂苷、人參多糖等,在膿毒癥的治療中可調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì),改善微循環(huán)狀態(tài)而抗休克;改善心肌組織受損情況;改善腎功能;調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)紊亂,減輕炎癥反應(yīng);改善能量代謝情況[5-8]。大黃的使用頻次同樣矚目,大黃具有瀉下攻積、清熱瀉火、涼血解毒、逐瘀通經(jīng)等功效,其主要成分包括大黃素、大黃酸、鞣酸等,可降低患者全身炎癥反應(yīng)綜合征和多器官功能障礙綜合征的發(fā)生風(fēng)險,改善腸黏膜屏障作用,緩解肺水腫,控制炎性反應(yīng),清除內(nèi)毒素等[9-12]。

3.2.2 藥物組合分析——核心藥對 藥物組合分析得到治療中的核心藥對,在本研究中:(1)人參—五味子—麥冬組合為生脈散,功效氣陰雙補,臨床上常用生脈注射液治療膿毒癥休克。在常規(guī)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療的基礎(chǔ)上合并生脈注射液可以提高休克復(fù)蘇療效,降低血清乳酸濃度[13]。(2)黃芪—金銀花—當(dāng)歸為芪歸銀方的主要組成部分,是以扶正為主,兼具活血、清熱、解毒、利濕等作用的中藥組方。本方可阻斷多重耐藥菌感染的炎癥瀑布反應(yīng);降低膿毒癥心肌抑制患者的心肌肌鈣蛋白水平,減輕患者的炎癥反應(yīng);降低膿毒癥患者的血清肌酐水平,提高腎損傷恢復(fù)率[14-17]。(3)大黃—芒硝、大黃—枳實,類似承氣湯類方藥。大承氣湯功效通腑泄熱,能夠降低膿毒癥患者APACHEⅡ評分與中醫(yī)證候積分,同時降低病死率;可加快嚴(yán)重膿毒癥患者肺部炎癥的吸收,縮短患者機械通氣時間;減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生,抑制炎癥亢進,同時促進免疫功能的恢復(fù);改善患者的凝血功能[18-19]。

3.2.3 藥物聚類分析——有效類方群 將本研究中高頻中藥進行聚類分析,得到三個有效類方群:I類:制附子、干姜、人參、炙甘草、麩炒白術(shù)、茯苓、桂枝、陳皮、黃芪、當(dāng)歸,集回陽救逆、益氣養(yǎng)血為一體,針對的是膿毒癥正虛的病理基礎(chǔ);II類:厚樸、枳實、大黃、黃芩、柴胡、白芍,集通腑泄熱、陽明與少陽同調(diào),針對的是膿毒癥邪實的病理特征;III類:石膏、苦杏仁、金銀花、麥冬、生地黃、赤芍、甘草,功效涼潤養(yǎng)陰、化痰祛瘀,與偏重?zé)嵝缘腎類方對應(yīng),針對的是膿毒癥正虛瘀邪實共存的特征。

3.3 膿毒癥不同感染部位的用藥特點

本研究中呼吸系統(tǒng)感染用藥以清熱解毒藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥、溫里藥為主,發(fā)揮清熱解毒、補虛溫陽、止咳平喘化痰之效。核心藥對金銀花—黃芩—大黃—甘草清熱解毒通腑,人參—炙甘草益氣補虛。泌尿系統(tǒng)感染用藥以清熱解毒藥、利水滲濕藥、理氣藥、補虛藥、溫里藥為主,發(fā)揮清熱解毒、補虛溫陽、伴理氣利尿之效。核心藥對金銀花—黃芩—大黃—甘草清熱解毒,茯苓—桂枝—麩炒白術(shù)—炙甘草溫陽化飲,人參—麥冬—甘草益氣生津。腹腔感染用藥以瀉下藥、清熱解毒藥、利水滲濕藥、理氣藥、補虛藥為主,發(fā)揮瀉下通腑、清熱解毒利水濕、調(diào)暢氣機、固護正氣的作用。核心藥對柴胡—黃芩—大黃—甘草類似大柴胡湯加減,通降氣機。厚樸—枳實—大黃—芒硝為大承氣湯,峻下熱結(jié)。皮膚軟組織感染用藥以清熱解毒藥、利水滲濕藥、活血化瘀藥、理氣藥、補虛藥為主,發(fā)揮清熱解毒、利水滲濕、活血理氣、扶正調(diào)和陰陽功效。核心藥對玄參—赤芍—金銀花—甘草活血清熱,黃芪—茯苓益氣固表、利濕化飲。

不同感染部位的用藥策略之間各有異同。肺與大腸相表里,呼吸系統(tǒng)感染與腹腔感染在治療中都注重清熱解毒通腑的應(yīng)用。呼吸系統(tǒng)感染的治療側(cè)重止咳化痰,腹腔感染的治療側(cè)重調(diào)暢氣機。肺主皮毛,呼吸系統(tǒng)感染與皮膚軟組織感染在治療上都注重清熱解毒。皮膚軟組織感染的治療則側(cè)重活血化瘀,同時扶正固表。呼吸系統(tǒng)感染和泌尿系統(tǒng)感染在用藥策略接近,都注重清熱解毒、補虛溫陽,可能是呼吸系統(tǒng)與泌尿系合并感染較多的緣故。在泌尿系統(tǒng)感染的治療中側(cè)重理氣滲濕利尿。以上針對不同感染部位的中藥治療,都在祛邪的同時注重補虛藥的使用,注重正氣的固護。

3.4 膿毒癥用藥策略的變化

從2007年到2022年的15年間,北京中醫(yī)醫(yī)院在膿毒癥的治療中越來越注重扶正藥物的使用,注重益氣養(yǎng)血、固護正氣,例如人參等補虛藥的使用頻次明顯增加。在祛邪方面,逐漸形成清熱解毒法的核心藥對金銀花—黃芩—苦參—甘草來治療膿毒癥。從近十年發(fā)表在醫(yī)學(xué)期刊上的膿毒癥治療研究可知,其主要使用的藥物為清熱藥[20]。對比之下發(fā)現(xiàn)北京中醫(yī)醫(yī)院ICU治療膿毒癥時在清熱等祛邪的同時不忘益氣扶正,補益臟腑。

3.5 小結(jié)

綜上所述,本研究通過數(shù)據(jù)挖掘?qū)Ρ本┲嗅t(yī)醫(yī)院ICU治療膿毒癥的中藥組方規(guī)律進行分析,無論是整體方藥中的單味藥、藥對和類方群,還是區(qū)分不同感染部位,北京中醫(yī)醫(yī)院ICU在膿毒癥的治療中都采用祛邪與扶正并舉,祛除熱毒、痰濁、瘀血邪實兼益氣扶正,將中醫(yī)對膿毒癥“正氣虛于一時,邪氣暴盛而突發(fā)”的認識貫徹到底。希望本研究為中醫(yī)臨床參與救治膿毒癥提供治療思路和用藥策略參考,使得中醫(yī)藥在急重癥領(lǐng)域發(fā)揮更大的作用。