周心怡 王子涵 陸美杉 李彥丕 李琳 黃力 鹿小燕

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(以下簡稱“冠心病”)作為全球致死率最高的心血管系統(tǒng)疾病,與惡性心血管事件發(fā)生率密切相關(guān),其發(fā)病率與死亡率呈逐年上升趨勢[1]。冠心病形成的主要病理過程為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化,硬化后斑塊形成可使管腔逐漸狹窄、痙攣和阻塞,導(dǎo)致心肌缺血缺氧甚至壞死,研究證明斑塊內(nèi)出血是心血管事件發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素[2]。機(jī)體自主神經(jīng)系統(tǒng)的交感與副交感神經(jīng)共同調(diào)節(jié)心臟的起搏和傳導(dǎo),維持心電活動(dòng)的動(dòng)態(tài)穩(wěn)定[3]。而交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活或副交感神經(jīng)張力降低會(huì)促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化、破壞心臟起搏與傳導(dǎo)平衡[4],是冠心病形成機(jī)制之一。目前,心率變異性是最常用于檢測心臟自主神經(jīng)病變的指標(biāo),具有無創(chuàng)、操作簡便等諸多優(yōu)點(diǎn)。心率變異性的降低被證實(shí)可作為全因死亡和惡性心血管事件發(fā)生強(qiáng)有力的預(yù)測因素[5],常用于冠心病患者的危險(xiǎn)分層與療效評(píng)估。臨床上治療冠心病多使用抗血小板藥、硝酸酯類藥、介入手術(shù)等藥物和方法,但存在一定的局限性與臨床不良反應(yīng)[6]。近年來,中醫(yī)藥在特異性治療冠心病方面取得較好療效,現(xiàn)就近十年中醫(yī)藥干預(yù)冠心病患者并以心率變異性為分析及評(píng)價(jià)指標(biāo)的研究進(jìn)行綜述,以期為冠心病患者的中醫(yī)研究和治療提供參考。

1 心率變異性分析在冠心病相關(guān)研究中的廣泛應(yīng)用

1.1 心率變異性定義及分析方法研究

心率變異性反映心臟兩次連續(xù)跳動(dòng)之間的生理變化。1987年首次提出心率變異性降低可預(yù)測急性心肌梗死后的生存率和死亡率[7]。心臟監(jiān)測外來刺激并對(duì)其作出快速反應(yīng)以適應(yīng)環(huán)境變化的能力取決于負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)心臟活動(dòng)的自主神經(jīng)系統(tǒng)。心率變異性可總體評(píng)估自主神經(jīng)功能和心臟健康[8],是研究交感和副交感神經(jīng)功能的定量指標(biāo)。

目前分析心率變異性主要有線性和非線性兩種測量方法。線性測量法包括時(shí)域和頻域測量法,測量心率波動(dòng)的總體幅度。最廣泛使用的是時(shí)域分析法,指南中常用參數(shù)為特定時(shí)間段內(nèi)正常相鄰的竇性RR間期的標(biāo)準(zhǔn)差(standard diviation of NN intervals,SDNN)。SDNN意義與記錄時(shí)長相關(guān),如超短期(<5分鐘)的SDNN與呼吸成分關(guān)系密切,長期則主要反映心率變異性的低頻成分[9]。此外還有特定時(shí)間段內(nèi)連續(xù)5分鐘相鄰竇性RR間期標(biāo)準(zhǔn)差的均值(the average of the SDNN for each 50-s segment,SDNNI)、連續(xù)RR間期差值的均方根(root mean square of successive differences,RMSSD)、連續(xù)RR間期差值>50 ms心搏數(shù)的百分比(percentage of normal RR intervals withduration,PNN50)、特定時(shí)間段內(nèi)連續(xù)5分鐘正常RR間期平均值的標(biāo)準(zhǔn)差(standarddeviation of mean NN interals calculated over short periods,SDANN)等。目前,研究人員在探索更為穩(wěn)定的指標(biāo),有神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的變異系數(shù)、四分位間距等。時(shí)域分析法計(jì)算較簡易,意義清晰直觀[10]。

頻域分析法的技術(shù)要求較時(shí)域分析更復(fù)雜,很大程度上取決于測量的條件。通常采用快速傅里葉變換算法或自回歸模型,后者具有更好的頻譜分析率,即使記錄時(shí)間很短,也能提供準(zhǔn)確可靠的頻譜分析。因此,記錄短期心率變異性多采用頻域分析法,且時(shí)間越短受環(huán)境等因素的影響越小,故常使用超短期時(shí)間段記錄分析[11]。頻域分析法將靜止時(shí)的頻率以0.04 Hz、0.15 Hz和0.4 Hz為界值[12],劃分為超低頻(ultra low,ULF)、極低頻(very low-frequency,VLF)、低頻(low-frequency power,LF)和高頻(high-frequency power,HF)四個(gè)譜帶,計(jì)算這些譜帶中的功率。LF/HF的值多用來表示迷走—交感神經(jīng)的相互關(guān)系與平衡性,目前的經(jīng)驗(yàn)證據(jù)表明,LF和LF/HF均主要由迷走神經(jīng)控制[13]。頻域分析的優(yōu)點(diǎn)是可以研究特定頻率的震蕩,能更好的反映交感與副交感神經(jīng)之間的關(guān)系。

當(dāng)出現(xiàn)心率變異性線性值極低的情況如劇烈運(yùn)動(dòng)、心力衰竭等,或交感與副交感神經(jīng)共同激活和無意義的瞬時(shí)變化時(shí),便可采用非線性方法,它能更好地解釋人體心率變異性看似簡單無序?qū)崉t規(guī)律的混沌現(xiàn)象[14-15]。非線性方法主要有散點(diǎn)圖法、近似熵樣本熵等。有研究發(fā)現(xiàn),冠心病患者心率變異性的Lorenz-RR間期散點(diǎn)圖指標(biāo)異常檢出率明顯高于時(shí)域指標(biāo),可為臨床提供更敏感、可靠的診斷依據(jù)[15]。為顯示真實(shí)的心率調(diào)節(jié),非線性方法尚在不斷完善中,如將RR 間期轉(zhuǎn)化為短的3拍模式,但由于缺乏再生產(chǎn)性,臨床應(yīng)用較少。

1.2 心率變異性與冠心病潛在關(guān)聯(lián)機(jī)制

生理情況下,自主神經(jīng)系統(tǒng)的兩個(gè)外圍分支,交感神經(jīng)和副交感神經(jīng),通過G蛋白偶聯(lián)受體協(xié)同自主地調(diào)節(jié)竇房結(jié)細(xì)胞的內(nèi)在活動(dòng),維持心電活動(dòng)的穩(wěn)定性和平衡性,該功能通常由心率變異性反映。迷走神經(jīng)是副交感神經(jīng)系統(tǒng)的主要分支,其下行纖維起源于延髓的模糊核、迷走神經(jīng)背核,心臟的節(jié)后纖維支配竇房結(jié)、房室結(jié)、冠狀動(dòng)脈和心房肌細(xì)胞[16],對(duì)心律進(jìn)行持續(xù)的調(diào)節(jié)。副交感神經(jīng)的激活導(dǎo)致乙酰膽堿的釋放,延長RR間期,減緩心率并增加心率變異性。相反,交感神經(jīng)激活促進(jìn)兒茶酚胺的分泌,加快心率和心輸出量且降低心率變異性。

動(dòng)脈粥樣硬化是公認(rèn)的心血管獨(dú)立危險(xiǎn)因素,也是心血管事件的中間終點(diǎn)[17]。從血管內(nèi)皮功能障礙到急性動(dòng)脈粥樣硬化性血栓栓塞,慢性低度全身炎癥幾乎參與病程的所有階段。炎癥反射是機(jī)體抵抗感染的主要防御手段,但過度炎癥可能導(dǎo)致組織損傷、動(dòng)脈功能結(jié)構(gòu)的改變[18]。動(dòng)脈中的炎癥反應(yīng)可由體液和理化因素引發(fā),神經(jīng)系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)雙向影響其發(fā)生發(fā)展。多項(xiàng)研究證明,自主神經(jīng)功能長期失衡可導(dǎo)致兒茶酚胺水平增加,刺激各類免疫細(xì)胞如中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的增殖聚集,從而誘發(fā)炎癥反應(yīng),進(jìn)而引起血管壁脂蛋白積聚、血管急劇收縮與重構(gòu)[19],推動(dòng)冠狀動(dòng)脈的損傷及硬化。同樣,自主神經(jīng)還參與炎癥的反射調(diào)節(jié),核心生理途徑為膽堿能抗炎途徑,其通過反射性監(jiān)測炎癥,抑制促炎細(xì)胞因子合成,起到快速抗炎效果。迷走神經(jīng)介導(dǎo)的心率變異性指標(biāo)與膽堿能抗炎途徑降低炎癥水平相關(guān)聯(lián)[20]。Von K?nel R等[17]觀察862名冠心病患者發(fā)現(xiàn),其心率變異性與全身炎癥標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白、白細(xì)胞介素-6和纖維蛋白原之間呈顯著的負(fù)相關(guān)性,表明自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)受損與全身炎癥水平的增加有關(guān)?？傮w而言,迷走神經(jīng)在調(diào)節(jié)和控制炎癥反應(yīng)中極為重要,交感神經(jīng)激活占主導(dǎo)地位或迷走神經(jīng)張力的降低可能是冠心病形成過程中的潛在機(jī)制[21]。

自主神經(jīng)病變多與血管功能病變同時(shí)進(jìn)行。冠脈管腔狹窄繼發(fā)心肌缺血壞死后,心肌會(huì)刺激心壁的化學(xué)和機(jī)械感受器,使交感神經(jīng)應(yīng)激增強(qiáng),降低心率變異性[22]。自主神經(jīng)末梢也會(huì)出現(xiàn)細(xì)胞變性,同時(shí)壞死物質(zhì)吸收過程中易受到炎癥刺激[23],導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)功能紊亂,增加了惡性心血管事件發(fā)生的可能性。由此可見,炎癥與自主神經(jīng)病變之間常常形成惡性循環(huán),互為因果。但作為代償,迷走神經(jīng)會(huì)誘導(dǎo)血管活性腸肽的分泌增加來抵消交感神經(jīng)反應(yīng),使血管舒張,進(jìn)而增加冠狀動(dòng)脈血流量[16]。

1.3 心率變異性分析在冠心病臨床研究中的應(yīng)用價(jià)值

近年來,心率變異性已成為包括冠心病在內(nèi)的多種心血管疾病臨床評(píng)估的電生理指標(biāo)。多項(xiàng)國內(nèi)外研究均表明心率變異性降低可誘發(fā)心源性猝死等不良事件,與穩(wěn)定性心絞痛、心力衰竭、心房顫動(dòng)的預(yù)后密切相關(guān)。

多項(xiàng)臨床研究提示低心率變異性是冠心病血管病變與預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因素。臨床上,在確診前僅有50%冠心病患者的影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)明顯血管狹窄。Kotecha D等[21]對(duì)470名未明確病史的患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)患有阻塞性冠狀動(dòng)脈疾病的病人,無論造影顯示冠脈狹窄程度的多少,LF小于250 ms,超短期心率變異性值均明顯減少。Goldenberg I等[24]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性研究對(duì)1 043名冠心病患者進(jìn)行心肌缺血篩查,發(fā)現(xiàn)低心率變異性對(duì)心肌缺血的陰性預(yù)測值高達(dá)97%,且四極心率變異性參數(shù)DxDy值為2.6是檢測心肌缺血的最佳界值。一項(xiàng)薈萃分析研究表明,與SDNN<70 ms相比,SDNN>70 ms的心肌梗死患者在未來3年內(nèi)死亡率幾乎增加了4倍[25]。Medenwald D等[26]對(duì)1 671名受試者平均進(jìn)行長達(dá)8.8年的隨訪,發(fā)現(xiàn)高度炎癥的受試者心率變異性均值較低而N端-B型鈉尿肽前體水平較高,且HF是與死亡率關(guān)系最密切的心率變異性參數(shù)。另外,心率變異性被證實(shí)與冠狀動(dòng)脈功能學(xué)有一定的相關(guān)性,是冠脈疾病的重要檢測技術(shù),可用于冠心病的風(fēng)險(xiǎn)分層。一項(xiàng)納入129例新發(fā)不穩(wěn)定性心絞痛患者的研究發(fā)現(xiàn),LF與患者功能性心肌缺血獨(dú)立相關(guān),且聯(lián)合GS評(píng)分與臨床危險(xiǎn)因素共同建立的預(yù)測模型,能顯著增加對(duì)靶血管冠狀動(dòng)脈功能學(xué)的評(píng)估能力[27],并減少不必要的有創(chuàng)血管造影檢查。

不僅如此,研究還表明心率變異性也是臨床上評(píng)估糖尿病相關(guān)心臟自主神經(jīng)病變等微血管疾病的最有效可靠的參數(shù)之一。近年來,心臟自主神經(jīng)病變在糖尿病前期人群的發(fā)生率呈指數(shù)上升,患病率在9%～39%[28]。Hadad Rakin等[29]分析633名社區(qū)居民的心率變異性發(fā)現(xiàn),在糖尿病前期和2型糖尿病人群中,PNN50和RMSSD與糖化血紅蛋白水平呈顯著負(fù)相關(guān)。2型糖尿病相關(guān)的自主神經(jīng)病變會(huì)破壞心血管的自主神經(jīng)纖維,甚至誘發(fā)無痛性心肌梗死和心源性猝死[30]。由此可見,心率變異性對(duì)于早期診斷心臟相關(guān)自主神經(jīng)病變,預(yù)防心血管事件的發(fā)生具有重要意義[31]。

1.4 中醫(yī)層面對(duì)心率變異性指標(biāo)的認(rèn)識(shí)

從中醫(yī)角度而言,交感神經(jīng)功能主動(dòng)、興奮,亢進(jìn)時(shí)表現(xiàn)為心率增快、煩躁、面赤、脈數(shù)等,對(duì)應(yīng)中醫(yī)理論體系中的“陽”及“熱證”;副交感神經(jīng)功能主靜、抑制,張力增高時(shí)可表現(xiàn)為心率降低、倦怠、面色蒼白、肢冷汗出、脈緩等,對(duì)應(yīng)“陰”及“寒證”。自主神經(jīng)的協(xié)同拮抗作用為陰陽中對(duì)立制約、交感互藏、互根互用的思想?！瓣幤疥柮亍钡膭?dòng)態(tài)平衡狀態(tài)為中醫(yī)從自主神經(jīng)功能角度治療冠心病的基本目標(biāo)。有研究通過分析30例健康受試者的48小時(shí)心率變異性,發(fā)現(xiàn)夜間SDNN、SDNNI、PNN50、HF均高于日間,LF/HF指標(biāo)相反,此研究進(jìn)一步證實(shí)交感與副交感神經(jīng)之間的晝夜陰陽屬性[32]。

心率變異性指標(biāo)在冠心病不同中醫(yī)證型中也有其特異性和代表性。時(shí)域指標(biāo)中PNN50為“陰”,SDNN、SDNNI為“陽”[32];頻域指標(biāo)中HF為“陰”,LF、LF/HF為“陽”。齊連芬等[33]對(duì)150例冠心病患者進(jìn)行年齡、虛實(shí)證分組研究其心率變異性的差異,結(jié)果發(fā)現(xiàn)SDNN、RMSSD、LF、HF均與年齡增長均呈負(fù)相關(guān),對(duì)LF、HF的影響強(qiáng)度為年齡>證候,RMSSD剛好相反,且上述指標(biāo)大小表現(xiàn)為實(shí)證組>虛實(shí)夾雜組>虛證組?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》第五言:“年四十,而陰氣自半也,起居衰矣?！标帤馑p在此可解釋為冠心病患者年老后以副交感神經(jīng)功能下降更顯著為特點(diǎn)。由此提示年齡越大,正虛不足以抗邪時(shí),自主神經(jīng)功能下降,心臟的自我調(diào)控能力受損,則心率變異性一定程度上具有提示人體正氣存亡的作用。

2 心率變異性分析與炎癥反應(yīng)的相關(guān)中醫(yī)研究

炎癥反應(yīng)過度與自主神經(jīng)系統(tǒng)損傷關(guān)系密切。近年基礎(chǔ)研究表明,部分中藥及中成藥能通過抑制炎癥反應(yīng)減輕自主神經(jīng)紊亂。章晶晶等[35]發(fā)現(xiàn)代謝綜合征大鼠左房組織的白細(xì)胞介素-6、白細(xì)胞介素-1β、成長相關(guān)蛋白-43、NOD樣受體熱蛋白結(jié)構(gòu)域相關(guān)蛋白3、腫瘤壞死因子α等炎性因子的蛋白表達(dá)水平和交感神經(jīng)密度均明顯升高,予參松養(yǎng)心膠囊后大鼠除基礎(chǔ)病理指標(biāo)如血糖、心率、血壓等降低外,炎癥因子和交感神經(jīng)密度均顯著降低。蔣小波等[36]對(duì)心肌梗死大耳白兔模型使用參松養(yǎng)心膠囊后也具有類似發(fā)現(xiàn),參松組神經(jīng)纖維明顯減少,并且各類炎癥水平和神經(jīng)生長因子均呈低表達(dá)狀態(tài),以上研究均提示參松養(yǎng)心膠囊可能通過抑制炎癥因子水平和神經(jīng)生長因子信號(hào)途徑降低交感神經(jīng)密度,因此心率變異性升高。李賽賽等[37]則是對(duì)心肌梗死大鼠模型予高中低劑量連夏配方顆?；蛎劳新鍫?發(fā)現(xiàn)高、中劑量顆粒組HF、LF、LF/HF明顯升高,心肌結(jié)構(gòu)排列整齊,炎性細(xì)胞浸潤程度減輕,核因子κB、白細(xì)胞介素-1β水平降低,表明連夏配方顆粒作用機(jī)制也是通過抑制炎癥通路實(shí)現(xiàn)。

臨床研究方面,一項(xiàng)養(yǎng)心定悸膠囊聯(lián)合皮部針刺的研究證明其能明顯升高冠心病快速型心律失?；颊叩腞MSSD、PNN50、SDNN、SDANN,同時(shí)血清中腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素-6、C反應(yīng)蛋白水平均降低[38]。鄭立嬌等[39]納入104例不穩(wěn)定型心絞痛患者,發(fā)現(xiàn)增強(qiáng)型體外反搏配合復(fù)方丹參滴丸能降低患者血清中細(xì)胞間粘附分子-1、白細(xì)胞介素-6、超敏C反應(yīng)蛋白、同型半胱氨酸、內(nèi)皮抑素水平,而顯著增高LF/HF、SDNN、RMSSD及肱動(dòng)脈血流介導(dǎo)內(nèi)皮依賴性血管舒張功能、非內(nèi)皮依賴性血管舒張功能水平,證明增強(qiáng)型體外反搏聯(lián)合復(fù)方丹參滴丸可改善病人心臟自主神經(jīng)功能,抑制炎癥反應(yīng)和免疫紊亂。另一項(xiàng)針對(duì)緩慢性心律失常的臨床研究納入了100例患者,使用黃芪桂枝五物湯與心寶丸聯(lián)合治療后患者內(nèi)源性孤啡肽及趨化因子8、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β等水平降低,SDNN值高于單獨(dú)用藥[40]。綜上基于心率變異性分析的相關(guān)研究表明,中醫(yī)干預(yù)能減輕炎癥刺激,輔助心臟功能恢復(fù)。

3 心率變異性分析與氧化應(yīng)激的相關(guān)中醫(yī)研究

隨著冠心病患病時(shí)間的延長,冠狀動(dòng)脈呈現(xiàn)反復(fù)慢性缺血狀態(tài),并伴有血管內(nèi)膜的持續(xù)性損傷與氧化應(yīng)激狀態(tài)的增強(qiáng)[41]。氧化應(yīng)激是活性氧生成增加和/或清除減少的病理情況,指機(jī)體氧化和抗氧化作用失去平衡[42]?；钚匝踉诙喾N心血管疾病的自主神經(jīng)功能障礙中起著重要促成作用。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的氧化應(yīng)激常介導(dǎo)冠心病惡性心血管事件發(fā)展前交感神經(jīng)張力的增加與重構(gòu)現(xiàn)象。其主要評(píng)價(jià)指標(biāo)有超氧化物歧化酶、一氧化氮、丙二醛、內(nèi)皮素-1、谷胱甘肽過氧化物酶等。中醫(yī)藥治療能通過加強(qiáng)血管抗氧化能力、抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)的同時(shí)減少其對(duì)自主神經(jīng)系統(tǒng)的損害而升高心率變異性,典型藥物有冠心寧片、麝香保心丸參麥注射液、活血通絡(luò)膠囊等。

黃俊杰等[43]研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂會(huì)促進(jìn)兔動(dòng)脈粥樣硬化形成,并觀察到蜂王漿干預(yù)能提高兔的超氧化物歧化酶活性和一氧化氮水平,顯著升高心率變異性SDNN、RMSSD等指標(biāo),表明蜂王漿干預(yù)可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng),調(diào)整自主神經(jīng)功能。另一項(xiàng)基于心肌缺血再灌注損傷模型大鼠的基礎(chǔ)研究顯示,冠心寧片能顯著減輕大鼠心肌梗死面積、抑制乳酸脫氫酶與肌酸激酶活性,降低血漿丙二醛含量,提高心率變異性和一氧化氮水平[44]。有關(guān)冠心寧片的臨床研究結(jié)果提示,觀察組于常規(guī)治療上加用冠心寧片,3個(gè)月后發(fā)現(xiàn)該組SDNN升高而LF/HF降低,同時(shí)一氧化氮與血清內(nèi)皮素-1較對(duì)照組顯著升高,表明冠心寧片具有抗脂質(zhì)過氧化作用,能恢復(fù)心臟自主神經(jīng)功能。冠心病室性早博的臨床研究也有相關(guān)報(bào)道,陳建強(qiáng)等[45]對(duì)108例氣虛血瘀型室性早博患者予益氣養(yǎng)心湯治療,并對(duì)一氧化氮、血栓素、內(nèi)皮素等指標(biāo)分析比較,發(fā)現(xiàn)治療后的SDNN、RMSSD、LF、HF值升高,癥狀緩解,且左心室功能與一氧化氮均明顯改善,血漿中血栓素與內(nèi)皮素含量均降低,進(jìn)一步證實(shí)中藥干預(yù)可促進(jìn)冠心病患者氧化與抗氧化應(yīng)激平衡,從而幫助恢復(fù)自主神經(jīng)失衡。

4 心率變異性分析與其他關(guān)聯(lián)機(jī)制的中醫(yī)研究

除以上兩種主要研究機(jī)制方向外,還有部分基礎(chǔ)與臨床研究提及其它可能相關(guān)機(jī)制,如可通過改善血流動(dòng)力學(xué)調(diào)控自主神經(jīng)系統(tǒng)。張儒佳[46]觀察到氣虛血瘀型冠心病患者服用補(bǔ)陽還五湯后血流動(dòng)力學(xué)、左心室功能與自主神經(jīng)紊亂情況均被顯著改善,其中SDNN、RMSSD、LF、HF明顯上升。徐愛茹等[47]發(fā)現(xiàn)參松養(yǎng)心膠囊聯(lián)合琥珀酸美托洛爾能降低冠心病心律失?；颊叩难?xì)胞比容、血漿比黏度、血細(xì)胞沉降率等指標(biāo),并監(jiān)測到SDNN、SDANN、PNN50也有明顯上升,表明加用參松養(yǎng)心膠囊可以有效改善血流動(dòng)力學(xué),提高療效。

另外,針刺作為輔助治療手段,在調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)功能紊亂上也具有確切影響,動(dòng)物研究認(rèn)為,針灸可增強(qiáng)迷走神經(jīng)活性,促進(jìn)乙酰膽堿釋放,激活膽堿能抗炎途徑,從而抑制促炎細(xì)胞因子的產(chǎn)生,起到抗炎的效果[48]。通過分析心率變異性、c-Fos免疫熒光和多通道記錄,研究電針內(nèi)關(guān)穴時(shí)房顫模型大鼠的自主神經(jīng)相關(guān)腦區(qū)活動(dòng),發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)失衡在心房顫動(dòng)中起重要作用,并能通過針刺內(nèi)關(guān)穴逆轉(zhuǎn)房顫大鼠交感神經(jīng)活動(dòng)的增加與迷走神經(jīng)張力的降低情況,降低房顫誘導(dǎo)率[49]。陳偉等[50]電針心肌缺血大鼠雙側(cè)“內(nèi)關(guān)”與“間使”兩穴3天,發(fā)現(xiàn)大鼠HF升高而LF/HF值降低,血清肌酸激酶、乳酸脫氫酶及內(nèi)皮素含量均顯著降低,且疑核區(qū)的c-fos陽性細(xì)胞數(shù)顯著增多,表明電針可能激活c-fos陽性細(xì)胞神經(jīng)元和通過改善交感與副交感神經(jīng)的平衡性來修復(fù)大鼠心肌損傷。趙龍[51]客觀評(píng)價(jià)針刺內(nèi)關(guān)和郄門穴治療冠脈臨界病變穩(wěn)定型心絞痛的臨床療效及機(jī)制,治療后患者心率變異性均升高,提出穩(wěn)定性心絞痛患者存在異常心臟自主神經(jīng)功能,且通過功能磁共振觀察腦區(qū)發(fā)現(xiàn)改善心率變異性機(jī)制可能為針刺能靶向性調(diào)節(jié)扣帶回和前額葉腦區(qū)。

5 討論

通過上述對(duì)近十年中醫(yī)藥治療冠心病的臨床和基礎(chǔ)研究歸納可見,心率變異性不僅被用作神經(jīng)心臟參數(shù),在循證醫(yī)學(xué)中也起到重要作用。心率變異性的顯著改善,體現(xiàn)中醫(yī)方藥及適宜技術(shù)對(duì)冠心病具有良好的治療效果,而其調(diào)控心臟自主神經(jīng)功能可能是通過減輕炎癥反應(yīng)、抑制氧化應(yīng)激和心肌梗死后交感神經(jīng)重構(gòu)等相關(guān)機(jī)制實(shí)現(xiàn)。中醫(yī)藥的獨(dú)特優(yōu)勢在于可以結(jié)合不同冠心病證型和心率變異性指標(biāo)高低給予特異性治療。不僅如此,還能根據(jù)單獨(dú)的心率變異性指標(biāo)異常來反向輔助證型的確定,如HF的顯著下降可能是熱證、陽證。筆者還發(fā)現(xiàn)從中醫(yī)藥辨證治療后心率變異性時(shí)域和頻域指標(biāo)變化有所差異,如少數(shù)研究中SDANN與LF/HF治療后下降,可能是藥物抑制交感神經(jīng),SDANN、LF/HF與交感神經(jīng)活性正相關(guān)的結(jié)果。但更多實(shí)驗(yàn)中并未出現(xiàn)下降,因此,對(duì)于心率變異性不同指標(biāo)的變化機(jī)理還需進(jìn)一步探討。

目前與心率變異性相關(guān)的證候分析大多較為單一,心率變異性指標(biāo)尚在陰陽寒熱虛實(shí)分類的層面。因此,臨床上可將冠心病與分化更細(xì)致的體質(zhì)治療相結(jié)合,形成辨病與辨證論治的干預(yù)模式,從體質(zhì)角度對(duì)冠心病及自主神經(jīng)功能進(jìn)行調(diào)控和防治。研究發(fā)現(xiàn),在偏頗體質(zhì)人群所表現(xiàn)的癥狀中,大部分與自主神經(jīng)功能紊亂的癥狀相似,如眠差易醒、手足烘熱汗出等[52]。王芳芳等[53]通過研究210例4種體質(zhì)的冠心病患者的心率變異性指標(biāo)發(fā)現(xiàn),與平和質(zhì)比較,痰濁質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)患者SDNN、SDNNI、RMSSD、PNN50均降低,且氣虛體質(zhì)的RMSSD、PNN50較血瘀質(zhì)顯著降低,提示其迷走神經(jīng)張力下降更明顯。由此可見,偏頗體質(zhì)與冠心病的心率變異性指標(biāo)具有一定的關(guān)聯(lián)性,可結(jié)合心率變異性分析改善冠心病患者體質(zhì),起到防治疾病的效果。

另外,監(jiān)測心率變異性不僅可以實(shí)時(shí)評(píng)估自主神經(jīng)活性狀態(tài),還可反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)與冠脈病變程度,因此心率變異性可作為治療冠心病的關(guān)鍵靶點(diǎn)。仝小林院士提出“態(tài)靶辨證”的治療思路,對(duì)疾病進(jìn)行分類、分期與分證,運(yùn)用靶方和靶藥分別“宏觀調(diào)態(tài)”和“微觀打靶”[54]。由于心率變異性可搭載智能設(shè)備實(shí)行長期監(jiān)測,如此即可以心率變異性為靶點(diǎn),通過態(tài)靶理論,增加患者的用藥時(shí)間軸,從初期無典型癥狀到后期疾病發(fā)展進(jìn)行跟蹤治療,對(duì)冠心病有全方位的管控,使中醫(yī)臨床更加精準(zhǔn)化與系統(tǒng)化。