張云龍 宋曉飛 駱海霞 趙輝明 曹云云 胡春利

肺炎是呼吸道感染性疾病，病情嚴(yán)重時，可能危及患者生命［1-2］。重癥肺炎（severe pneumonia，SP）患者病情重，進展快，預(yù)后差，及時準(zhǔn)確評估SP 患者預(yù)后，對指導(dǎo)治療尤其重要［3］。研究發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)損傷相關(guān)的細(xì)胞因子與肺炎病情嚴(yán)重程度、預(yù)后關(guān)系緊密［4-5］。白細(xì)胞介素-6（interleukin-6， IL-6）是促炎因子，而白介素-10（interleukin-10， IL-10）是抗炎因子，IL-6/IL-10比值在感染性疾病中發(fā)揮調(diào)節(jié)作用［4，6］。但IL-6/IL-10比值是否可評估SP 患者預(yù)后尚不明確。本文利用傾向評分匹配法（propensity score matching， PSM）探究IL-6/IL-10 比值與SP 患者預(yù)后的關(guān)系，旨在為指導(dǎo)臨床治療SP、評估SP 患者預(yù)后提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016 年5 月至2022 年6 月石家莊市人民醫(yī)院診治的肺炎患者550 例作為研究對象，其中SP 患者450 例為SP 組，輕癥肺炎患者100 例為輕癥組，納入同期體檢健康者100 例為健康組。SP組：年齡45～75 歲，平均（62.03±10.66）歲；男性286例，女性164 例。輕癥組：年齡45～75 歲，平均（61.48±10.53）歲；男性61 例，女性39 例。健康組：年齡45～75 歲，平均（60.74±10.36）歲；男性58 例，女性42 例。3 組對象年齡、性別比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床癥狀、實驗室檢查和影像學(xué)檢查等提示肺炎者；②SP 組符合2019年美國胸科學(xué)會與美國感染病學(xué)會制定的關(guān)于SP 的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］（CURB-65 評分4～5 分），輕癥組CURB-65 評分1～3 分者；③檢查資料齊全者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并庫欣綜合征、營養(yǎng)不良、多發(fā)性骨髓瘤或其他惡性腫瘤者；②伴有甲狀腺功能異常、燒傷、急性大失血者；③肺結(jié)核或伴有肺纖維化者；④膀胱破裂或患有急性尿路梗阻者；⑤失訪者；⑥妊娠期、哺乳期女性。本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2016-04879），且受試者本人/家屬知情同意。

1.3 方法

1.3.1 樣本收集 收集SP 組、輕癥組患者入院時、健康組體檢當(dāng)日5 mL 外周血，靜置30 min，5 500 r/min離心5 min，分離血清，-80℃冰箱儲存。

1.3.2 酶聯(lián)免疫吸附法（enzyme linked immunosorbent assay， ELISA）檢測血清IL-6、IL-10 水平 利用人IL-6 ELISA 試劑盒（廣州蕊特生物科技有限公司，111010）、人IL-10 ELISA 試劑盒（上海喬羽生物科技有限公司，QY-WR0066）配制IL-6、IL-10 的標(biāo)準(zhǔn)品溶液，取血清，用酶標(biāo)儀（BMG 公司，CLARIOstar Plus）測定IL-6、IL-10 標(biāo)準(zhǔn)品溶液及待測血清在450 nm 處的吸光度，繪制IL-6、IL-10 的標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算血清IL-6、IL-10 水平，并計算IL-6/IL-10 比值。

1.3.3 英國胸科協(xié)會改良肺炎（The British Thoracic Society improved the pneumonia score，CURB-65）評分評分標(biāo)準(zhǔn)［8］：年齡≥65 歲記1 分，舒張壓≤60 mmHg 或收縮壓＜90 mmHg 記1 分，呼吸頻率≥30 次/分記1 分，血尿素氮＞7 mmol/L 記1 分，意識模糊記1 分，總分值為0～5 分。

1.3.4 隨訪 所有SP 患者隨訪28 d。根據(jù)健康組體檢者IL-6/IL-10 比值的中位數(shù)（0.96），將SP 患者分為IL-6/IL-10 低比值組（IL-6/IL-10 比值＜0.96，76 例）和IL-6/IL-10 高比值組（IL-6/IL-10 比值≥0.96，374 例），比較兩組SP 患者的臨床指標(biāo)及生存情況。

1.3.5 PSM 法 利用PMS 法，選取同期IL-6/IL-10低比值組、IL-6/IL-10 高比值組SP 患者，每例SP 患者分組的傾向評分通過本研究納入的年齡等所有變量的logistic 回歸分析所得，匹配后IL-6/IL-10 低比值組、IL-6/IL-10 高比值組各有75 例SP 患者進入模型。

1.4 觀察指標(biāo) 收集SP 患者臨床資料，包括高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）、低密度脂蛋白（low-density lipoprotein，LDL）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、三酰甘油（triacylglycerol，TG）、總膽紅素、低蛋白血癥、身體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）及重度高血壓、糖尿病、腎功能不全、吸煙史、應(yīng)用抗菌藥物時間、心功能不全、機械通氣治療等資料。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 25.0 軟件分析數(shù)據(jù)。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用成組t檢驗，不符合正態(tài)分布的以M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-WallisH檢驗。計數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制累積生存率曲線，Log-rank 法比較患者累積生存率的差異；Cox比例風(fēng)險回歸模型分析SP 患者PMS 后預(yù)后的危險因素。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3 組對象IL-6、IL-10、IL-6/IL-10 比值比較 3 組對象IL-6、IL-10 水平及IL-6/IL-10 比值比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。SP 組患者血清IL-6、IL-10水平及IL-6/IL-10 比值高于輕癥組、健康組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），輕癥組血清IL-6、IL-10 水平及IL-6/IL-10 比值高于健康組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 3組IL-6、IL-10、IL-6/IL-10比值比較[M（P25,P75）]

2.2 PSM 前IL-6/IL-10 低比值組SP 患者臨床資料及生存情況比較 與IL-6/IL-10 低比值組相比，IL-6/IL-10 高比值組患者應(yīng)用抗菌藥物時間較長，行機械通氣治療、死亡比例較高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），年齡、性別、BMI、LDL、TG、HDL、TC、總膽紅素水平、低蛋白血癥及重度高血壓、糖尿病、腎功能不全、吸煙史、心功能不全比例差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 PSM前不同IL-6/IL-10比值SP患者臨床資料比較

2.3 PSM 后IL-6/IL-10低比值組和IL-6/IL-10高比值組SP 患者臨床資料比較 與IL-6/IL-10 低比值組相比，IL-6/IL-10 高比值組患者死亡比例較高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），年齡、性別、BMI、LDL、TG、HDL、TC、總膽紅素水平、低蛋白血癥及重度高血壓、糖尿病、腎功能不全、吸煙史、心功能不全、應(yīng)用抗菌藥物時間、行機械通氣治療比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 PSM后IL-6/IL-10低比值組和IL-6/IL-10高比值組SP患者臨床資料比較

2.4 生存曲線分析PMS 后IL-6/IL-10 比值與SP 患者預(yù)后的關(guān)系 Kaplan-Meier 生存分析顯示，SP 患者IL-6/IL-10 低比值組平均生存時間為27 d（95%CI：26.387～27.876），SP 患者IL-6/IL-10 高比值組平均生存時間23 d（95%CI：21.924～25.118），Log-rank 檢驗結(jié)果顯示，SP 患者IL-6/IL-10 低比值組與IL-6/IL-10 高比值組累積生存率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=17.251，P＜0.001）。見圖1。

圖1 PMS 后IL-6/IL-10 低比值組和IL-6/IL-10 高比值組生存曲線

2.5 不同預(yù)后SP患者臨床資料比較 與生存組相比，死亡組患者年齡、重度高血壓比例、IL-6/IL-10 高比值比例均更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表4。

2.6 Cox 回歸分析PMS 后影響SP 患者預(yù)后的因素以SP 患者預(yù)后情況為因變量，表4 中單因素分析有差異的年齡、重度高血壓及IL-6/IL-10 比值為自變量進行多因素Cox 回歸分析，結(jié)果顯示，IL-6/IL-10 比值是SP 患者預(yù)后的獨立危險因素，IL-6/IL-10 比值每增加1，患者28 d 內(nèi)死亡的風(fēng)險增加2.537 倍。見表5。

表5 Cox回歸分析PMS后影響SP患者預(yù)后的因素

3 討論

SP 是由病毒、細(xì)菌等各種病原體引發(fā)的一種肺實質(zhì)性炎癥疾病，易引發(fā)患者發(fā)生臟器衰竭，甚至死亡［9］。SP 可使患者出現(xiàn)嚴(yán)重?fù)p傷，首先，病原菌侵入人體后可破壞肺間質(zhì)細(xì)胞結(jié)構(gòu)、功能，引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征；其次，病原菌可造成機體免疫功能異常激活，長時間的異常激活狀態(tài)易損傷機體免疫功能，嚴(yán)重時可使患者發(fā)生多器官功能衰竭而死亡［3，10］。因此，尋找可快速評估SP 患者預(yù)后相關(guān)的標(biāo)志物及方法，對及時調(diào)整治療方案，降低SP 患者病死率甚是重要。

肺炎與多種炎癥細(xì)胞及其分泌的細(xì)胞因子介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)、免疫損傷密切相關(guān)［11］。白細(xì)胞介素可調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞增殖，參與免疫調(diào)節(jié)過程，其中促炎因子與抗炎因子在調(diào)控炎癥反應(yīng)程度方面起重要作用［4，12-13］。IL-6 可促進T、B 細(xì)胞大量增殖，調(diào)節(jié)機體抗體分泌功能，使免疫失衡，破壞機體免疫功能；也可促進炎癥介質(zhì)釋放，引發(fā)炎癥級聯(lián)放大效應(yīng)，是判斷機體感染的重要指標(biāo)［14-15］。IL-6 在SP 患者中呈高水平［16-17］。IL-10影響機體免疫應(yīng)答，發(fā)揮抗炎作用［18-19］。促炎/抗炎細(xì)胞因子比值可反映機體炎癥反應(yīng)程度。

本研究結(jié)果顯示，SP 患者血清IL-6、IL-10、IL-6/IL-10 比值較高，與陳丹等［4］研究結(jié)果相似，提示IL-6、IL-10、IL-6/IL-10 可能參與肺炎病情演變過程，可能是評估肺炎嚴(yán)重程度的潛在指標(biāo)。機體感染病原菌后，IL-6、IL-10 應(yīng)激性升高，病原體產(chǎn)生的內(nèi)毒素及巨噬細(xì)胞受刺激后產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-1β 等，也可進一步促進IL-6 分泌，造成IL-6/IL-10 比值升高。本研究以體檢健康者的IL-6/IL-10 比值中位數(shù)為界限，SP 患者IL-6/IL-10 高比值組死亡占比高于低比值組。研究顯示，IL-6 水平越高，SP 患者預(yù)后越差，IL-6 可作為評估SP 患者預(yù)后的輔助指標(biāo)［17］。張玲琴等［20］研究發(fā)現(xiàn)，IL-10 在死亡的SP 患者中水平較高，具有預(yù)測SP 患者預(yù)后的潛在價值，與本研究結(jié)果類似，提示IL-6、IL-10均與SP 患者預(yù)后有關(guān)。為了避免混雜因素，本研究使用PSM 對IL-6/IL-10 比值以外的臨床參數(shù)進行1∶1配比，盡量消除抗菌藥物應(yīng)用時間等指標(biāo)對預(yù)后的影響。本研究結(jié)果顯示，PSM 后，IL-6/IL-10 高比值組患者死亡占比仍然高于低比值組，且經(jīng)COX 回歸分析及生存曲線分析，發(fā)現(xiàn)IL-6/IL-10 比值是SP 患者入院28 d 死亡的獨立危險因素，提示應(yīng)密切注意SP 患者的IL-6/IL-10 比值變化以改善患者預(yù)后。

綜上所述，SP 患者IL-6/IL-10 比值較高，經(jīng)PMS后，發(fā)現(xiàn)IL-6/IL-10 比值是評估SP 患者預(yù)后的獨立危險因素。但本研究樣本數(shù)較少，收集的是患者入院時的血液，未動態(tài)分析IL-6/IL-10 比值變化與SP 患者預(yù)后的關(guān)系，結(jié)果可能存在一定偏倚，后期將擴大樣本，進行多中心、前瞻性研究，進一步驗證IL-6/IL-10 比值評估SP 患者預(yù)后的準(zhǔn)確性。