楊 碩,崔 鑫,謝雁鳴,王連心,成馮鏡茗,李利尋

(中國中醫(yī)科學院中醫(yī)臨床基礎(chǔ)醫(yī)學研究所,北京100700)

支氣管哮喘(以下簡稱“哮喘”)是臨床常見的呼吸系統(tǒng)異質(zhì)性疾病,由氣道慢性炎癥和高反應性導致,以反復發(fā)作的喘息、氣急,伴或不伴胸悶、咳嗽、多痰為主要癥狀[1]。由于患者發(fā)病時喉中哮鳴有聲,呼吸氣促,甚至喘息不能平臥,故稱“哮病”,蓋素體虧虛、宿痰伏肺,遇感引觸,痰阻氣道,肺失肅降,痰氣交阻所致,急性發(fā)作期常有寒熱之分,臨床需對證用藥[2]。

止喘靈口服液是北京宣武醫(yī)院的臨床經(jīng)驗方,在張仲景名方“三拗湯”和丹道醫(yī)家張覺人《外科十三方考》中“立止哮喘煙”的基礎(chǔ)上化裁而來。原為注射液劑型,后改為更加方便的口服制劑,全方由麻黃、苦杏仁(燀)、連翹、洋金花4味藥組成,配伍精煉,君臣佐使齊備,具有平喘、止咳、清熱、祛痰的功效,適用于哮喘、喘息性支氣管炎見哮喘、咳嗽、胸悶痰多者[3]。動物實驗結(jié)果表明,止喘靈口服液可顯著延長豚鼠引喘潛伏期、抑制支氣管平滑肌收縮[4]。網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn),止喘靈口服液可通過多成分、多途徑(氣道炎癥、氣道重塑、黏液分泌)緩解哮喘癥狀[5]。目前,止喘靈口服液已獲批上市(批準文號:國藥準字Z20000058),是國家醫(yī)保目錄2021版內(nèi)科用藥乙類品種,且已被納入2項指南作為推薦用藥[6-7]。止喘靈口服液覆蓋全國30個省級行政區(qū)1 009家醫(yī)院,據(jù)統(tǒng)計每年約有300多萬人服用該藥。

藥物經(jīng)濟學是藥學和經(jīng)濟學的結(jié)合,屬于衛(wèi)生經(jīng)濟學,通過對醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)域各藥學服務的評價,合理配置資源,更好地服務患者、家屬、社會群眾,為醫(yī)療衛(wèi)生政策、醫(yī)療改革提供決策基礎(chǔ)[8]。為了以盡可能少的衛(wèi)生資源耗損獲得盡可能好的結(jié)果,藥物經(jīng)濟學評價勢在必行。本研究基于止喘靈口服液治療哮喘的Meta分析,遵照《中國藥物經(jīng)濟性評價指南(2020年版)》[9],開展止喘靈口服液治療哮喘的上市后的藥物經(jīng)濟學研究,明確止喘靈口服液相較于常規(guī)治療在經(jīng)濟方面的優(yōu)勢及特色,為廣大哮喘患者提供新的治療方案。

1 資料與方法

1.1 Meta分析

1.1.1 納入與排除標準:(1)研究類型為隨機對照試驗,不受語種及發(fā)表限制。(2)研究對象為符合哮喘或咳嗽變異性哮喘診斷標準的中國患者。(3)觀察組干預措施為單用止喘靈口服液或在對照組基礎(chǔ)上加用止喘靈口服液,對照組干預措施為西醫(yī)常規(guī)治療(抗菌藥物、抗過敏藥、支氣管擴張劑、化痰藥等)或在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用其他西藥治療。(4)結(jié)局指標為總有效率,以《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[10]為準。(5)排除標準,研究數(shù)據(jù)存在嚴重錯誤;研究類型為動物實驗;無法獲取全文;藥物劑型為注射劑;干預措施中存在其他中藥(如中成藥、湯藥)、針灸、耳穴、推拿等中醫(yī)手段作為輔助治療。

1.1.2 檢索策略:系統(tǒng)檢索建庫至2023年4月各大數(shù)據(jù)庫(PubMed、Embase、the Cochrane Library、Web of Science、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫)和臨床試驗注冊中心(Clinical Trail、中國臨床試驗注冊中心網(wǎng)站)中關(guān)于止喘靈口服液治療哮喘的隨機對照試驗。中文檢索詞包括“止喘靈”“止喘靈口服液”“支氣管哮喘”“哮喘”“哮證”和“隨機對照試驗”。英文檢索詞包括“Zhichuanling”“Zhichuanling oral liquid”“Bronchial asthma”“Asthma”“Xiaozheng”和“Randomized controlled trial”。

1.1.3 文獻篩選及質(zhì)量評價:2名研究人員按照納入與排除標準先導入NoteExpress進行查重,再閱讀標題及摘要進行初篩,最后閱讀全文進行復篩決定是否納入。如有分歧,或討論或請教上級研究人員解決。確定納入文獻后,2名研究人員獨立使用Cochrane系統(tǒng)評價員手冊5.4中的“風險偏倚評估”工具[11]進行質(zhì)量評價。

1.1.4 統(tǒng)計學方法:采用國際Cochrane協(xié)作組提供的RevMan 5.4軟件進行數(shù)據(jù)分析。當各研究間同質(zhì)性較好時(P≥0.1,I2≤50%),采用固定效應模型;當各研究間存在顯著統(tǒng)計學異質(zhì)性時(P<0.1,I2>50%),采用隨機效應模型,并通過亞組分析或敏感性分析對可能導致異質(zhì)性的因素來源進行分析[12]。計數(shù)資料采用相對危險度(RR)為效應分析統(tǒng)計量,區(qū)間估計以95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

1.2 藥物經(jīng)濟學評價

1.2.1 評價要素:從醫(yī)療體系角度出發(fā),基于個體水平數(shù)據(jù),回顧性評價止喘靈口服液的經(jīng)濟性。衛(wèi)生系統(tǒng)內(nèi)的所有直接醫(yī)療成本均應被納入,包括掛號費、藥費、手術(shù)費、診療費、治療費、護理費、監(jiān)護費、材料費、病房費、檢驗費、氧氣費和其他醫(yī)療費用等[13]。本研究中,觀察組方案為止喘靈口服液聯(lián)合常規(guī)治療,對照組方案為單用常規(guī)治療,兩組方案的成本差異主要體現(xiàn)在止喘靈口服液的費用上。止喘靈口服液的價格以米內(nèi)網(wǎng)(https://www.menet.com.cn/)2021年公開的最新中標價為準,以各省中標價格的均值進行基礎(chǔ)分析,使用最高中標價格和最低中標價格進行敏感性分析。參考陳小蘭等[14]基于醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)數(shù)據(jù)中以用藥鏈條為單位的哮喘患者的醫(yī)療費用,取門診不穩(wěn)定-穩(wěn)定鏈條數(shù)最多的次均總就診費作為哮喘治療平均費用,并根據(jù)歷年全國年度統(tǒng)計公報[15]中醫(yī)療保健類消費者物價指數(shù)(CPI)校正。止喘靈口服液的藥品說明書中提及其不良反應為“少數(shù)患者用藥后出現(xiàn)口干、皮膚潮紅、心率增快”等,且未找到臨床不良反應的報道,故不考慮不良反應的處理成本。取哮喘常規(guī)治療方案的平均費用作為對照組的成本參數(shù),哮喘常規(guī)治療方案的平均費用加上止喘靈口服液的費用作為觀察組的成本參數(shù)。健康產(chǎn)出包括療效/效果、效用和效益[13]。本研究以止喘靈口服液治療哮喘有效性Meta分析結(jié)果中的總有效率作為兩組的效果參數(shù)。

1.2.2 評價方法:使用TreeAge Pro軟件構(gòu)建決策樹模型,設(shè)定服藥方式為1次1支,1日3次,連續(xù)治療10 d后進行成本-效果分析和敏感性分析。通過成分-效果分析計算兩組的成本和效果,若無法得出結(jié)論則進一步計算兩組的增量成本-效果比(ICER)。患者意愿支付(willingness to pay,WTP)閾值參考2022年我國人均可支配收入(36 883元)[16]。對止喘靈口服液藥品單價、哮喘治療的平均費用、患者用藥依從性、患者服藥時間(d)、兩組效果參數(shù)等參數(shù)進行敏感性分析,使用該基礎(chǔ)值的95%CI或上下浮動20%數(shù)值作為其上下限。單因素敏感性分析通過繪制旋風圖來展示分析結(jié)果。概率敏感性分析通過繪制成本-效果可接受曲線和成本-效果散點圖來展示結(jié)果,其中假設(shè)成本參數(shù)(cost1、cost2)服從Gamma分布,效果參數(shù)(rate1、rate2)服從Beta分布,患者用藥依從性(number)和患者服藥時間(time)服從Uniform分布。

2 結(jié)果

2.1 文獻整理

對各大數(shù)據(jù)庫和臨床試驗注冊中心系統(tǒng)檢索后得到112篇文獻,均為中文文獻,查重后獲得59篇,初篩后納入12篇,閱讀全文后共納入符合標準的文獻6篇[17-22]。共納入受試對象457例,其中觀察組228例,對照組229例,兩組受試對象的例數(shù)幾乎一致。觀察組最大樣本量為52例,最小樣本量為28例;對照組最大樣本量為51例,最小樣本量為30例,兩組間最大樣本量、最小樣本量例數(shù)相差不大。干預措施為止喘靈口服液聯(lián)合常規(guī)治療vs. 常規(guī)治療或止喘靈口服液vs. 常規(guī)治療。納入研究的基本特征見表1。所納入的研究均為隨機對照試驗;2項研究報告患者簽署了知情同意書[17-18];所有研究均未報告研究方案、樣本量估算、隨機方案隱藏情況以及是否通過倫理審查。納入文獻的質(zhì)量評價總結(jié)見圖1。

圖1 納入文獻的質(zhì)量評價總結(jié)

表1 納入研究的基本特征

2.2 Meta分析結(jié)果

納入的6項研究中,有4項[17-18,20-21]報告了總有效率,共337例受試者。各組間同質(zhì)性較好(P=0.80,I2=0%),采用固定效應模型進行分析。結(jié)果顯示,觀察組患者的總有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.24,95%CI=1.14～1.36,P<0.000 01),見圖2。

圖2 總有效率的Meta分析森林圖

2.3 經(jīng)濟學評價結(jié)果

2.3.1 成本、效果參數(shù):止喘靈口服液的藥品費用見表2。哮喘常規(guī)治療方案的平均費用參考文獻[14]中的門診不穩(wěn)定-穩(wěn)定鏈條數(shù)最多的次均總就診費用,為7 540.10元,根據(jù)2016—2023年《全國年度統(tǒng)計公報》[15]中醫(yī)療保健類CPI校正后為8 777.01元。觀察組方案的成本參數(shù)為8 869.41元,效果參數(shù)(總有效率)為95.88%;對照組方案的成本參數(shù)為8 777.01元,效果參數(shù)為77.25%,見表3。

表2 止喘靈口服液的藥品費用

表3 觀察組與對照組方案的成本、效果參數(shù)

2.3.2 成本-效果分析結(jié)果:由于觀察組方案的成本和產(chǎn)出均較高,故將兩組方案的成本、效果參數(shù)代入決策樹模型進行分析,進一步計算得出ICER,結(jié)果見表4?？芍鄬τ趩斡贸Ｒ?guī)治療,在此基礎(chǔ)上聯(lián)合止喘靈口服液治療哮喘,總有效率每多增加1個單位需要額外花費495.97元。若患者的WTP>495.97元,則在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上服用止喘靈口服液的經(jīng)濟性更好,否則選擇常規(guī)治療方案的經(jīng)濟性更好。以2022年我國人均可支配收入36 883元[16]作為基礎(chǔ)分析的參考閾值,ICER占人均可支配收入的1.34%。

表4 成本-效果分析結(jié)果

2.3.3 敏感性分析結(jié)果:止喘靈口服液藥品單價、哮喘治療的平均費用、患者用藥依從性、患者服藥時間(d)、兩組效果參數(shù)等參數(shù)設(shè)定見表5。將表5涉及的6個主要參數(shù)進行單因素敏感性分析后繪制旋風圖,見圖3。由圖3可知,哮喘治療平均費用對研究結(jié)果影響最大,而其余參數(shù)對結(jié)果幾乎無影響。將表5涉及的各參數(shù)導入TreeAge Pro軟件后進行1 000次的2階蒙特卡洛模擬重復,假定患者WTP變化范圍為0～36 883元,得出成本-效果可接受曲線和ICER散點圖,見圖4—5。由圖4可知,當WTP<500元時,對照組方案更經(jīng)濟;當WTP≥500元時,觀察組方案更經(jīng)濟。由圖5可知,幾乎所有散點都位于WTP閾值線下方。

cost1為止喘靈口服液藥品單價;cost2為哮喘治療平均費用;number為患者服藥依從性;time為患者服藥時間;rate1為觀察組效果參數(shù);rate2為對照組效果參數(shù)。

圖4 成本-效果可接受曲線

圖5 ICER散點圖(觀察組vs. 對照組)

3 討論

本研究基于Meta分析,使用TreeAge Pro軟件構(gòu)建決策樹模型,從衛(wèi)生體系角度出發(fā),回顧性評價止喘靈口服液聯(lián)合常規(guī)治療方案治療哮喘(寒證、熱證)的經(jīng)濟性。結(jié)果表明,止喘靈口服液聯(lián)合常規(guī)治療方案的增量成本為92.40元,增量效果為18.63%,ICER為495.97元/%,即在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合止喘靈口服液治療哮喘,總有效率每多增加1個單位,患者需多花費495.97元,占2022年我國人均可支配收入的1.34%。且止喘靈口服液作為國家醫(yī)保乙類品種,可報銷大部分費用,不增加患者額外負擔,故有理由認為止喘靈口服液聯(lián)合常規(guī)治療方案治療哮喘更具經(jīng)濟性。

單因素敏感性分析結(jié)果提示,哮喘治療平均費用對研究結(jié)果影響最大,這意味著新的臨床研究的出現(xiàn)可能會反轉(zhuǎn)本次研究結(jié)果。對哮喘治療平均費用進行分析,考慮本研究哮喘治療平均費用取自文獻[14]中門診-不穩(wěn)定-穩(wěn)定鏈條數(shù)最多患者的次均總就診費。該研究將單次就診記為unit,將unit串成鏈條記為chain,將門診chain前3次用藥unit不一樣但存在連續(xù)3個unite相同的情況定義為門診-不穩(wěn)定-穩(wěn)定患者?？赡苁强紤]到門診患者初次就診時醫(yī)師開具的藥物治療效果不一定最優(yōu),存在換藥可能,隨著后續(xù)復診逐漸確定最優(yōu)用藥方案,因此選擇門診-不穩(wěn)定-穩(wěn)定患者,即患者一開始用藥情況不一,后續(xù)用藥方案穩(wěn)定,維持不變;同時由于鏈條數(shù)的多少代表患者選擇性的高低,因此選擇了門診-不穩(wěn)定-穩(wěn)定患者鏈條數(shù)最多的;此外,取次均總就診費作為哮喘治療平均費用可以將臨床用藥可能遇到的突發(fā)情況都涵蓋進去。綜上,上述原因可能導致哮喘治療平均費用對研究結(jié)果影響最大。概率敏感性分析結(jié)果表明本研究結(jié)論的穩(wěn)健性,與成本-效果分析的結(jié)果相差不大。

止喘靈口服液治療哮喘的經(jīng)濟學評價表明其具有良好的經(jīng)濟性,但其目前臨床應用的相關(guān)資料較少,因此,對止喘靈口服液的經(jīng)濟性進行臨床評價,可使廣大臨床醫(yī)師及患者對其有初步的了解,從而更好地使用止喘靈口服液干預哮喘患者?；贛eta分析可知,止喘靈口服液既適用于成人患者,也適用于兒童患者,臨床用藥需根據(jù)用藥患者的不同選擇合適的劑量及療程;止喘靈口服液對于咳嗽變異性哮喘患者也有不錯的療效[20]。此外,在成人哮喘慢性持續(xù)期,止喘靈口服液對于胸悶、咳嗽、痰多的患者具有一定優(yōu)勢[23];在小兒哮喘急性發(fā)作期,止喘靈口服液可明顯縮短患兒咳嗽、呼吸困難、哮鳴音等臨床癥狀的時間[24]。

本研究存在一定的局限性:(1)本研究基于Meta分析的療效指標作為止喘靈口服液的效果參數(shù),符合要求的文獻僅4篇,數(shù)量少且質(zhì)量不高,均未報告研究方案、樣本量估算以及隨機方案隱藏情況,會對結(jié)果造成一定的偏倚;此外,文獻未對哮喘進行中醫(yī)辨證分型,無法評判止喘靈口服液對哪種證型的療效更好,需進一步開展高質(zhì)量、大樣本的隨機對照臨床研究,獲得止喘靈口服液治療哮喘的高質(zhì)量證據(jù)。(2)本研究基于HIS系統(tǒng)有關(guān)成人哮喘患者數(shù)據(jù)資源,雖經(jīng)醫(yī)療保健類CPI校正,但不可避免與實際臨床常規(guī)治療的平均費用有所出入;(3)受限于成本數(shù)據(jù)的可獲得性,本研究僅對止喘靈口服液治療哮喘開展了短期回顧性評價,評估了哮喘患者使用止喘靈口服液聯(lián)合常規(guī)治療方案治療哮喘(寒證、熱證)的經(jīng)濟性,但哮喘有不同的分期、分級和中醫(yī)證型,患病人群既有成人也有兒童,后續(xù)仍需研究者針對哮喘不同的患者、分期、分級、證型,即基于PICO原則精準定位臨床問題,展開止喘靈口服液治療哮喘的高質(zhì)量隨機對照試驗,從而精準判斷止喘靈口服液的臨床定位,更好地發(fā)揮止喘靈口服液的功效。