江 雪,葛曉英,鄭 丹,鮑蕾蕾#

(1.江西中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院,南昌 330004; 2.海軍軍醫(yī)大學(xué)第三附屬醫(yī)院藥劑科,上海 200438)

肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是原發(fā)性肝癌最常見(jiàn)的類(lèi)型,其發(fā)病率和病死率逐年升高。大多數(shù)HCC患者被確診時(shí)已為中晚期,主要采用系統(tǒng)抗腫瘤治療[1]。其中,靶向程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡受體配體1(PD-L1)抑制劑在治療HCC方面具有巨大的潛力,但Ⅲ期臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn),PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療的生存率未優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)治療[2-3]。因此,對(duì)于晚期HCC,可能需要PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合其他治療方法,從而達(dá)到更好的抗腫瘤效果。目前,PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期HCC的方案被批準(zhǔn)用于一線治療的有阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗(簡(jiǎn)稱(chēng)“T+A”)、信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗類(lèi)似物IBI305(簡(jiǎn)稱(chēng)“雙達(dá)”)和卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼(簡(jiǎn)稱(chēng)“雙艾”)。本文針對(duì)上述3種方案治療晚期HCC的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜合闡述。

1 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物的協(xié)同作用機(jī)制

PD-1是一種免疫檢查點(diǎn)受體,主要在激活后的成熟T細(xì)胞、B細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)、樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)和單核細(xì)胞中表達(dá)[4-6]。PD-L1是PD-1的配體,主要在腫瘤細(xì)胞、腫瘤浸潤(rùn)細(xì)胞和抗原呈遞細(xì)胞(APC)中表達(dá)[7-8]。T細(xì)胞表面的PD-1與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1結(jié)合后,會(huì)抑制T細(xì)胞的增殖和細(xì)胞因子的釋放,導(dǎo)致T細(xì)胞凋亡,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸[9]。因此,免疫治療可以通過(guò)阻斷PD-1/PD-L1來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)。HCC是一種具有高微血管密度的高度血管化的實(shí)體瘤,腫瘤的生長(zhǎng)依賴于新血管的生成。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)是腫瘤血管生成的主要介質(zhì)[10]?？寡苌伤幬锓譃榇蠓肿訂慰顾幬锖托》肿佣嗉っ敢种苿?可以通過(guò)阻斷VEGF及其受體來(lái)抑制腫瘤內(nèi)新血管的生成[11]。

PD-1/PD-L1和VEGF除了調(diào)控自己的下游分子外,還能介導(dǎo)免疫應(yīng)答的不同步驟[12]。因此在晚期HCC中,PD-1/PD-L1抑制劑和抗血管生成藥物聯(lián)合治療在作用機(jī)制上存在互補(bǔ)和協(xié)同的關(guān)系。PD-1/PD-L1抑制劑可以增加DC、CD8+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的募集和活化,并促進(jìn)M1抗腫瘤巨噬細(xì)胞表型[13]。抗血管生成藥物不僅可以誘導(dǎo)腫瘤血管正?；?還能減少缺氧,增加成熟DC的數(shù)量和功能,促進(jìn)CD8+T淋巴細(xì)胞的腫瘤浸潤(rùn),降低骨髓來(lái)源的抑制細(xì)胞和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的浸潤(rùn)和活性,并額外減少M(fèi)2巨噬細(xì)胞極化,最終將免疫抑制轉(zhuǎn)為免疫激活的腫瘤微環(huán)境,從而增強(qiáng)PD-1/PD-L1抑制劑的療效[14-16]。因此,上述2類(lèi)藥物聯(lián)合治療可以更大程度地攻擊腫瘤,達(dá)到更好的治療效果。

2 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物一線治療晚期HCC的臨床研究

2.1 “T+A”組合

聯(lián)合治療晚期HCC的Ⅰb期研究結(jié)果表明,相比于阿替利珠單抗單藥治療,“T+A”組合的中位無(wú)進(jìn)展生存期(mPFS)延長(zhǎng)至5.6個(gè)月,并且具有良好的安全性和有希望的抗腫瘤活性[17]。Finn等[18]進(jìn)行了一項(xiàng)全球性的Ⅲ期研究(IMbrave150研究),共納入501例接受“T+A”治療(n=336)或索拉非尼治療(n=165)從前沒(méi)有接受過(guò)全身治療的不可切除HCC患者,結(jié)果顯示,“T+A”聯(lián)合治療和索拉非尼治療組患者的12個(gè)月總生存率分別為67.2%和54.6%,mPFS分別為6.8和4.3個(gè)月。相較于索拉非尼,“T+A”組合可顯著改善總生存期(OS)和無(wú)進(jìn)展生存期(PFS),并且“T+A”組合的耐受性良好,毒性也更容易受控。接下來(lái)12個(gè)月的隨訪數(shù)據(jù)表明,“T+A”組合的中位總生存期(mOS)為19.2個(gè)月,索拉非尼的mOS為13.4個(gè)月,聯(lián)合治療比索拉非尼延長(zhǎng)了5.8個(gè)月,但相關(guān)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度仍然相似[19]。上述數(shù)據(jù)證實(shí)了“T+A”組合是治療晚期HCC的目前獲益較大的措施之一,并被《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(CSCO)原發(fā)性肝癌診療指南(2020)》[20]和《晚期肝細(xì)胞癌的全身治療:ASCO指南》[21]推薦為晚期HCC一線治療方案。

2.2 “雙達(dá)”組合

聯(lián)合治療晚期HCC的Ⅰb期研究結(jié)果顯示,“雙達(dá)”組合具有明確的療效和可控的安全性[22]。Ren等[23]進(jìn)行了1項(xiàng)國(guó)內(nèi)的Ⅱ—Ⅲ期研究(ORIENT-32研究),共納入571例接受“雙達(dá)”治療(n=380)或索拉非尼治療(n=191)的不可切除的中國(guó)HCC患者。結(jié)果顯示,“雙達(dá)”組合的mPFS為4.6個(gè)月,索拉非尼的mPFS為2.8個(gè)月,“雙達(dá)”組合的mOS還未達(dá)到,但明顯長(zhǎng)于索拉非尼(10.4個(gè)月),并且該聯(lián)合療法降低了死亡風(fēng)險(xiǎn)和進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn),具有可耐受和可控的安全性。對(duì)于中國(guó)肝癌患者,“雙達(dá)”組合的療效更具參考價(jià)值,因?yàn)榧{入的不可切除HCC患者中有94%為乙型肝炎患者。該方案的獲批使得信迪利單抗成為首個(gè)獲批用于肝癌一線治療的國(guó)產(chǎn)PD-1,為不可切除或轉(zhuǎn)移性肝癌患者提供了新的治療選擇。

2.3 “雙艾”組合

聯(lián)合治療晚期HCC的Ⅱ期研究結(jié)果顯示,“雙艾”組合具有較高的客觀緩解率(ORR)、疾病控制率和可接受的不良反應(yīng)[24]。Qin等[25]進(jìn)行了1項(xiàng)全球性的Ⅲ期研究(CARES-310研究),共納入543例接受“雙艾”治療(n=272)或索拉非尼治療(n=271)的不可切除HCC患者。結(jié)果表明,“雙艾”組合和索拉非尼的mPFS分別為5.6和3.7個(gè)月,“雙艾”組合的mOS明顯長(zhǎng)于索拉非尼(22.1個(gè)月vs. 15.2個(gè)月)。與索拉非尼相比,聯(lián)合治療的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%,獲得了更高的反應(yīng)率和疾病控制率。因此,“雙艾”組合是晚期HCC的一種新的一線治療選擇。

3 3種組合治療晚期HCC的Ⅲ期臨床研究的差異性

3.1 患者基線特征的差異性

雖然3種聯(lián)合用藥組合都是PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物,Ⅲ期臨床研究設(shè)計(jì)相似,但I(xiàn)Mbrave150研究、ORIENT-32研究和CARES-310研究三者之間還是存有區(qū)別。ORIENT-32研究?jī)H在我國(guó)進(jìn)行,而IMbrave150研究、 CARES-310研究均為國(guó)際研究,因此,研究的患者基線特征存在差異,見(jiàn)表1。比較上述3項(xiàng)研究中接受聯(lián)合治療的患者基線特征發(fā)現(xiàn),ORIENT-32研究中接受聯(lián)合治療的患者中位年齡為53歲,患者較為年輕,且患者中乙型肝炎病毒(HBV)感染比例最高,美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)表現(xiàn)狀態(tài)為1的患者較多,高甲胎蛋白患者比例較高,肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率很高,以及既往接受局部治療的患者最多。CARES-310研究納入患者情況與ORIENT-32研究相似。相對(duì)而言,IMbrave150研究納入的HBV相關(guān)HCC患者感染比例只有38%。上述數(shù)據(jù)說(shuō)明,與其他國(guó)家的患者相比,我國(guó)HBV相關(guān)HCC患者的特點(diǎn)為年齡較小,ECOG表現(xiàn)狀態(tài)不佳,肝外擴(kuò)展的可能性增加,腫瘤負(fù)擔(dān)高,既往接受局部治療的可能性增加,肝功能差并且伴有肝硬化。

表1 3項(xiàng)研究的患者基線特征

3.2 臨床結(jié)局和不良反應(yīng)的差異性

由于納入人群范圍和治療藥物的不同,導(dǎo)致3項(xiàng)臨床研究的臨床結(jié)局和不良反應(yīng)發(fā)生率也存在差異,見(jiàn)表2。

表2 3項(xiàng)研究的臨床結(jié)局和不良反應(yīng)發(fā)生率

(1)3項(xiàng)臨床研究中的ORR不同,雖然IMbrave150研究的更新數(shù)據(jù)顯示“T+A”組合的ORR為30%,但其實(shí)CARES-310研究的ORR改善幅度(25%vs. 6%)與其一致。相較于上述2項(xiàng)研究,ORIENT-32研究中“雙達(dá)”組合的ORR只有21%。最新報(bào)道顯示,“雙艾”組合的mOS長(zhǎng)達(dá)22.1個(gè)月,高于“T+A”組合。迄今為止,“雙達(dá)”組合在我國(guó)晚期HCC患者中的OS還未達(dá)到。(2)3項(xiàng)臨床研究的任何級(jí)別相關(guān)治療不良反應(yīng)(TRAE)的發(fā)生率均約98%,CARES-310研究中“雙艾”組合的3級(jí)及以上TRAE的發(fā)生率較高,但大多數(shù)患者得到了充分的管理治療。例如,“雙艾”組合中高血壓的發(fā)生率要遠(yuǎn)高于其他2個(gè)組合,而且該研究中索拉非尼組的高血壓發(fā)生率也高于其他2項(xiàng)研究,可能是因?yàn)?CARES-310研究人群中ECOG表現(xiàn)狀態(tài)為1且在基線時(shí)接受過(guò)局部治療的患者比例較高,其更容易發(fā)生高血壓。此外,“雙艾”組合中一些常見(jiàn)的3級(jí)以上TRAE的發(fā)生率高于索拉非尼組,可能是因?yàn)樵撀?lián)合治療時(shí)間為索拉非尼的2倍,治療后的安全訪問(wèn)時(shí)間也更長(zhǎng)。反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮增生癥是“雙艾”組合特有的不良事件,是卡瑞利珠單抗具有的一種皮膚相關(guān)不良事件[26]。但與卡瑞利珠單藥治療相比,聯(lián)合治療可顯著降低皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮反應(yīng)性增生的發(fā)生率,可能通過(guò)阻斷VEGF及其受體來(lái)抑制皮膚毛細(xì)血管內(nèi)皮反應(yīng)性增生的發(fā)生[24,27]。其他常見(jiàn)的3級(jí)及以上TRAE的發(fā)生率見(jiàn)表3。

表3 3項(xiàng)研究中常見(jiàn)的3級(jí)及以上TRAE的發(fā)生率(%)

4 討論

PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物給晚期HCC患者帶來(lái)了生存益處,意味著兩者聯(lián)合治療是晚期HCC的一個(gè)較好的選擇,目前已基本成為主流治療方案[28]。然而,近年來(lái)有些聯(lián)合治療的Ⅲ期臨床研究未得出陽(yáng)性結(jié)果。Kelley等[29]進(jìn)行的一項(xiàng)Ⅲ期研究結(jié)果顯示,與索拉非尼相比,阿替利珠單抗聯(lián)合卡博替尼治療顯著改善了PFS,其mPFS為6.8個(gè)月,但聯(lián)合治療的mOS與索拉非尼相似(15.4個(gè)月vs. 15.5個(gè)月),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。帕博利珠單抗聯(lián)合侖伐替尼治療不可切除的HCC患者的Ⅰb期研究結(jié)果表明,二者合用表現(xiàn)出有希望的抗腫瘤活性和可控的毒性[30]。但在Ⅲ期研究結(jié)果中,OS(P=0.022 7)未達(dá)到預(yù)測(cè)的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.018 5),PFS(P=0.046 6)亦未達(dá)到預(yù)先規(guī)定的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.002),研究以侖伐替尼為對(duì)照組,聯(lián)合治療不能顯著改善mOS(21.2個(gè)月vs. 19個(gè)月)和mPFS(8.2個(gè)月vs. 8個(gè)月);相比于REFLECT研究中侖伐替尼的mOS和mPFS(13.6和7.4個(gè)月)[31],該研究中侖伐替尼的mOS和mPFS顯著延長(zhǎng)[32]。Kelley等[29]的Ⅲ期研究結(jié)果顯示,索拉非尼的mOS長(zhǎng)達(dá)15.5個(gè)月。如果該Ⅲ期研究選用索拉非尼作為對(duì)照組,可能會(huì)取得陽(yáng)性結(jié)果。雖然上述2項(xiàng)臨床研究沒(méi)有表現(xiàn)出差異性的結(jié)果,但目前仍有越來(lái)越多PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合治療的臨床研究正在進(jìn)行中,見(jiàn)表4。

表4 PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物治療晚期HCC的在研臨床試驗(yàn)

在真實(shí)世界中,PD-1/PD-L1抑制劑和抗血管生成藥物的3種組合治療晚期HCC患者的有效性與臨床研究療效基本相似。目前已發(fā)現(xiàn)在不同區(qū)域的晚期HCC患者中,“T+A”組合治療顯示出相似的療效結(jié)果,與臨床研究基本一致[33-35]。D’Alessio等[36]進(jìn)行了1項(xiàng)多中心真實(shí)世界研究,不同于Ⅲ期臨床研究排除了肝功能分級(jí)為Child-Pugh-B級(jí)的患者,該研究共納入154 例(占76%)Child-Pugh-A級(jí)的患者,48例(占24%)Child-Pugh-B級(jí)的患者,結(jié)果顯示,與 Child-Pugh-A級(jí)患者相比,Child-Pugh-B級(jí)患者具有相似的耐受性。Kim等[37]首次比較了“T+A”組合與侖伐替尼在真實(shí)世界中治療不可切除的HCC的療效和安全性,結(jié)果表明,兩種治療方式的療效相當(dāng),組間OS、PFS的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。Zeng等[38]評(píng)估了“雙達(dá)”組合在我國(guó)晚期HCC患者真實(shí)隊(duì)列中的療效和耐受性,結(jié)果顯示,mOS和mPFS分別為344和238 d,有13%的患者發(fā)生3級(jí)及以上不良事件。研究表明,“雙達(dá)”組合在實(shí)際臨床實(shí)踐中對(duì)晚期HCC患者具有良好的臨床益處和耐受性。然而,2023年被批準(zhǔn)為一線治療的“雙艾”組合在真實(shí)世界的研究數(shù)據(jù)還處于匱乏的狀態(tài)。

綜上所述,PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合治療晚期HCC存在協(xié)同互補(bǔ)的作用,抗血管生成藥物可顯著提高PD-1/PD-L1抑制劑的療效。目前,PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合治療晚期HCC的臨床研究表明,相比于索拉非尼,聯(lián)合治療的總體腫瘤反應(yīng)有所改善,疾病進(jìn)展減少,PFS相對(duì)延長(zhǎng),復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低,不良反應(yīng)相當(dāng)。從3種聯(lián)合用藥方案的臨床研究中發(fā)現(xiàn),“雙達(dá)”組合的研究納入的基本都是HBV相關(guān)晚期HCC患者,可能更符合我國(guó)臨床現(xiàn)狀。HCC的發(fā)病較為復(fù)雜,不同的患者發(fā)病機(jī)制不同,發(fā)病狀況不同,可能伴隨肝炎病毒感染、代謝性肝病等,都會(huì)導(dǎo)致HCC免疫微環(huán)境的改變,因此,針對(duì)患者的精準(zhǔn)用藥和個(gè)體化用藥是晚期HCC治療研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。PD-1/PD-L1抑制劑與抗血管生成藥物聯(lián)合治療開(kāi)啟了晚期HCC聯(lián)合療法的新時(shí)代,許多評(píng)估各種免疫療法組合的臨床研究正在進(jìn)行中,期待這些研究的數(shù)據(jù)能擴(kuò)展HCC管理中的治療策略,為延長(zhǎng)晚期HCC患者的生存期提供幫助。