陳宗杰 彭新建 王瑜林 胡添松

直徑>10 cm的肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)一直是臨床治療的難題,極少患者有手術(shù)根治性機(jī)會(huì)[1,2]。經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈化療栓塞(transcatheter arterial chemoembolization, TACE)是巨大HCC的有效治療方法之一[3,4]。腫瘤生長(zhǎng)率是一種反映腫瘤體積隨時(shí)間變化的指標(biāo)。近年來(lái)已用于評(píng)估非小細(xì)胞肺癌、腎細(xì)胞癌和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等多種腫瘤進(jìn)展、介入治療效果[5-7]。研究發(fā)現(xiàn),腫瘤生長(zhǎng)率對(duì)預(yù)測(cè)接受納武單抗治療的晚期HCC患者進(jìn)展具有意義[8]。本研究探討TACE治療初期腫瘤生長(zhǎng)率變化與HCC患者預(yù)后關(guān)系。

資料與方法

一、一般資料

回顧性分析2016年1月至2020年3月在聯(lián)勤保障部隊(duì)第909醫(yī)院接受TACE治療的98例巨大HCC患者臨床資料,患者中男90例,女8例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①首次接受TACE,治療根據(jù)《中國(guó)肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療臨床實(shí)踐指南(2021年版)》[3]進(jìn)行;②年齡≥18歲;③HCC經(jīng)過(guò)病理診斷確認(rèn),腫瘤為非浸潤(rùn)型;④腫瘤直徑>10 cm;⑤預(yù)期生存時(shí)間≥60 d;⑥治療前行增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI檢查,術(shù)后1～3個(gè)月復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①TACE治療前28 d內(nèi)接受肝癌的其他治療;②嚴(yán)重心力衰竭;③無(wú)法控制的糖尿病、嚴(yán)重感染;④妊娠或哺乳期患者;⑤存在治療藥物過(guò)敏。所有患者均簽署書(shū)面知情同意。

二、TACE治療

動(dòng)脈穿刺入路采用Seldinger法,導(dǎo)管通過(guò)右腹股溝股動(dòng)脈穿刺插入肝總動(dòng)脈或肝固有動(dòng)脈。進(jìn)行Splanchic血管造影術(shù)評(píng)估腫瘤大小、位置和動(dòng)脈供應(yīng)。導(dǎo)管尖端進(jìn)入腫瘤供應(yīng)動(dòng)脈。根據(jù)患者個(gè)體選擇化療藥物,并以碘化油栓塞腫瘤血液供應(yīng)。

三、資料收集及腫瘤生長(zhǎng)率計(jì)算

收集患者的年齡、性別、既往肝硬化、糖尿病、高血壓病史,HBV感染情況,東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG)體能狀態(tài)評(píng)分。TACE治療前的基線腫瘤學(xué)特征包括：最大腫瘤直徑、門(mén)靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus, PVTT)、血管或膽管侵犯、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、腫瘤數(shù)量。血清學(xué)指標(biāo)：AFP、總膽紅素、白蛋白、ALT、AST、INR、C-反應(yīng)蛋白。

腫瘤生長(zhǎng)率(%)=100×[Exp(TG)-1];TG(腫瘤生長(zhǎng))=3×[ln(D2/D1)]/時(shí)間(月)[8]。其中D1為T(mén)ACE治療前增強(qiáng)CT或增強(qiáng)MRI測(cè)量腫瘤最大徑;D2為T(mén)ACE后第一次影像學(xué)檢查時(shí)腫瘤最大徑;時(shí)間(月)=(D2時(shí)間-D1時(shí)間)/30.4?？偵嫫?overall survival, OS)為首次TACE開(kāi)始到死亡時(shí)間[9]。

四、統(tǒng)計(jì)分析

結(jié) 果

一、腫瘤生長(zhǎng)率的最佳診斷值確定

使用耶魯大學(xué)開(kāi)發(fā)的X-tile軟件分析腫瘤生長(zhǎng)率與巨大HCC患者TACE治療后生存時(shí)間關(guān)系,經(jīng)計(jì)算得到患者3年生存時(shí)間的最佳預(yù)測(cè)診斷切點(diǎn)為-11.7%/月,見(jiàn)圖1。根據(jù)最佳預(yù)測(cè)診斷切點(diǎn)將患者分為高腫瘤生長(zhǎng)率組(≥-11.7%/月)46例和低腫瘤生長(zhǎng)率組(<-11.7%/月)52例。

圖1 X-tile分析腫瘤生長(zhǎng)率與TACE治療后巨大HCC患者3年生存率

二、納入患者特征

全部患者的腫瘤生長(zhǎng)率為(13.52 ± 19.186)%。根據(jù)腫瘤生長(zhǎng)率截?cái)嘀?52例為低腫瘤生長(zhǎng)率組,46例為高腫瘤生長(zhǎng)率組。比較2組患者資料可見(jiàn),低腫瘤生長(zhǎng)率組患者的PVTT比例較高、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移比例較高、后續(xù)聯(lián)合治療比例較高、基線白蛋白水平更低,見(jiàn)表1。

表1 不同腫瘤生長(zhǎng)率HCC患者特征比較

三、不同腫瘤生長(zhǎng)率組患者生存情況比較

全部患者中位隨訪時(shí)間為27.6個(gè)月,中位生存期為14.8個(gè)月。低腫瘤生長(zhǎng)率組的mOS優(yōu)于高腫瘤生長(zhǎng)率組(χ2=7.120,P=0.008),見(jiàn)圖2。

圖2 不同腫瘤生長(zhǎng)率組患者36個(gè)月生存情況比較

四、Cox回歸分析HCC患者TACE治療預(yù)后的影響因素

單因素Cox回歸分析結(jié)果可見(jiàn)高腫瘤生長(zhǎng)率、存在PVTT、存在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移是影響巨大HCC患者TACE治療后OS的危險(xiǎn)因素,而高白蛋白水平和無(wú)后續(xù)聯(lián)合治療是保護(hù)因素,見(jiàn)表2。

表2 單因素Cox回歸分析HCC患者TACE治療OS的影響因素

多因素Cox回歸分析可見(jiàn),高腫瘤生長(zhǎng)率、存在PVTT是影響巨大HCC患者TACE治療后OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而后續(xù)聯(lián)合治療是接受首次TACE的HCC患者OS的保護(hù)因素,見(jiàn)表3。

表3 多因素Cox回歸分析HCC患者TACE治療OS的影響因素

五、不同腫瘤生長(zhǎng)率患者后續(xù)聯(lián)合治療的亞組分析

患者中有57例(58.16%)進(jìn)行了后續(xù)治療,其中接受靶向治療44例、免疫治療10例、消融治療4例、放療1例、手術(shù)治療6例,部分患者接受了多種治療。

比較不同腫瘤生長(zhǎng)率HCC患者TACE后的聯(lián)合治療情況可見(jiàn),對(duì)于低腫瘤生長(zhǎng)率組是否接受聯(lián)合治療對(duì)HCC患者的OS無(wú)顯著影響(P=0.477)。而對(duì)于高腫瘤生長(zhǎng)率組,初始TACE后,后續(xù)聯(lián)合治療者的OS優(yōu)于未聯(lián)合治療者(χ2=4.312,P=0.038),見(jiàn)表4。

表4 腫瘤生長(zhǎng)率患者后續(xù)聯(lián)合治療的亞組分析

討 論

目前對(duì)于巨大HCC的治療策略仍然存在爭(zhēng)議,這些患者通常存在血管侵犯、腫瘤直徑較大和多個(gè)腫瘤結(jié)節(jié),預(yù)后相對(duì)更差[10]。研究顯示,對(duì)于單個(gè)巨大(>10 cm)HCC以TACE作為一線治療后患者的mOS為28個(gè)月,但該研究排除了大血管侵犯和肝外轉(zhuǎn)移的患者[11]。本研究的納入標(biāo)準(zhǔn)更寬泛。引入了腫瘤生長(zhǎng)率來(lái)評(píng)估TACE治療患者的預(yù)后。國(guó)外已有腫瘤生長(zhǎng)率用于分析TACE治療HCC效果的報(bào)道[12]。本研究使用X-tile軟件確定了以腫瘤生長(zhǎng)率判斷患者預(yù)后的最佳診斷切點(diǎn)。相較于傳統(tǒng)的ROC曲線方法,X-tile軟件增加了時(shí)間因素,得出的診斷界值更為準(zhǔn)確[13]。根據(jù)診斷界值分組后發(fā)現(xiàn),高腫瘤生長(zhǎng)率組的OS明顯長(zhǎng)于低腫瘤生長(zhǎng)率組。

本研究中,TACE治療后高腫瘤生長(zhǎng)率、PVTT和后續(xù)聯(lián)合治療是患者OS的影響因素,與既往報(bào)道PVTT是影響HCC患者生存的關(guān)鍵因素一致[14,15]。多數(shù)巨大HCC患者在首次確診時(shí)失去手術(shù)的機(jī)會(huì),而TACE治療可以阻塞腫瘤供應(yīng)血管,但對(duì)巨大HCC的治療效果有限,因?yàn)楹茈y在動(dòng)脈造影上區(qū)分患者腫瘤供體[16]。已經(jīng)證實(shí),TACE治療后續(xù)聯(lián)合靶向治療、免疫治療、放化療等聯(lián)合治療是改善中晚期HCC患者預(yù)后的有效方法[17-19]。本研究中,高腫瘤生長(zhǎng)率組TACE后接受聯(lián)合治療的巨大HCC患者的OS更長(zhǎng),提示可以根據(jù)TACE后腫瘤生長(zhǎng)率識(shí)別出可從后續(xù)聯(lián)合治療中受益的患者,以實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)治療,減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究的局限性主要包括以下幾個(gè)方面：①為回顧性研究,患者數(shù)量有限;②納入HCC患者絕大多數(shù)為HBV導(dǎo)致,其他病因?qū)е碌腍CC患者比例較小;③TACE治療時(shí)使用的化療藥物和栓塞材料不同可能造成一定治療效果差異。

綜上所述,腫瘤生長(zhǎng)率對(duì)接受TACE作為初始治療的巨大HCC患者預(yù)后具有一定預(yù)測(cè)價(jià)值,高腫瘤生長(zhǎng)率患者預(yù)后相對(duì)較差,此外高腫瘤生長(zhǎng)率在TACE后的聯(lián)合治療中獲益更多。未來(lái)值得進(jìn)行更大樣本量的研究進(jìn)一步驗(yàn)證本結(jié)論,并開(kāi)發(fā)基于腫瘤生長(zhǎng)率的更多模型。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。