吳玲 魏龍 蘇瓊麗

作者單位：412007 湖南 株洲市中心醫(yī)院藥學(xué)部

HBsAg陽性/抗-HBc陽性,或HBsAg陽性/抗-HBc陽性患者接受藥物或移植治療時(shí),HBV DNA較基線升高≥2 lgIU/ml,或由陰性轉(zhuǎn)為陽性,HBsAg由陰性轉(zhuǎn)為陽性可定義為HBV再激活(HBVr)[1]。當(dāng)使用有HBVr風(fēng)險(xiǎn)的藥物時(shí),低復(fù)制狀態(tài)的HBV可能會被短暫激活,引發(fā)嚴(yán)重肝損傷甚至肝衰竭死亡[2]。

美國國立衛(wèi)生研究院2012年10月推出基于循證信息的肝損傷相關(guān)藥物免費(fèi)數(shù)據(jù)庫Livertox[3]。在Livertox數(shù)據(jù)庫中,藥物誘導(dǎo)HBVr引發(fā)肝損傷的證據(jù)被評估并給出管理意見。

藥品說明書作為醫(yī)師處方、藥師審核與患者安全用藥的重要依據(jù),其內(nèi)容是否包含病毒性肝炎患者用藥中可能出現(xiàn)的安全風(fēng)險(xiǎn),及標(biāo)識內(nèi)容是否完善與規(guī)范,對此類人群安全用藥發(fā)揮重要作用[4]。本研究對Livertox數(shù)據(jù)庫中有HBVr風(fēng)險(xiǎn)藥物進(jìn)行匯總分析并對藥物說明書中信息標(biāo)識進(jìn)行調(diào)研分析,為臨床合理指導(dǎo)慢性肝炎患者安全用藥提供參考。

資料與方法

一、一般資料

匯總Livertox中有HBVr風(fēng)險(xiǎn)信息的藥品品種,利用Mcdex數(shù)據(jù)庫搜集全部品種不同生產(chǎn)廠家的說明書信息。

二、方法

匯總Livertox中有HBVr風(fēng)險(xiǎn)信息的藥品名稱、風(fēng)險(xiǎn)等級、管理措施、藥品說明書警示信息錄入WPS表格進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。

結(jié) 果

一、藥物品種、說明書統(tǒng)計(jì)及提示信息情況

經(jīng)匯總,Livertox數(shù)據(jù)庫有HBVr風(fēng)險(xiǎn)信息提示并已經(jīng)在我國上市的共有47個(gè)藥物和糖皮質(zhì)激素類藥物。其中有糖皮質(zhì)激素和10個(gè)藥物說明書并無肝炎病毒再激活風(fēng)險(xiǎn)信息提示,有2個(gè)藥物部分說明書有提示。具有HBVr風(fēng)險(xiǎn)的藥物品種見表1。

表1 具有HBVr風(fēng)險(xiǎn)的藥物品種

二、糖皮質(zhì)激素類藥物HBVr風(fēng)險(xiǎn)與說明標(biāo)注

糖皮質(zhì)激素可誘導(dǎo)慢性乙型肝炎的病毒復(fù)制和血清HBV DNA水平增加。而停用糖皮質(zhì)激素后,隨著免疫系統(tǒng)的恢復(fù),肝炎惡化,血清轉(zhuǎn)氨酶水平可升高10～20倍,通常伴有HBV DNA水平的迅速下降,并導(dǎo)致急性肝衰竭或慢性肝炎的嚴(yán)重惡化和肝硬化的發(fā)展。在糖皮質(zhì)激素的說明書中,均強(qiáng)調(diào)原已被控制的感染可能再次活動(dòng),尤其是結(jié)核分枝桿菌感染,但均未提HBVr。

三、免疫類生物制劑再激活風(fēng)險(xiǎn)與說明標(biāo)注

免疫類生物制劑再激活說明書標(biāo)注見表2。

表2 免疫類生物制劑再激活風(fēng)險(xiǎn)與說明標(biāo)注

四、酪氨酸激酶抑制劑再激活風(fēng)險(xiǎn)與說明標(biāo)注

Livertox數(shù)據(jù)庫建議接受酪氨酸激酶抑制劑長期治療的患者應(yīng)檢查HBsAg、抗-HBc,如果陽性,應(yīng)進(jìn)行抗病毒(恩替卡韋或替諾福韋)治療以防止HBVr,或前瞻性監(jiān)測HBV DNA,如水平升高,則開始抗病毒治療。而伊馬替尼、尼羅替尼、達(dá)沙替尼、澤布替尼和伊布替尼說明書則建議HBV血清學(xué)陽性的患者(包括疾病活動(dòng)期的患者),在開始治療前應(yīng)咨詢肝病專家。達(dá)沙替尼有兩個(gè)通用名相同,但廠家不同的說明書。其中一個(gè)建議HBV血清學(xué)陽性的患者使用時(shí)向?qū)？漆t(yī)生咨詢;另一個(gè)則無HBV再激活提醒。

五、JAK抑制劑再激活風(fēng)險(xiǎn)與說明標(biāo)注

Livertox數(shù)據(jù)庫建議使用之前均檢測HBsAg,如果陽性直接抗病毒治療。JAK抑制劑說明書也建議應(yīng)按照臨床指南進(jìn)行病毒性肝炎篩查和再活化監(jiān)測。不建議將JAK抑制劑用于活動(dòng)性乙型肝炎或丙型肝炎患者,治療期間應(yīng)監(jiān)測非活動(dòng)性HBV患者的HBV DNA表達(dá)。

六、抗病毒藥物再激活風(fēng)險(xiǎn)與說明標(biāo)注

Livertox數(shù)據(jù)庫建議使用抗病毒藥物之前檢測HBV或HCV的相關(guān)指標(biāo),見表3。需要說明的是本文中未納入抗乙肝藥物的HBVr風(fēng)險(xiǎn),如恩替卡韋或替諾福韋停藥的再激活風(fēng)險(xiǎn)。

表3 抗病毒藥物再激活風(fēng)險(xiǎn)與說明標(biāo)注

七、免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)再激活風(fēng)險(xiǎn)與說明標(biāo)注

Livertox數(shù)據(jù)庫建議帕博利珠單抗、納武利尤單抗使用前均檢測HBsAg、抗-HBc和抗-HBs,對于HBsAg(+)的患者建議預(yù)防性抗病毒治療。阿替利珠單抗和度伐利尤單抗尚未有證據(jù)證明能激活乙型肝炎,但建議篩查。但免疫點(diǎn)抑制劑的說明書均無標(biāo)注HBVr風(fēng)險(xiǎn)。

八、細(xì)胞毒性藥物再激活風(fēng)險(xiǎn)與說明標(biāo)注

Livertox數(shù)據(jù)庫建議苯達(dá)莫司汀、美法侖、替莫唑胺均檢測HBsAg、抗-HBc、HBV DNA,如果HBsAg陽性,應(yīng)進(jìn)行預(yù)防,如果HBeAg陰性但抗-HBc陽性,應(yīng)密切監(jiān)測。苯達(dá)莫司汀、替莫唑胺說明書均提醒HBVr風(fēng)險(xiǎn),但美法侖說明書未提醒。

九、其他藥物再激活風(fēng)險(xiǎn)與說明標(biāo)注

Livertox數(shù)據(jù)庫建議芬戈莫德、依維莫司、來氟米特使用前檢測HBsAg、抗-HBc、抗-HBs,使用過程中檢測HBV DNA。芬戈莫德說明書標(biāo)注活動(dòng)性慢性肝炎禁用,依維莫司說明書標(biāo)注有HBV再激活風(fēng)險(xiǎn),來氟米特部分說明書標(biāo)注HBV或HCV血清學(xué)指標(biāo)陽性的患者慎用,部分廠家說明書未標(biāo)注。

討 論

目前已有多國指南指出藥物引起的HBVr的風(fēng)險(xiǎn)和應(yīng)對方式。《慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)》[5]指出：慢性 HBV 感染者接受化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療有可能導(dǎo)致HBV 再激活,重者可發(fā)生肝衰竭。HBsAg陽性患者HBV再激活風(fēng)險(xiǎn)為HBsAg陰性患者的5～8倍。

澳大利亞指南建議抗惡性腫瘤治療前檢測HBsAg、抗-HBc,HBsAg(+)則建議抗病毒治療,HBsAg(-)、抗-HBc(+)則根據(jù)HBVr風(fēng)險(xiǎn)的不同而選擇是否預(yù)防[6]。

免疫治療藥物,尤其是B淋巴細(xì)胞耗竭療法的HBVr風(fēng)險(xiǎn)很高。2021年亞太肝病學(xué)會臨床實(shí)踐指南中與免疫抑制治療相關(guān)的HBV再激活指出,糖皮質(zhì)激素劑量和持續(xù)時(shí)間超過7 d會增加肝炎的風(fēng)險(xiǎn)[7]。

部分再激活風(fēng)險(xiǎn)藥物說明書提示應(yīng)根據(jù)已發(fā)表的指南篩查病毒性肝炎。慢性乙型肝炎防治指南(2022年版)建議所有接受化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑治療的患者起始治療前應(yīng)常規(guī)篩查HBsAg、抗-HBs及抗-HBc,HBsAg陽性和(或)抗-HBc陽性患者,均進(jìn)一步檢測HBV DNA。對于HBsAg或HBV DNA陽性者應(yīng)在開始接受化學(xué)治療、靶向藥物及免疫抑制劑前抗病毒治療至少1周以上,急需治療者可同時(shí)抗病毒治療。但未對風(fēng)險(xiǎn)藥物進(jìn)行評估,未對具體措施進(jìn)行詳細(xì)說明,因此有必要撰寫藥物相關(guān)的HBVr的臨床操作指南。

HBVr可導(dǎo)致暴發(fā)性肝炎,甚至死亡,HBVr的發(fā)生率并不低。研究表明,HBsAg陽性惡性淋巴瘤患者在接受細(xì)胞毒治療時(shí),會出現(xiàn)HBVr導(dǎo)致的肝炎,發(fā)生率為20%～60%[8,9]。對于高風(fēng)險(xiǎn)的藥物,說明書應(yīng)標(biāo)注和提醒HBVr的風(fēng)險(xiǎn)。

司庫奇尤單抗是一種抗人白介素-17A(IL-17A)單克隆抗體。一項(xiàng)多中心的研究表明,在沒有抗病毒預(yù)防措施的情況下,46例HBV患者中有7例(15.2%)在司庫奇尤單抗治療期間出現(xiàn)HBVr,在接受抗病毒預(yù)防的患者中沒有發(fā)生病毒再激活[10,11]。因此使用前的檢測與抗病毒治療對安全使用十分重要,但說明書中無相關(guān)提醒。維得利珠單抗是一種抗人α4β7整合素的人源化單克隆抗體,目前尚無HBVr的報(bào)道,其臨床試驗(yàn)均將乙型肝炎患者排除。因此臨床實(shí)踐中需關(guān)注患者HBVr風(fēng)險(xiǎn)。

達(dá)沙替尼屬于酪氨酸激酶抑制劑,而酪氨酸激酶抑制劑被認(rèn)為具有HBVr高風(fēng)險(xiǎn)[12]。其進(jìn)口產(chǎn)品說明書標(biāo)注使用前應(yīng)考慮按照已發(fā)布的指導(dǎo)原則篩查HBV,在治療過程中和治療結(jié)束后的數(shù)月內(nèi),應(yīng)密切監(jiān)測活動(dòng)性HBV感染的臨床和實(shí)驗(yàn)室指征。而國產(chǎn)廠家此項(xiàng)內(nèi)容缺失。

利托那韋進(jìn)口產(chǎn)品的說明書標(biāo)注對HBV和HCV的患者,將增加發(fā)生重度和潛在的致命性肝臟不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn),未提及再激活風(fēng)險(xiǎn),國產(chǎn)說明書未對病毒性肝炎患者進(jìn)行警示,但目前已有病毒性肝炎再激活的報(bào)道[13]。

ICI可能打破肝炎病毒和免疫機(jī)制的平衡而導(dǎo)致HBVr[14]。中山大學(xué)癌癥中心發(fā)布的HBsAg(+)患者接受ICI治療的大型回顧性調(diào)查發(fā)現(xiàn),在ICI治療的114例HBsAg(+)惡性腫瘤患者中,有6例(5.3%)患者出現(xiàn)了HBVr,而抗病毒治療能夠避免HBVr的發(fā)生[15]。因此ICI使用前應(yīng)完善病毒性肝炎相關(guān)檢測,并采取相應(yīng)措施。但目前ICI的說明書均缺少相關(guān)提醒內(nèi)容。

研究證實(shí),來氟米特有較高的HBVr風(fēng)險(xiǎn)[16]。2017 年意大利風(fēng)濕及感染學(xué)會發(fā)布了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者HBV感染的管理指南[17],推薦非活動(dòng)性 HBV 攜帶者在免疫抑制劑(包括甲氨喋呤、來氟米特)治療前首選拉米夫定預(yù)防性抗病毒,如 果 基 線 HBV DNA>500 IU/mL,應(yīng)考慮用恩替卡韋或替諾福韋酯。預(yù)防性用藥應(yīng)在免疫抑制治療前4周前開始,持續(xù)到停藥后12個(gè)月。但仍有部分說明書未提醒HBVr風(fēng)險(xiǎn)。

藥品上市臨床試驗(yàn)中常把病毒性肝炎患者,尤其是活動(dòng)性肝炎患者排除在臨床試驗(yàn)之外。如關(guān)于ICI臨床試驗(yàn)要求存在HBV感染患者在免疫治療開始前必須進(jìn)行抗病毒預(yù)防;CheckMate040臨床試驗(yàn)要求入組患者基線HBV DNA<100 IU/mL,且需提前抗病毒治療。

病毒性肝炎并不是HBVr高風(fēng)險(xiǎn)藥物使用的絕對禁忌證。2022年中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療規(guī)范指出：在生物制劑或靶向藥物治療前應(yīng)完善乙型肝炎的檢測,感染的患者應(yīng)同時(shí)使用抗HBV藥物治療,并復(fù)查肝功能和核酸,監(jiān)測病毒復(fù)制[18,19]。

預(yù)先使用抗HBV藥物能夠明顯降低HBVr的風(fēng)險(xiǎn),亞太指南建議使用HBVr高風(fēng)險(xiǎn)藥物前均應(yīng)測定HBsAg、抗-HBs、抗-HBc,HBsAg(+)患者則應(yīng)定量檢測HBsAg和HBV DNA。HBsAg(+)則應(yīng)在使用風(fēng)險(xiǎn)藥物前1周或者用藥同時(shí)進(jìn)行抗病毒治療。

對于HBsAg(-)、抗-HBc(+),可根據(jù)HBVr風(fēng)險(xiǎn)不同,選擇提前抗病毒預(yù)防或動(dòng)態(tài)檢測HBV DNA和評估肝功能。而停止抗病毒治療的時(shí)機(jī)則需要在停用高風(fēng)險(xiǎn)藥物至少半年到1年。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。