周小紅 楊景 袁明娟

作者單位：414000 湖南 岳陽(yáng)市中心醫(yī)院感染科

肝臟是藥物代謝的主要器官。藥物誘導(dǎo)性肝損傷(DILI)是由于藥物本身和代謝產(chǎn)物,或身體的原因?qū)е?在肝臟的生物轉(zhuǎn)化過(guò)程中,某些藥物對(duì)肝臟的易感性增加。目前臨床用藥的種類(lèi)層出不窮,人們隨意用藥,尤其是中藥、天然藥物、保健品、膳食補(bǔ)品等,因此 DLIL 發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。藥物通過(guò)直接對(duì)肝毒性和特異質(zhì)性肝毒性作用,引起肝細(xì)胞血管內(nèi)皮損傷,血清 ALT,AST,ALP,GGT 及 TBil 等異常[1-5]。當(dāng)藥物引起肝功能衰竭癥狀如黃疸、凝血障礙、肝腎綜合征、肝性腦病、腹水時(shí),患者預(yù)后不良、病死率增高。人工肝是暫時(shí)替代衰竭肝臟的部分功能、促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生、恢復(fù)肝臟功能的治療方法,同時(shí)也提供等待移植肝臟的機(jī)會(huì)[6,7]。本研究觀察血漿置換(PE)聯(lián)合雙血漿分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)治療3-4級(jí)DILI的效果。

資料與方法

一、一般資料

納入2020年6月至2021年2月岳陽(yáng)市中心醫(yī)院所收治的3～4 級(jí)DILI患者64例,其中 PE 聯(lián)合 DPMAS 組和單純藥物組各32例。PE 聯(lián)合 DPMAS 組男29例,女3例,年齡(49.8 ± 12.7歲);單純藥物治療男27例,女5例,年齡(46.9 ± 12.4)歲。兩性別和年齡比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究得到了醫(yī)院倫理委員會(huì)的認(rèn)可,患者知情同意并自愿參加和簽字。

二、納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者均按《肝功能衰竭診療指南(2018 版)》[7]的標(biāo)準(zhǔn)確診;②均伴有不同程度的疲乏無(wú)力,納差,腹脹,惡心或嘔吐;③能與干預(yù)者協(xié)調(diào)一致,具有良好的依從性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患心腦血管、腎臟、內(nèi)分泌、肺等系統(tǒng)嚴(yán)重疾病者及孕產(chǎn)婦;②有移植史、肝癌、需要透析者;③不能協(xié)同干預(yù),依附性差;④材料不齊者。

三、方法

所有患者入院后停用可疑的肝損傷藥物,予以護(hù)肝退黃等綜合治療,針對(duì)并發(fā)癥進(jìn)行治療。PE 聯(lián)合 DPMAS 組以?xún)?nèi)科藥物治療為基礎(chǔ)。在人工肝治療前,先通過(guò)頸內(nèi)靜脈常規(guī)留置雙腔導(dǎo)管,用生理鹽水、肝素鈉清洗管道。分離血漿,分離速度為 20～30 mL/min,大概 4000 mL的血漿循環(huán)吸附。采用老百特 AQUAIR 血液凈化裝置和 BERK 分漿機(jī)(MPS07)。

四、觀察指標(biāo)

治療前后AST、ALT、TBil和凝血酶原時(shí)間(PT)的變化,疲勞、納差、腹脹、惡心、嘔吐等癥狀和體征,以及寒戰(zhàn)、低血壓、頭昏等不良反應(yīng)。

五、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

① 顯效：體征和臨床癥狀明顯緩解,TBil 降低 50%,INR<1.5;② 有效：體征及臨床癥狀有一定程度減輕,TBil 下降 30%～50%,且 1.5 ≤ INR<1.9;③ 無(wú)效：臨床癥狀和體征無(wú)變化,TBil 和 INR與治療前無(wú)明顯變化,甚至有加重的征兆?？傂?=(顯效數(shù)+有效數(shù))÷總樣本數(shù)× 100%。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

結(jié) 果

一、兩組臨床療效比較

PE聯(lián)合 DPMAS 組顯效、有效和無(wú)效分別為 7 例、21 例和 4 例,總體有效率為 87.5%。單純藥組分別為3例、18 例和11例,總有效率為65.6%。差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.027)。

二、兩組治療前后肝功能比較

治療后與治療前相比,兩組患者 TBil、ALT、AST均降低,除治療后兩組TBil比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義外,其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組肝功能指標(biāo)對(duì)比

三、治療前后兩組PT比較

PE聯(lián)合DPMAS組治療前后PT分別為(17.33±5.85)s、(13.73±3.99)s;單純藥物組治療前后PT分別為(17.09±5.60)、(16.32±4.98)。治療前兩組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.868),治療后兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

四、不良反應(yīng)

PE 與 DPMAS 組聯(lián)合治療期間,有 2 例出現(xiàn)畏寒、寒戰(zhàn)和低血壓,1 例出現(xiàn)呼吸急促,1 例出現(xiàn)皮疹和皮膚瘙癢;單純藥物組1例患者就診時(shí)出現(xiàn)頭暈。上述癥狀經(jīng)及時(shí)對(duì)癥處理后,在不影響治療的情況下,已全部恢復(fù)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.086,P=0.352)。

討 論

肝衰竭是臨床上進(jìn)展較快、病死率較高的肝病綜合征?；颊咧饕Y狀有乏力,腸胃不適,高膽紅素血癥,凝血功能不正常等。目前,肝衰竭的治療手段主要有肝臟移植、人工肝臟治療和藥物治療。內(nèi)科綜合治療效果普遍不理想,肝移植是一種有效的治療手段,但由于缺乏合適的供體、成本高、術(shù)后治療周期長(zhǎng),在臨床應(yīng)用中受到諸多限制。人工肝治療是以肝細(xì)胞再生能力為基礎(chǔ),在補(bǔ)充人體必需物質(zhì)的同時(shí),借助體外的機(jī)械、物理、化學(xué)和生物裝置,在清除人體內(nèi)有害物質(zhì)的同時(shí),減輕肝臟的負(fù)擔(dān)。有助于促進(jìn)肝臟細(xì)胞再生,為肝臟移植提供過(guò)渡條件的生理生化指標(biāo)保持穩(wěn)定。人工肝支持系統(tǒng)可分為非生物型、生物型、混合型三種類(lèi)型[8]。非生物型人工肝主要是通過(guò)擴(kuò)散、對(duì)流、吸附、置換等方法去除有害物質(zhì),補(bǔ)充人體必需的物質(zhì)[9]。生物型人工肝以人工培養(yǎng)的細(xì)胞為基礎(chǔ),構(gòu)建體外生物反應(yīng)裝置,有ELAD、MELS、AMC-BAL、BLSS等[10]。目前,生物型和混合型人工肝的發(fā)展受限于細(xì)胞來(lái)源、細(xì)胞培養(yǎng)和高效生物反應(yīng)器。

PE主要是將冷球蛋白、抗原抗體復(fù)合物、毒素等有害物質(zhì)排除在外。但血漿排出水溶性毒素效果不佳,對(duì)并發(fā)癥如肝性腦病、肝腎綜合征等改善作用也不明顯[11,12]。另外,血漿大量流失,過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)增大。治療時(shí),損失的血漿需要等量的血漿來(lái)補(bǔ)充。近年來(lái),組合人工肝模式開(kāi)始在臨床上得到廣泛應(yīng)用,如雙等離子分子吸附系統(tǒng)(DPMAS)、連續(xù)白蛋白提純系統(tǒng)、分子吸附回收系統(tǒng)等。DPMAS 具有廣泛的吸附毒素的能力和強(qiáng)大的功效,能有效清除膽紅素、膽汁酸、細(xì)胞因子、炎癥介質(zhì)等,同時(shí)還能節(jié)省血漿資源[13-15]。由于DPMAS的強(qiáng)大吸附能力,對(duì)人體有益的物質(zhì)也有顯著的消耗,如白蛋白和凝血因子。PE聯(lián)合DPMAS可相互彌補(bǔ)不足、減少不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示,與單純藥物組相比,PE+DPMAS組總有效率更高。PE聯(lián)合DPMAS治療組較單純藥物組降膽紅素效果明顯,而ALT、AST的減少差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療前兩組PT比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,治療后兩組 PT均較治療前縮短,且兩組 PT 比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示 PE 聯(lián)合 DPMAS 組與單純藥物組相比,凝血功能顯著提高。

綜上,PE聯(lián)合DPMAS對(duì)藥物性相關(guān)肝衰竭患者,可以提高治療的總效率,改善凝血功能和肝功能,減輕臨床癥狀,且未增加不良反應(yīng)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。