白歡歡 馮惠君 郭立杰 張海叢 何曉燕 孟爽 張向娥

藥物性肝損傷(drug-induced liver injury, DILI)在我國的發(fā)生率逐年增加,是引起膽汁淤積的常見病因[1]。根據(jù)損傷靶點(diǎn)不同,藥物性膽汁淤積從病理形態(tài)學(xué)上又分為單純淤膽型、膽汁淤積型及混合型三大類[2]。雖然單純淤膽型臨床發(fā)生率低于其他2類,但由于其治療見效慢及病程時(shí)間較長,治療比較棘手。本研究通過觀察單純淤膽型DILI患者的臨床、生化、病理特點(diǎn)及病程變化及預(yù)后轉(zhuǎn)歸,并分析不同病理形態(tài)特點(diǎn)與病程及肝生化指標(biāo)之間的相關(guān)性,為從臨床及病理角度全面認(rèn)識單純膽汁淤積型DILI提供依據(jù)。

資料與方法

一、病例選擇

納入石家莊市第五醫(yī)院2010年1月至2021年10月經(jīng)肝穿刺活組織檢測明確診斷為單純淤膽型DILI患者38例,其中男性15例,女性23例,年齡(46.5±18.7)歲。根據(jù) 2021年美國胃腸病學(xué)會推薦的藥物性肝損傷診斷標(biāo)準(zhǔn)[3],患者均有明確用藥史,血總膽紅素(TBil)升高,腹影像學(xué)檢查(超聲、CT 和 MRI)排除膽道梗阻性疾病和浸潤性疾病,DILI因果關(guān)系量表評分(RUCAM)≥6;并排除病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、原發(fā)性膽汁性膽管炎、原發(fā)性硬化性膽管炎、遺傳性膽汁淤積性肝病、膽道梗阻等。

二、肝活組織檢查

在超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺取材,標(biāo)本長度>1.0 cm,固定、酒精梯度脫水、二甲苯透明、浸蠟、石蠟包埋,組織切片厚度為4 μm,常規(guī)進(jìn)行蘇木素-伊紅染色、淀粉酶消化-過碘酸雪夫染色、網(wǎng)織+馬松染色,及細(xì)胞角蛋白7/19免疫組化染色。

三、肝穿組織形態(tài)學(xué)半定量評分

形態(tài)學(xué)半定量評分參考文獻(xiàn)[2], 觀察與膽汁淤積、炎癥壞死及膽管損傷相關(guān)的6項(xiàng)病理組織形態(tài)學(xué)指標(biāo),包括肝細(xì)胞淤膽、毛細(xì)膽管淤膽、小葉內(nèi)炎癥、匯管區(qū)炎癥、界面炎、小膽管變性損傷,制定總分為18分的病理評分系統(tǒng),根據(jù)病變損傷程度對每項(xiàng)病理形態(tài)指標(biāo)進(jìn)行半定量評分。

四、研究方法

收集入選病例一般資料、用藥史、病程變化特點(diǎn)、預(yù)后轉(zhuǎn)歸、肝生化指標(biāo)、R值、DBil/TBil、病理形態(tài)特點(diǎn)等,同時(shí)分析不同病理形態(tài)特點(diǎn)與病程及肝生化指標(biāo)之間的相關(guān)性。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)處理采用SPSS26.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料采用例數(shù)(%)表示;計(jì)量資料采用M(P25,P75)表示,相關(guān)性分析采用Spearman等級相關(guān)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不同年齡段例數(shù)及性別構(gòu)成比

38例患者的發(fā)病年齡為(46.5±18.7)歲,年齡≤20歲3例(7.9%),男性2例,女性1例;21～40歲9例(23.7%),男性6例,女性3例;41～60歲18例(47.3%),男性6例,女性12例;≥60歲8例(21.1%),男性1例,女性7例;可以看出,<40歲年齡段以男性患者更多見,但40歲以后,以女性患者發(fā)病更多見,尤其是≥60歲年齡段中,絕大多數(shù)為女性患者。

二、引起單純淤膽型DILI的藥物分類

在引起單純淤膽型DILI的藥物種類中,以中藥及中成藥類最多見,其次為抗生素類及解熱鎮(zhèn)痛類藥物,其他引起單純淤膽型DILI的藥物包括抗精神類藥物、激素及類固醇類藥物、心血管藥物、抗過敏藥、保健品等,見表1。

表1 引起單純淤膽型DILI的藥物分類

三、肝生化各指標(biāo)高峰值及R值

ALT峰值為113.50(91.3,183.8)U/L、AST為79.0(54.0,138.5)U/L,呈輕度升高或正常;ALP為227.0(173.0,344.0)U/L、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶為190.5(123.8,569.3)U/L、TBil為256.0(198.0,482.6)μmol/L、DBil為 186.5(143.3,257.5)μmol/L 、總膽汁酸(TBA)為231.0(103.5,293.2)μmol/L、總膽固醇(TC)為5.9(5.2,7.6)U/L,三酰甘油(TG)為3.40(3.0,4.8)U/L,均呈中度水平升高;R值絕大多數(shù)<2,為1.29(0.99,1.87)。

四、潛伏期、病程、肝生化各指標(biāo)達(dá)峰及恢復(fù)時(shí)間

患者潛伏期3～30 d,為13(7.0,20.0)d;病程最長11個(gè)月,最短2個(gè)月,為97(78.5,157.5)d;發(fā)病第1天ALT既可達(dá)高峰,但亦有ALT 反復(fù)波動39 d達(dá)高峰,為14(2.0,21.0)d, 恢復(fù)正常時(shí)間為29(12.5,57.5)d;而TBil達(dá)峰時(shí)間為25(14.0,37.0)d,恢復(fù)正常時(shí)間為100(75.0,150.0)d;ALP及GGT達(dá)峰時(shí)間均為21.5 d,恢復(fù)正常時(shí)間分別為58(50,80)d和61 (51.3,132.5) d;TBA達(dá)峰時(shí)間為32(15.0,62.5)d,恢復(fù)正常時(shí)間為100(52.5,170.0)d。

五、形態(tài)學(xué)評分與肝生化指標(biāo)峰值的相關(guān)性

結(jié)果顯示,毛細(xì)膽管淤膽越明顯,形態(tài)學(xué)評分越高,TBil峰值越高,呈中等強(qiáng)度相關(guān)性;小膽管變性越明顯,形態(tài)學(xué)評分越高,GGT峰值越高,呈中等強(qiáng)度相關(guān)性;其他病理形態(tài)學(xué)評分與肝生化指標(biāo)各峰值之間無相關(guān)性,見表2。

表2 病理形態(tài)學(xué)評分與肝生化指標(biāo)峰值相關(guān)性分析[r(P)]

六、 病理形態(tài)學(xué)評分與病程、肝生化指標(biāo)達(dá)峰及恢復(fù)時(shí)間相關(guān)性分析

結(jié)果顯示,病程長短與毛細(xì)膽管淤膽及肝細(xì)胞淤膽成正相關(guān),淤膽越重,病程越長;TBil達(dá)峰與毛細(xì)膽管淤膽呈正相關(guān),毛細(xì)膽管淤膽越重,TBil達(dá)峰時(shí)間越長;GGT恢復(fù)正常時(shí)間與小膽管變性呈正相關(guān)性,小膽管變性越明顯,GGT恢復(fù)時(shí)間越長;其他病理形態(tài)學(xué)評分與肝生化指標(biāo)達(dá)峰及恢復(fù)時(shí)間均無相關(guān)性(P>0.05),見表3。

表3 病理形態(tài)學(xué)評分與病程、肝生化指標(biāo)達(dá)峰及恢復(fù)時(shí)間相關(guān)性分析[r(P)]

討 論

研究發(fā)現(xiàn),中藥及中成藥是引起膽汁淤積性肝炎及單純淤膽的常見藥物[4],提示中藥或中成藥易以毛細(xì)膽管及各級膽管為損傷靶點(diǎn)引起肝臟損傷。本研究中單純淤膽型DILI以中藥或中成藥引起為主,其次為抗生素類及解熱鎮(zhèn)痛類藥物,其他還包括精神類藥物、激素類藥物、心血管藥物、抗過敏藥、保健品及化學(xué)毒物類。不同藥物引起膽汁淤積的發(fā)生機(jī)制不同,中藥或中成藥由于成分復(fù)雜,不規(guī)范的炮制及提純工藝等原因,使得引起膽汁淤積的機(jī)制較難分析,即使是一種中藥也有多種引起肝損傷的機(jī)制[5]?？咕愃幬锱c特異性免疫過敏機(jī)制及熱休克蛋白磷酸化有關(guān),非甾體類抗炎藥引起的膽汁淤積可能與抑制肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)有關(guān)[6-8]。激素及類固醇類則是通過引起細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)的損傷及抑制肝細(xì)胞膽管膜側(cè)微絲微管的功能等機(jī)制[6,9]。引起藥物性膽汁淤積的危險(xiǎn)因素是女性和年齡>55歲,其他危險(xiǎn)因素包括肥胖、長期飲酒,合并乙型肝炎、丙型肝炎、艾滋病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、霍奇金病等。本研究顯示,單純淤膽型DILI患者40歲以后,尤其是>60歲的年齡段以女性患者發(fā)病更多見,與既往研究相一致[10]。

由于單純淤膽型DILI病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為無/輕微肝細(xì)胞損傷,因此ALT輕度升高或正常,伴ALT升高的病例TBil達(dá)峰時(shí)間比ALT達(dá)峰時(shí)間滯后,且TBil恢復(fù)正常時(shí)間較ALT慢2個(gè)月。單純淤膽型DILI的潛伏期平均約為13 d,潛伏期的長短受個(gè)體的特異性體質(zhì),藥物特性、用藥時(shí)間及劑量等多種因素影響[11]。研究認(rèn)為,再生修復(fù)狀態(tài)可能是肝損傷進(jìn)展或消退的內(nèi)在決定因素[12,13]。由于單純淤膽型DILI主要病變是毛細(xì)膽管損傷,膽管損傷發(fā)生發(fā)展慢且持續(xù)時(shí)間久、再生修復(fù)能力也慢于肝細(xì)胞損傷的恢復(fù),使得單純淤膽型DILI平均恢復(fù)時(shí)間要長于肝細(xì)胞損傷型DILI。本研究顯示病程約3個(gè)月左右,病程較長是該類型DILI的一個(gè)特點(diǎn),因此,對于此類患者治療需要耐心并對病變恢復(fù)有合理預(yù)期。

單純淤膽型DILI患者肝生化指標(biāo)在病程演變過程中具有多種不同的變化特點(diǎn),其中以ALT及TBil達(dá)峰后均逐漸下降最為常見,多數(shù)情況下ALP及GGT與TBil同步下降; 但部分患者的ALT及TBil反復(fù)波動,推測在毛細(xì)膽管或肝細(xì)胞在修復(fù)過程中,會有功能及結(jié)構(gòu)的重建波動而表現(xiàn)為肝功能指標(biāo)波動[12]。病程中ALT或TBil有反復(fù)波動則恢復(fù)時(shí)間延長。研究顯示,應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療膽汁淤積性DILI具有較好的效果,但相關(guān)研究觀察病例為臨床中較多見的混合型DILI(即肝細(xì)胞和毛細(xì)膽管雙重?fù)p傷),并非單純淤膽型DILI,對于同時(shí)伴有肝細(xì)胞炎癥損傷的混合型DILI應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以抑制炎性因子對血管的擴(kuò)張作用,穩(wěn)定溶酶體膜,進(jìn)而減少組織分解,起到降低全身性癥狀反應(yīng)的目的[14],但對于不伴有肝細(xì)胞炎癥反應(yīng)的單純淤膽型DILI患者,加用激素的作用適得其反。因此,應(yīng)用激素前應(yīng)判斷DILI患者的損傷類型及損傷靶點(diǎn)。

本研究對病理形態(tài)學(xué)評分與肝生化指標(biāo)峰值相關(guān)性分析可以看出,除了TBil水平與毛細(xì)膽管淤膽、ALP與小膽管變性損傷有中等強(qiáng)度相關(guān)性外,其他生化指標(biāo)與病理形態(tài)學(xué)并無相關(guān)性。這是由于肝生化指標(biāo)可能受多種因素影響,并且在病程中隨治療的不同、病變恢復(fù)情況不同及個(gè)體異質(zhì)性不同而變化,因此,肝生化指標(biāo)變化并不能客觀的反映病理損傷形態(tài)的變化,肝組織病理學(xué)檢查依然是判斷病變損傷情況最準(zhǔn)確的方法,特別是對膽管損傷程度的判斷。此外,病程長短與肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管淤膽具有中等強(qiáng)度相關(guān)性,TBil達(dá)峰時(shí)間與毛細(xì)膽管淤膽具有中等強(qiáng)度相關(guān)性,這與單純淤膽型DILI以肝細(xì)胞及毛細(xì)膽管淤膽為主要病理形態(tài)特點(diǎn)有關(guān),毛細(xì)膽管淤膽越重,膽栓形成時(shí)間較長,TBil達(dá)峰時(shí)間就較長,且主要病變淤膽及膽栓吞噬代謝的時(shí)間較長,因此病程較長。而肝生化各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)的時(shí)間與不同病理形態(tài)改變之間均無相關(guān)性,考慮是由于各項(xiàng)指標(biāo)的恢復(fù)與相應(yīng)靶點(diǎn)損傷程度、損傷范圍、再生修復(fù)能力、不同損傷機(jī)制及病程中是否有波動等多種因素有關(guān)[15]。

綜上所述,引起單純淤膽型DILI的藥物以中藥或中成藥更多見,雖然其發(fā)生率較低,但由于其損傷靶點(diǎn)為毛細(xì)膽管伴/不伴小膽管損傷,因此病變恢復(fù)時(shí)間較長,在病程恢復(fù)過程中具有不同形式的肝生化指標(biāo)的變化特點(diǎn),并且肝生化各指標(biāo)的達(dá)峰及恢復(fù)時(shí)間也不相同,因此,全面深入的認(rèn)識單純淤膽型DILI肝生化學(xué)變化特點(diǎn)、病程演變、病理形態(tài)與病程及生化指標(biāo)恢復(fù)之間的關(guān)系,能夠?yàn)榕R床診斷及治療提供依據(jù)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。