王子強，尹實，鄧家誠

（杭州下沙生物科技有限公司，浙江 杭州 310000）

1913年，美國Margaret Davis 等4 位科學家發(fā)現(xiàn)魚肝油可以治愈干眼病，并從魚肝油中提純出一種黃色黏稠液體；1920年，英國科學家將其正式命名為維生素A，國際上正式將維生素A 看作營養(yǎng)上的必需因素，缺乏后會導致夜盲癥[1]。但早在1000 多年前，中國唐代醫(yī)學家孫思邈（公元581～682年）在《千金方》中就記載了用動物肝臟可治療夜盲癥，其實這就是維生素A 的作用描述，也是最早的關(guān)于維生素A 的實用記錄之一。

維生素A 通過促進視覺細胞內(nèi)感光細胞形成，具有維持視覺功能；維生素A 可以調(diào)控基因表達，減弱上皮細胞向鱗片狀分化，從而增加上皮生長因子受體的數(shù)量，因此具有維持上皮結(jié)構(gòu)完整和健全的功能；維生素A 也具有類固醇激素的作用，可促進糖蛋白合成，從而具有促進骨骼生長發(fā)育、抗氧化衰老、促進細胞分化、調(diào)節(jié)紅細胞生成等功能[2-3]。維生素A 遇酸、空氣、氧化性物質(zhì)以及高溫、紫外線容易被破壞，因此市場上大部分維生素A 為較穩(wěn)定的維生素A醋酸酯[4]。

維生素A醋酸酯（vitamin A acetate）別名視黃酯，是一種脂溶性維生素，呈透明狀，顯亮黃到淡紅色的油狀物，可溶于水和醇、醚、烴、鹵代烴等大多數(shù)有機溶劑。維生素A醋酸酯具有5 個共軛雙鍵，理論上有32 個幾何異構(gòu)體，但由于立體位阻效應(yīng)，自然界僅有全反式體9-順式體，13-順式體，9,13-雙順式體和有位阻的11-順式體； 而且全反式的生物活性最高，如圖1所示，分子式：C22H32O2，分子量：328.5，化學名稱為全反-3,7-二甲基-9-（2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯基）-2,4,6,8-壬四烯-1-乙酯，是維生素A 的天然形式[5-6]。

圖1 維生素A醋酸酯結(jié)構(gòu)式

本文詳細介紹維生素A醋酸酯的7 條合成路線，包括以格氏反應(yīng)為特征的Hoffmann-La Roche 路線、M.Rosenberger 路線、乙炔基鋰路線，以Witting 反應(yīng)為特征的BASF 路線、Witting-Horner 路線、氯化亞膦酸酯路線，以Julia-Lythgoe烯基化反應(yīng)為特征的Rhone-Poulenc 路線。將這7條合成路線的優(yōu)缺點進行歸納，并提出相應(yīng)的改進方向，以期對未來合成研究提供參考。

1 維生素A醋酸酯的化學合成工藝

1.1 Hoffmann-La Roche 合成路線

Isler 等[7-8]開發(fā)了一種維生素A醋酸酯合成方法，如Scheme 1所示。β-紫羅蘭酮與氯乙酸甲酯，在甲醇鈉存在的條件下，經(jīng)過Darzens 縮合得到C14醛，之后與C6烯炔醇經(jīng)過格氏縮合得到碳骨架，再經(jīng)過氫化、乙?；?、脫水反應(yīng)得到維生素A醋酸酯，該路線總收率59%左右。

Scheme 1

該路線于1948年首次實現(xiàn)了工業(yè)化，以格氏反應(yīng)為特征，也是世界各地采用最多的維生素A醋酸酯合成方法。優(yōu)點是技術(shù)成熟，中間體立體構(gòu)型較為清晰，未使用特殊原料，對設(shè)備要求較低；缺點是中間體六碳醇的合成難以消除反式中間體，以及通過Darzens 縮合制備十四醛中間體時，β-紫羅蘭酮難以反應(yīng)完全，其與十四醛沸點相差很小，難以通過精餾分離，會被帶入下一工序，影響縮合物質(zhì)量。Roche 路線步驟較長，工藝路線在骨架合成之后仍然需要經(jīng)過4 步反應(yīng)才能合成最終產(chǎn)品。又因為大多數(shù)中間體官能團較為活潑，工藝控制要求比較嚴格，因此使得其收率難以保證。中間體C6烯炔醇的合成以丙酮為原料，通過Aldol 縮合、脫水得到丁烯酮，丁烯酮再與乙炔鋰反應(yīng)后經(jīng)硫酸轉(zhuǎn)換得到；由于C6烯炔醇生產(chǎn)過程中的丁烯酮精制容易引起聚合，炔化過程要用到危險的乙炔作為原料，以及C6烯炔醇的蒸餾過程容易引起爆炸，存在嚴重的安全隱患。

1.2 M.Rosenberger 路線

1980年，Rosenberger 等[9]開發(fā)了開發(fā)了一條新的合成十四醛路線，見Scheme 2。使用硫鎓(CH3)3S+X-與β-紫羅蘭酮反應(yīng)得到環(huán)氧中間體，以溴化鎂為催化劑，乙醚為溶劑，將其水解為烯醇式結(jié)構(gòu)，經(jīng)烯醇互變反應(yīng)得到十四醛，提高了十四醛的質(zhì)量與收率，兩步收率可達80%左右。

Scheme 2

采用硫鎓（CH3）3S+X-與β-紫羅蘭酮反應(yīng)得到環(huán)氧中間體，避免使用氯乙酸甲酯這個氣味較大的有毒試劑，對環(huán)境污染較小。該路線(CH3)3S+X-的X-對反應(yīng)收率的影響較大，(CH3)3S+X-在NaH 催化下有較好的反應(yīng)收率；但相應(yīng)的(CH3)3S+X-制備需要相對高壓設(shè)備，對生產(chǎn)要求相對嚴格，而且該路線僅改進了Roche 路線的前兩步反應(yīng)，整體收率并未有較大改變，同樣具有Roche 路線的缺點。

1.3 乙炔基鋰合成路線

鄭兆祥等[10]開發(fā)了一種維生素A醋酸酯制備方法，見Scheme 3。4-羥基-2-丁酮經(jīng)乙炔基鋰加成、氨基鋰取代得鋰氧基保護的C6中間體，再經(jīng)過與C14醛加成、選擇性氫化、?；宕?、脫溴等步驟得到維生素A醋酸酯。其中乙炔基鋰加成反應(yīng)溫度為-15 ℃～-10 ℃，溶劑為四氫呋喃、甲苯、乙醚、異丙醚中的一種或多種；C6中間體與C14醛加成酸化單步重量收率在97%左右； 原料4-羥基-2-丁酮的利用率可以達到60%～65%。

Scheme 3

乙炔基鋰合成路線是對Roche 路線的改進，由4-羥基2-丁酮與乙炔基鋰反應(yīng)制備C6中間體的方法避免了C6烯炔醇這個劇毒中間體的生成，提高了工藝安全性；使用鋰試劑，由于目前市場上鋰價格較高，該方法不適用大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。該路線避開了Roche 合成路線中制備劇毒中間體順式六碳醇甲基乙烯酮，且不用經(jīng)過C6烯炔醇提純過程，提高了工藝路線安全性和原料利用率。

1.4 BASF 合成路線

迄今為止，各種合成路線中能與Hoffmann-La Roche 合成路線競爭的主要是BASF 公司開發(fā)的C15+C5路線。這條路線是BASF 公司Pommer等[11-12]于20世紀50年代開發(fā)的，以Wittig 反應(yīng)為特征后經(jīng)不斷完善，于1971年投產(chǎn)，其反應(yīng)路線如Scheme 4所示。β-紫羅蘭酮與乙炔進行加成反應(yīng)得到乙炔-β-紫羅蘭酮，選擇性加氫后得乙烯-β-紫羅蘭酮，然后與三苯基膦·HX 復合物或者分別與三苯基膦和HX 反應(yīng)得到C15膦鹵代鹽，C15膦鹵代鹽與C5醛酯在堿性環(huán)境下經(jīng)Wittig 反應(yīng)得到維生素A醋酸酯，最后一步所用的堿為甲醇鈉、氫氧化鉀、環(huán)氧乙烷等，反應(yīng)溶劑為甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃等；之后經(jīng)過光學異構(gòu)化反應(yīng)，得到全反式維生素A醋酸酯。該路線反應(yīng)較為經(jīng)典，每一步收率均較高，整體收率在64%左右。

Scheme 4

BASF 合成路線工藝路線短、收率高,直接采用經(jīng)典的Wittig 縮合反應(yīng)且其碳骨架經(jīng)過一步合成后便得到目標產(chǎn)物。但是其中乙炔化、Wittig 反應(yīng)需要無水和低溫等對工藝要求較高，反應(yīng)生成的三苯基氧膦需要使用劇毒的光氣進行回收，異構(gòu)化過程中需要加入有致癌性的光敏劑，且制備過程中的中間體不穩(wěn)定，一般企業(yè)較難實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)。

1.5 Wittig-Horner 合成路線

Tanak[13]等采用C14醛與亞甲基雙膦酸四乙基酯在氫化鈉作用下反應(yīng)得到3-甲基-5-（2,6,6-三甲基-1-環(huán)己烯-1-基）-1,4-戊二烯膦酸二乙基酯，C15膦酸二乙酯在叔丁醇鉀作用下與C5醛酯反應(yīng)得到維生素A醋酸酯，通常以二甲基亞砜（DMSO）為溶劑，整體反應(yīng)收率可達90%左右，見Scheme 5 。

Scheme 5

Wittig-Horner 路線的優(yōu)點是其極高的立體選擇性和工藝路線短，其收率也較高，整體收率在90%左右；但此路線需要進行原料C14醛的制備等繁瑣工藝，而且采用DMSO 作溶劑在回收和使用時也存在環(huán)保等問題。此合成方法路線立體選擇性高，同時避免使用了三苯基膦和劇毒的光氣，工業(yè)化難度相對較低，是目前研究改進的熱門方向。

1.6 氯化亞膦酸酯合成路線

Babler[14]報道了C15磷酸酯的制備方法，見Scheme 6。β-紫羅蘭酮經(jīng)過炔化反應(yīng)得到C15炔醇，之后和氯化亞膦酸酯反應(yīng)，再進行選擇性加氫反應(yīng)得到C15膦酸酯，C15膦酸酯再與C5醛酯進行縮合反應(yīng)得到維生素A醋酸酯，該路線整體收率在83%左右。

Scheme 6

氯化亞膦酸酯合成路線是對BASF 路線與Wittig-Horner 路線的改進路線，選擇性較好，具有潛在工業(yè)化前景。該路線避免了使用三苯基膦和劇毒的光氣，但氯化亞磷酸酯合成成本較高，且部分工藝需要無水、低溫等條件，對設(shè)備要求較高。

1.7 Rhone-Poulenc 合成路線

Rhone-Poulenc 公司的Chaykovsky[15]以Julia-Lythgoe 烯基化反應(yīng)為特征，如Scheme 7所示。β-紫羅蘭酮經(jīng)過炔化和催化半氫化反應(yīng)得到C15醇，之后和氫溴酸反應(yīng)發(fā)生重排得到溴代產(chǎn)物。溴代產(chǎn)物和苯亞磺酸鈉反應(yīng)得到C15砜，C15砜與氯代C5酯在有機鋅化合物催化下發(fā)生Julia-Lythgoe 烯基化反應(yīng)得到維生素A醋酸酯。

Scheme 7

Rhone-Poulenc 路線在縮合中使用強堿，導致空間異構(gòu)體發(fā)生變化，目前未有良好方法分離其異構(gòu)體，且采用砜脫除形成雙鍵，反應(yīng)收率較低。此合成方法采用Julia-Lythgoe 烯基化反應(yīng)，但是會從砜轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的9-順異構(gòu)體。9-順體是順式體中最穩(wěn)定的異構(gòu)體，但目前還沒有資料顯示能夠?qū)υ摲N順式體有好的異構(gòu)化方法。因此，該路線有明顯的劣勢，未能得到廣泛應(yīng)用。

2 總結(jié)與建議

維生素A醋酸酯廣泛用于非處方藥、營養(yǎng)補充劑、飼料添加劑以及食品加工業(yè)。7 條維生素A醋酸酯合成路線中，Roche 合成路線和BASF 合成路線是已經(jīng)工業(yè)化的兩條路線，但是實際生產(chǎn)中還存在著收率不高、三廢較多等問題。

（1）Roche 合成路線中，C6烯炔醇合成步驟較多，采用Mannich 反應(yīng)合成丁烯酮，然后再與乙炔氯化鎂反應(yīng)合成C6烯炔醇，可獲得高收率和高純度產(chǎn)品，但是該方法采用了干鹽酸氣體，要實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)必須解決加壓下設(shè)備腐蝕問題。

（2）BASF 合成路線工業(yè)化難點在于Wittig 反應(yīng)的副產(chǎn)物三苯基氧膦的回收處理，目前主要是通過與光氣反應(yīng)制備二氯三苯基膦，再與赤磷反應(yīng)，還原三苯基膦進行回收。因光氣劇毒且不穩(wěn)定，對工廠設(shè)備以及管理要求較高。

（3）氯化亞膦酸酯合成路線是具有較高工業(yè)化前景的路線，既無復雜的C14醛合成，也無需經(jīng)過C6烯炔醇的合成，是Wittig-Horner 路線的改進，未來可從改進氯化亞磷酸酯合成工藝方面進行研究。