張海璐

(天津市薊州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤綜合診療中心,天津 301900)

近年來肺癌發(fā)病率呈逐年升高趨勢,是我國發(fā)病率較高的惡性腫瘤之一,其病死率也位居首位,對患者生命安全產(chǎn)生重要威脅[1]。胸腔積液是肺癌晚期最常見的并發(fā)癥之一,目前臨床上主要采用置管內(nèi)引流聯(lián)合胸腔內(nèi)注藥來治療該并發(fā)癥[2]。有學(xué)者報(bào)道,胸腺肽聯(lián)合奧沙利鉑治療胸腔內(nèi)積液療效顯著,且可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生[3]。基于此,本研究探究非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)合并惡性胸腔積液(MPE)患者應(yīng)用胸腺肽聯(lián)合奧沙利鉑的臨床療效,意在為臨床治療該病提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料:納入2019年1月～2022年1月來我院化療的82例NSCLC合并MPE患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):①均符合NSCLC合并MPE疾病相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4];②預(yù)估計(jì)生存期限3個(gè)月以上;③本醫(yī)院倫理委員會、患者及家屬支持此項(xiàng)研究,并自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①非NSCLC所致的惡性胸腔積液;②胸腔積液含量較少且不可測量;③患有先天性心、肝、腎疾病;④認(rèn)知功能存在障礙;⑤對本次研究藥物發(fā)生過敏患者。采用隨機(jī)數(shù)字表法按照1∶1均衡分為單一組和聯(lián)合組,每組各41例。聯(lián)合組男26例,女15例;年齡50～82歲,平均年齡(65.32±12.87)歲;肺癌病理學(xué)檢查類型均為NSCLC;肺癌分型:腺癌11例、鱗癌9例、大細(xì)胞癌8例和肺泡癌13例;腫瘤部位:左肺、右肺及雙肺的數(shù)量為22、12、7;肺癌積液:中等量26例,大量15例。單一組男24例,女17例;年齡50～82歲,平均年齡(65.47±13.04)歲;肺癌病理學(xué)檢查類型均為NSCLC;肺癌分型:腺癌13例、鱗癌8例、大細(xì)胞癌10例和肺泡癌10例;腫瘤部位:左肺、右肺及雙肺的數(shù)量為21、14、6;肺癌積液:中等量26例,大量18例。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),性別、年齡、肺癌分型等在兩組間分布均衡。

1.2治療方法:兩組患者均在入院后給予包括實(shí)驗(yàn)室檢查等科內(nèi)常規(guī)治療,評估患者全身狀態(tài),均行胸腔內(nèi)置管引流術(shù)及胸腔藥物灌注。具體方法:在B超引導(dǎo)下將單腔中心靜脈導(dǎo)管置入胸腔內(nèi),導(dǎo)管置入大約10～12 cm,其末端連接閉式引流袋,緩慢引流(首次引流量<1 000 ml),置管3 d后胸水引流凈或持續(xù)3 d胸水量<150 ml,即引流完成。再次行B超檢查證實(shí)引流完成,然后行胸腔藥物灌注。在用藥前1 d給予氯雷他定片(天方藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字 H20067066,規(guī)格 10 mg×6片)10 mg睡前口服,連續(xù)用藥1 w;在進(jìn)行胸腔藥物灌注前30 min,給予鹽酸異丙嗪注射液(天津金耀藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字 H12020969;規(guī)格:50 mg∶2 ml×10支)25 mg,肌內(nèi)注射以預(yù)防過敏,同時(shí)給予甲氧氯普胺(天津金耀藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字H12020967,規(guī)格 5 mg×100片)20 mg肌內(nèi)注射,預(yù)防胃腸道反應(yīng)。將10 mg地塞米松(湖北天藥藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字 H42020019,規(guī)格 5 mg∶1 ml×10支)+10 ml 2%利多卡因(湖北天圣藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字 H42021839,規(guī)格20 ml∶0.4 g×5支)+10 ml 0.9%氯化鈉溶液經(jīng)引流管注入胸腔內(nèi),主要用于預(yù)防發(fā)熱、胸痛等胸膜反應(yīng)癥狀。

在此基礎(chǔ)上,單一組給予注射用奧沙利鉑(連云港杰瑞藥業(yè)有限公司,國藥準(zhǔn)字 H20103049,規(guī)格 50 mg)100 mg/m2,稀釋后緩慢經(jīng)引流管注入胸腔。聯(lián)合組則在單一組的基礎(chǔ)上加用胸腺肽注射液(生產(chǎn)企業(yè):長春普華制藥股份有限公司,批準(zhǔn)文號:國藥準(zhǔn)字H22026329,規(guī)格:5 ml∶50 mg×5支)300 mg,緩慢經(jīng)引流管注入胸腔。注藥結(jié)束后肝素帽封管,去枕平臥15 min,之后轉(zhuǎn)動體位90°3圈,使藥物和胸膜充分接觸,用藥2 d后再次將胸腔積液引流干凈。兩組均每周化療1次,共化療8 w,每4 w復(fù)查B超、胸片及胸部CT。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1兩組臨床療效比較:化療8 w后,根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)所制定的實(shí)體瘤評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)臨床療效[5]。完全緩解(CR):胸腔積液吸收完全;部分緩解(PR):胸腔積液較化療前減少>50%;穩(wěn)定(SD):胸腔積液較化療前減少≤50%;進(jìn)展(PD):胸腔積液較化療前增加?？傆行?(CR+PR)/總例數(shù)×100%,疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

1.3.2兩組化療前、后免疫功能指標(biāo)水平比較:化療前及化療8 w后,采集患者清晨靜脈血5 ml,經(jīng)離心處理后采用流式細(xì)胞儀檢測CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平。

1.3.3兩組胸腔積液中炎性因子比較:于治療前、后在B超引導(dǎo)下抽取患者的胸腔積液5 ml,采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測胸腔積液中白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.3.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較:化療8 w后,記錄兩組發(fā)生胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制不良反應(yīng)發(fā)生情況。根據(jù)WHO不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)分為0～Ⅳ級,0級表示無不良反應(yīng)發(fā)生;Ⅰ級表示偶爾有不良反應(yīng)發(fā)生;Ⅱ級表示輕度;Ⅲ級表示中度;Ⅳ級表示重度[6]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS23.0軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組患者臨床療效比較:化療后,聯(lián)合組總有效率[80.39(33/41),CR 11例,PR22例,SD4例,PD4例]以及DCR[90.24%(37/41)]明顯高于單一組[48.78%(20/41),CR 4例,PR 16例,SD 12例,PD 9例,DCR 78.05%(32/41)],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2兩組化療前后免疫功能指標(biāo)水平比較:化療前,兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);化療后,聯(lián)合組上述數(shù)據(jù)明顯高于單一組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者化療前后免疫功能指標(biāo)水平比較

2.3兩組患者化療前、后胸腔積液中炎癥因子水平比較:化療后兩組患者胸腔積液中IL-6、TNF-α水平明顯低于化療前,且聯(lián)合組明顯低于單一組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者化療前、后胸腔積液中炎癥因子水平比較

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較:化療后聯(lián)合組胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制發(fā)生率明顯低于單一組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組不良發(fā)生率比較[n(%),n=41]

3 討論

MPE是肺癌晚期最常見的并發(fā)癥,若長期胸腔積液得不到有效治療,則當(dāng)胸腔積液量較多時(shí)對心臟、肺以及縱隔等組織產(chǎn)生壓迫,造成胸膜腔內(nèi)負(fù)壓減少,影響肺擴(kuò)張及呼吸功能[7]。

目前,臨床上主要采取胸腔積液引流來緩解癥狀,該法不但會導(dǎo)致患者胸腔內(nèi)丟失大量蛋白質(zhì),而且可引發(fā)胸腔內(nèi)發(fā)生感染等并發(fā)癥,因此改善與優(yōu)化治療方案對于治療該病具有重大研究意義。近年來,有大量研究報(bào)道可直接在患者胸腔內(nèi)注入藥物,通過增加藥物局部濃度與癌細(xì)胞接觸面積直接攻擊癌細(xì)胞,可以使毛細(xì)血管及淋巴血管加快循環(huán),使胸腔積液吸收加快,從而提高臨床療效[8]。本次研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)化療后,聯(lián)合組臨床療效明顯高于單一組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明該種聯(lián)合治療模式對于治療NSCLC合并MPE患者療效顯著,該結(jié)果研究與劉滔等[9]報(bào)道一致。分析原因是奧沙利鉑可破壞腫瘤細(xì)胞DNA,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,從而觸發(fā)機(jī)體發(fā)生免疫反應(yīng)來發(fā)揮細(xì)胞毒性抗腫瘤作用,而胸腺肽含有胸腺素α、胸腺生成素、血清胸腺因子等,可誘導(dǎo)分化患者T細(xì)胞,增加B細(xì)胞免疫應(yīng)答,加強(qiáng)生成細(xì)胞因子,激活免疫細(xì)胞,調(diào)節(jié)患者免疫功能[10],與奧沙利鉑藥物合用能發(fā)揮協(xié)同增強(qiáng)作用。

腫瘤在機(jī)體內(nèi)的發(fā)生與發(fā)展與其免疫功能失衡相關(guān)聯(lián),通?；熕幬镌诠舭┘?xì)胞的同時(shí)對正常細(xì)胞也有殺害作用,在化療過程中免疫功能發(fā)生抑制是最常見的藥物不良反應(yīng)。CD3+是指成熟的T細(xì)胞能夠傳遞抗原,CD4+主要輔助T細(xì)胞表達(dá),而CD8+可以抑制T細(xì)胞,CD4+/CD8+可反映機(jī)體免疫平衡狀態(tài)[11]。IL-6是活化的T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞產(chǎn)生的淋巴因子,對維持機(jī)體生理平衡具有重要意義,TNF-α是一種多向性促炎性細(xì)胞因子[12]。本研究提示胸腺肽聯(lián)合奧沙利鉑治療NSCLC合并MPE可以提高患者機(jī)體內(nèi)的免疫功能。分析原因可能是胸腺肽作為胸腺組織上皮細(xì)胞分泌的一種多肽激素,其有效成分包括胸腺素α1、胸腺體液因子、胸腺生成素等,可促進(jìn)T細(xì)胞成熟,參與免疫系統(tǒng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)交互作用,激活細(xì)胞免疫,從而發(fā)揮抗腫瘤作用[13]。此外,本研究表明胸腺肽聯(lián)合奧沙利鉑治療NSCLC合并MPE安全性更高。

綜上所述,胸腺肽聯(lián)合奧沙利鉑治療NSCLC合并MPE患者應(yīng)用效果顯著,具有協(xié)同抗腫瘤作用,能提高患者細(xì)胞免疫功能,且安全性較高,可進(jìn)行臨床深入研究與運(yùn)用。