李 晨

(廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院,廣東 廣州 510801)

急性腦梗死的特征是急性發(fā)作,高發(fā)病率,高致殘率和高死亡率,給個人和國家?guī)沓林刎?fù)擔(dān),我國急性腦梗死的發(fā)病率占腦血管疾病的70%～80%[1]。因此,及時的針對性治療已成為腦梗死研究的重點(diǎn)。中醫(yī)認(rèn)為急性腦梗死為風(fēng)痰阻絡(luò)、氣滯血淤、痰瘀互結(jié),牽正散是我國傳統(tǒng)中醫(yī)藥方,功能為活血祛瘀,通脈活絡(luò);臨床上用于淤血阻絡(luò)、中風(fēng)偏癱、胸痹心痛以及視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞癥、腦梗死后遺癥等[2-3]。研究表明,炎性細(xì)胞因子級聯(lián)是急性腦梗死患者血栓形成的主要原因。因此,減少炎性反應(yīng)是急性腦梗死的治療重點(diǎn)。核因子κB(NF-κB)在所有細(xì)胞中都有表達(dá),是必需的轉(zhuǎn)錄因子,在調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子的合成和表達(dá)中具有重要功能[4-5]。在細(xì)胞刺激后,NF-κB被激活并轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中,并與靶基因的反應(yīng)元件結(jié)合以啟動基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)而介導(dǎo)炎性介質(zhì)的釋放[6]。如白細(xì)胞介素-2(IL-2)、白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤細(xì)胞壞死因子-α(TNF-α)。多項研究已發(fā)現(xiàn)NF-κB在急性腦梗死患者中被激活。脂蛋白相關(guān)的磷脂酶A2(Lp-PLA2)是一種新的炎性反應(yīng)標(biāo)志物,是急性腦梗死的獨(dú)立危險因素[7]。近年來,其在動脈粥樣硬化性心血管疾病以及腦血管疾病的治療中廣泛應(yīng)用。目前尚無關(guān)于牽正散影響急性腦梗死患者NF-κB、Lp-PLA2水平的研究。因此,本研究擬重點(diǎn)探討牽正散對NF-κB、Lp-PLA2的影響,為牽正散治療急性腦梗死患者的療效以及相關(guān)機(jī)制提供理論臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料:本研究采用雙盲法,將2020年8月～2022年5月廣州市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院急性腦梗死患者140例誤為研究對象。男73例,女67例,年齡52～64歲,平均(58.45±6.65)歲;并發(fā)高血壓80例,糖尿病57例,高血壓合并糖尿病43例;平均神經(jīng)功能缺損評分為17.53±3.58;梗死部位為基底節(jié)梗塞63例,腦葉梗死37例,腦干梗死30例,小腦梗死10例。據(jù)隨機(jī)臨床試驗建議的樣本量公式,考慮Ⅰ型誤差5%(α= 0.05),Ⅱ型誤差20%(β= 0.20;功效=80%),以及作為關(guān)鍵變量血清Lp-PLA2和超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平,計算出對照組70例,牽正散組70例。對照組、牽正散組在性別、年齡、BMI、發(fā)病時間、收縮壓、舒張壓糖尿病史、吸煙史、飲酒史、梗死部位等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究根據(jù)赫爾辛基宣言進(jìn)行,并經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)。所有研究參與者及家屬均簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn):符合中華醫(yī)學(xué)會第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議確定的腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn);72 h內(nèi)發(fā)病;通過顱骨計算機(jī)斷層掃描(CT)或核磁共振成像(NMRI)未檢測到腦出血;神經(jīng)功能缺損評分在5～22分之間;所有參與者簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):入院前3個月有腦出血病史;有心肌梗死或其他心腦血管疾病;血壓高于200/100 mmHg;心臟、肝、肺和(或)腎臟的嚴(yán)重功能障礙;使用類似的抗炎藥或改善微循環(huán)的藥物;臨床數(shù)據(jù)不完整或治療計劃改變。

1.2方法

1.2.1治療方法:對照組接受常規(guī)治療,包括控制血壓、血脂、血糖,阿司匹林(拜耳醫(yī)藥保健有限公司;國藥準(zhǔn)字J20130078;入院劑量:300 mg/次;入院后劑量:100 mg/次)抗血小板凝集治療,胞磷膽堿鈉膠囊(山東齊魯藥業(yè)有限公司;國藥準(zhǔn)字H20020220;0.2 g/次,3次/d)改善腦組織缺血缺氧治療,使用20%甘露醇或甘油果糖等以維持水電解質(zhì)平衡等;同時予以正確的生活方式及低脂飲食指導(dǎo)。牽正散組在對照組的基礎(chǔ)上給予牽正散,藥方為:白附子 20 g、僵蠶20 g、全蝎4 g;其中,氣虛者加黃芪(26例),肝陽上亢加鉤藤、石決明(15例),肝腎虧虛加生地、桑寄生、川斷(29例)。水煎,1劑/d,分早晚2次餐后口服,治療4 w。

1.2.2神經(jīng)功能評分:使用美國國立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評估兩組患者入院時和治療后14 d的神經(jīng)功能缺損評分。同時,采用日常生活活動量表(ADL Scale)及中國卒中量表(CSS)評分對兩組患者入院時和治療后14 d的日常生活活動進(jìn)行評分。

1.2.3療效評價:使用NIHSS的神經(jīng)系統(tǒng)損傷評分來評估患者的神經(jīng)功能:NIHSS評分降低91%～100%,病殘程度為0的被視為治愈;NIHSS分?jǐn)?shù)降低了45%～90%,病殘程度為1～3的被認(rèn)為顯著改善;NIHSS分?jǐn)?shù)降低18%～44%被認(rèn)為是改善;NIHSS分?jǐn)?shù)降低不到17%被認(rèn)為無效?？傆行?(治愈例數(shù)+顯著改善例數(shù)+改善例數(shù))/總例數(shù)×100。

1.2.4不良反應(yīng)記錄:記錄不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括黑便、便血、肝功能異常、皮疹、惡心、嘔吐等。

1.2.5指標(biāo)測定:使用市售的酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)試劑盒(R&D Systems Inc)對對照組和牽正散組在治療前后的細(xì)胞因子Lp-PLA2、NF-κB、IL-2、IL-6、TNF-α水平進(jìn)行檢測。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析:應(yīng)用SPSS20.0軟件進(jìn)行t及χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1兩組一般資料比較:差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組治療前后神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)比較:與治療前比較,治療后對照組、牽正散組NIHSS評分、CSS評分降低,ADL評分升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與對照組比較,牽正散組治療后NIHSS評分、CSS評分降低,ADL評分升高,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后神經(jīng)功能相關(guān)指標(biāo)比較分)

2.3兩組療效比較:牽正散組總有效率與對照組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組療效比較[n(%),n=70]

2.4兩組不良反應(yīng)比較:牽正散組總不良反應(yīng)率與對照組比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組不良反應(yīng)比較[n(%),n=70]

2.5兩組治療前后血清Lp-PLA2、NF-κB水平及相關(guān)炎性因子指標(biāo)比較:與治療前比較,治療后對照組、牽正散組血清Lp-PLA2、NF-κB、IL-2、IL-6、TNF-α水平降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05);與對照組治療后比較,牽正散組治療后血清Lp-PLA2、NF-κB、IL-2、IL-6、TNF-α水平降低,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后血清Lp-PLA2、NF-κB水平及相關(guān)炎性因子指標(biāo)比較(n=70)

2.6Lp-PLA2、NF-κB與各指標(biāo)的相關(guān)性分析:Lp-PLA2、NF-κB與ADL評分負(fù)相關(guān)關(guān)系明顯,與CSS評分、NIHSS評分、IL-2、IL-4、TNF-α正相關(guān)關(guān)系明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表6。

表6 Lp-PLA2、NF-κB與各指標(biāo)的相關(guān)性分析(n=70)

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為急性腦梗死為風(fēng)火上擾、痰瘀互結(jié)、風(fēng)痰阻絡(luò)之癥;牽正散以活血通絡(luò)、清通活絡(luò)為主,補(bǔ)氣為輔。它的成分是白附子、僵蠶、全蝎,其可降低血液黏度,增加血流量,清除自由基并改善微循環(huán),擴(kuò)張血管,減少血小板聚集,抑制血栓形成[8]。此外,牽正散可抑制炎性細(xì)胞因子的表達(dá)和由此產(chǎn)生的炎性級聯(lián)反應(yīng),并減少對細(xì)胞器官和器官的損害[9]。國內(nèi)外大量研究表明,牽正散可以調(diào)節(jié)腦能量代謝,保護(hù)線粒體,促進(jìn)缺血區(qū)域的血流正常,抑制氧化應(yīng)激和血小板聚集,并防止神經(jīng)細(xì)胞的凋亡;中國學(xué)者發(fā)現(xiàn)牽正散作用于多個炎性反應(yīng)活性靶標(biāo)而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[10]。此外,一些學(xué)者發(fā)現(xiàn)牽正散治療急性腦梗死的有效率可以達(dá)到76%～96%[11],這與本研究一致。急性腦梗死發(fā)生多種病理生理學(xué)效應(yīng),如細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載,興奮性氨基酸的毒性作用,炎性反應(yīng),氧自由基破壞,細(xì)胞凋亡和能量耗竭,在體內(nèi)導(dǎo)致一系列缺血級聯(lián)反應(yīng),嚴(yán)重?fù)p害神經(jīng)組織。牽正散可以誘導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞增殖,分化和定向遷移,形成良性循環(huán);牽正散在軸突的生長和再生中起關(guān)鍵促進(jìn)作用[12]。本研究與上述結(jié)論一致。

研究表明,血清炎性細(xì)胞因子的大量釋放可能是急性腦梗死患者高致殘率和死亡率的主要原因。IL-2是主要的促炎細(xì)胞因子,并且已經(jīng)證明腦梗死患者的血清IL-2水平顯著升高,與腦梗死的發(fā)展有關(guān)。IL-6是由血管內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞分泌的炎性細(xì)胞因子,在急性腦梗死患者的血清中高表達(dá),與腦梗死的大小和神經(jīng)功能缺損的程度呈正相關(guān)[13]。在腦動脈硬化和梗死的發(fā)展過程中,內(nèi)皮細(xì)胞的損害,低密度脂蛋白的氧化以及單核巨噬細(xì)胞的遷移可能導(dǎo)致這些巨噬細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞大量分泌TNF-α;此外,腦梗死患者血清中的TNF-α水平與梗死面積呈正相關(guān)。在本研究表明牽正散可有效減輕腦組織細(xì)胞因子誘導(dǎo)的炎性級聯(lián)反應(yīng),可以避免顱神經(jīng)細(xì)胞受損并減少殘疾和死亡率。

NF-κB是真核細(xì)胞中高度保守的轉(zhuǎn)錄因子,在免疫反應(yīng)和細(xì)胞發(fā)育中起重要作用。在正常的生理條件下,細(xì)胞質(zhì)中存在NF-κB亞基,當(dāng)細(xì)胞受到外部刺激時,NF-κB迅速轉(zhuǎn)移到細(xì)胞核中,并與DNA反應(yīng)元件結(jié)合,從而激活下游基因的轉(zhuǎn)錄和炎癥細(xì)胞因子。NF-κB的顯著降低表明牽正散對NF-κB炎性反應(yīng)信號通路有影響,可能進(jìn)一步降低炎性細(xì)胞因子的水平(IL-2、IL-4、TNF-α)[14-15]。Lp-PLA2是一種非Ca2+依賴性的絲氨酸酯酶,具有促進(jìn)甘油磷脂sn-2位點(diǎn)的酯鍵水解和血小板活化的功能[16]。Lp-PLA2活化血小板活化因子,促進(jìn)血栓形成和加重炎性反應(yīng)進(jìn)展,并誘導(dǎo)抗動脈粥樣硬化。Lp-PLA2與高密度脂蛋白(HDL)結(jié)合促進(jìn)血液中的氧化磷脂表達(dá),加重血脂的積累,激活吞噬細(xì)胞中的炎性介質(zhì),并促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成。一項關(guān)于缺血性腦卒中的研究表明,缺血性中風(fēng)組的Lp-PLA2血漿水平顯著高于對照組[17],這在大動脈粥樣硬化性腦卒中患者中更為明顯。因此,Lp-PLA2也可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能早期退化的危險因素。最新研究表明Lp-PLA2水平可能是檢測成人無癥狀腦動脈狹窄的潛在生物標(biāo)志物[18]。此外,有國外研究報道Lp-PLA2水平是缺血性腦卒中的新的獨(dú)立預(yù)測因子[19]。近期研究發(fā)現(xiàn),Lp-PLA2水平增加與血流動力學(xué)改變相關(guān),如血細(xì)胞數(shù)量急劇增加、血細(xì)胞比容增加、血液黏度增加,本研究中,牽正散明顯降低Lp-PLA2水平,這說明牽正散在急性腦梗死的治療中有效降低血清炎性反應(yīng)和改變血液流變學(xué)的效果。本文數(shù)據(jù)表明牽正散可顯著提升腦梗死療效,值得在臨床上應(yīng)用。

綜上所述,牽正散治療急性腦梗死患者的療效良好;其機(jī)制可能與牽正散降低NF-κB、Lp-PLA2水平,進(jìn)而抑制炎性反應(yīng)以及改變血流動力學(xué)有關(guān)。