李 媧,吳旭良,聶錦標(biāo),肖杰文,郭繼宗

(廣州市增城區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科,廣東 廣州 511300)

性早熟是一種常見的兒科內(nèi)分泌疾病,是指女孩在8歲之前、男孩在9歲之前出現(xiàn)第二性征,多發(fā)于女童[1]。根據(jù)下丘腦-垂體-性腺軸(HPGA)是否提前激活[2],將其分為中樞性性早熟(CPP)、外周性性早熟(PPP)和部分性性早熟(PICPP)。其中前兩種臨床最為常見,CPP可能造成患者成年身高受限,身體第二性征變化也會(huì)引起女童出現(xiàn)一定的心理困擾,早期、便捷、經(jīng)濟(jì)的輔助診斷方式將會(huì)有助于及時(shí)給予合理治療。HPGA軸的激活以脈沖促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌為標(biāo)志,刺激促性腺激素分泌;同時(shí),HPGA軸的激活會(huì)增加垂體前葉的生長(zhǎng)激素分泌,并增加胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)及胰島素樣生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白3(IGFBP-3)[3]。當(dāng)前將GnRH作為性早熟的診斷金標(biāo)準(zhǔn),但考慮到該方法的一些應(yīng)用限制(如較為昂貴、部分地區(qū)受限;存在部分假陽性等),我們研究的目的是尋找一種安全、有效、疼痛少、成本低的方法獲得的指標(biāo),能夠早期診斷性早熟,并適合廣泛的臨床應(yīng)用。本研究將探討血清激素如雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、催乳素(PRL)、睪酮(TSTO)和IGF-1、IGFBP-3在性早熟的診斷意義。

1 資料與方法

1.1研究對(duì)象:選取2018年10月～2021年6月在我院兒童院區(qū)就診的性早熟女童161例為觀察組。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)實(shí)驗(yàn)室檢查和臨床檢查符合性早熟的診斷標(biāo)準(zhǔn);②入組前未進(jìn)行任何治療;③本次研究經(jīng)過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)同意,家屬簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他中樞器質(zhì)性疾病;②合并其他內(nèi)分泌疾病或異常;③合并其他先天性疾病或遺傳疾病;④合并腫瘤等。其中,部分性性早熟50例(觀察A組),中樞性性早熟98例(觀察B組),周圍性性早熟13例(觀察C組)。觀察組年齡6～10歲,平均年齡(7.90±0.97)歲。選取同期醫(yī)院進(jìn)行青春發(fā)育期體檢的第二性征發(fā)育正常的女童189例為對(duì)照組。年齡5～11歲,平均年齡(8.34±2.90)歲。兩組人群年齡經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可比性。

1.2研究方法:晨起空腹采集靜脈血5 ml,血液凝固后分離血清,保存至-20 ℃冰箱待用。利用化學(xué)發(fā)光免疫分析法(CLIA)對(duì)觀察組進(jìn)行血清激素水平檢查。檢測(cè)指標(biāo)包括:雌二醇(E2)、卵泡刺激素(FSH)、黃體生成素(LH)、催乳素(PRL)、睪酮(TSTO)。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)兩組IGF-1、IGFBP-3。對(duì)照組中,有165例兒童進(jìn)行了E2、FSH、LH、PRL以及TSTO檢測(cè),24例兒童進(jìn)行了IGF-1和IGFBP-3的檢測(cè)。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:采用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。采用χ2檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組血清激素水平對(duì)比:觀察組E2、FSH、LH、RPL以及TSTO水平明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組血清激素水平比較

2.2兩組血清IGF-1和IGFBP-3水平對(duì)比:觀察組血清IGF-1平均為(317.01±97.98)μg/L,IGFBP-3平均為(5.62±1.07)μg/L,明顯高于對(duì)照組[(180.50±66.08)μg/L、(4.71±1.50)μg/L],差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=6.60,3.67,均P<0.05)。

2.3觀察組組內(nèi)不同患兒與對(duì)照組血清激素水平對(duì)比:觀察組B血清E2、FSH、LH、PRL以及TSTO水平明顯高于對(duì)照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),且觀察組B血清激素E2、FSH、LH以及TSTO水平明顯高于觀察組A。見表2。

表2 觀察組血清激素水平比較

2.4觀察組組內(nèi)不同患兒與對(duì)照組血清IGF-1和IGFBP-3水平對(duì)比:三組觀察組的IGF-1水平均高于對(duì)照組,且觀察組B的IGF-1水平高于其他兩組(P<0.05)。觀察組A和B的IGFBP-3水平均高于對(duì)照組,且觀察組B的IGFBP-3水平高于其他兩組。見表3。

表3 觀察組血清IGF-1和IGFBP-3水平比較

3 討論

性早熟是兒童常見的內(nèi)分泌疾病,多發(fā)于女生。一般情況下,女孩的CPP病因多為特發(fā)性,而男孩的發(fā)病率較低,多為器質(zhì)性病因,如中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤[4]。

性早熟的診斷是一個(gè)非常復(fù)雜的過程,在臨床實(shí)踐中,醫(yī)生僅通過體檢很難區(qū)分性早熟的類型和確定HPGA是否激活。需要通過詳細(xì)的體檢、實(shí)驗(yàn)室檢查、超聲、影像學(xué)和其他檢查來確定全面的檢查,對(duì)患者進(jìn)行全面評(píng)估以進(jìn)行診斷。目前診斷HPGA是否被激活的黃金標(biāo)準(zhǔn)是GnRH刺激試驗(yàn)。但是,這種測(cè)試有一定的局限性,例如耗時(shí)、繁瑣的過程和不良反應(yīng)。歐洲GnRHa應(yīng)用指南表明,GnRH刺激試驗(yàn)應(yīng)盡可能少和不頻繁地使用[5]。因此,越來越多的研究正在探索簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo),甚至非侵入性試驗(yàn),以取代GnRH刺激試驗(yàn)[6]。

LH是由垂體促性腺激素分泌的促性腺激素,是HPGA激素級(jí)聯(lián)的重要環(huán)節(jié)。近年來研究表明,基礎(chǔ)LH在識(shí)別活化的HPGA中起著非常重要的作用[7]。它是HPGA的重要中間環(huán)節(jié),與FSH協(xié)同維持正常的月經(jīng)周期,促進(jìn)排卵和黃體生成。過去,基礎(chǔ)血清LH對(duì)性早熟的診斷價(jià)值一直存在爭(zhēng)議,但近年來更多的臨床研究顯示陽性結(jié)果[8],顯示其在CPP的早期預(yù)警和輔助診斷方面的重要價(jià)值。歐洲GnRHa應(yīng)用指南還提出,應(yīng)注意更多使用未刺激的LH濃度。鑒于IGF和基線LH水平在CPP的早期預(yù)警和輔助識(shí)別中的作用,它們也很容易被檢測(cè)出來。本研究結(jié)果證明,性早熟女童的血清激素E2、FSH、LH以及RPL水平明顯高于健康女童,且CPP的上述指標(biāo)相對(duì)高于PICPP,但僅從上述指標(biāo)上,難以與PPP患兒區(qū)分。

近年來,許多研究證實(shí),IGF系統(tǒng)參與青春期的起始和發(fā)展階段[9]。IGF包括IGF-1、IGF-2、IGFBP和IGF受體1和2。其中,IGF-1對(duì)生長(zhǎng)、發(fā)育、合成代謝和青春期均有重要意義,對(duì)性早熟的診斷也有重要意義;然而,小樣本量和低診斷能力不足以表明IGF-1作為單一指標(biāo)診斷CPP。IGFBP-3是血液中最豐富的IGFBP,但其對(duì)性早熟的診斷價(jià)值尚不明確[10-11]。本研究結(jié)果表明,綜合診斷指標(biāo)的臨床應(yīng)用價(jià)值不容忽視。兒科內(nèi)分泌科醫(yī)師面對(duì)早期出現(xiàn)第二性征的患兒,除體檢、子宮卵巢超聲、BA檢查外,應(yīng)考慮檢查血清IGF-1、IGFBP-3、基礎(chǔ)LH水平[12-13]。如果這三個(gè)指標(biāo)的水平高于臨界值,孩子就有可能被診斷為CPP。這種方法節(jié)省時(shí)間和開支。只需一次穿刺即可獲得這些值,大大減少了患兒的疼痛,增加了患兒和家長(zhǎng)的依從性。這些都有助于性早熟的早期診斷和治療。

綜上,性早熟女童血清性激素水平以及IGF-1和IGFBP-3水平較正常發(fā)育女童相對(duì)較高,且血清IGF-1水平在不同類型性早熟女童中的分布存在差異,對(duì)早期診斷和鑒別診斷具有一定參考意義。