謝騏同

(惠州市中心人民醫(yī)院泌尿外科,廣東 惠州 516001)

尿路上皮癌是指發(fā)生于尿路上皮發(fā)生的癌癥,即發(fā)生在腎盞、腎盂、膀胱、輸尿管等上皮部位的癌癥,此類惡性腫瘤早期發(fā)病時(shí)并無(wú)特異性癥狀,一經(jīng)確診多為中晚期。晚期尿路上皮癌的治療原則為盡可能延長(zhǎng)患者生存期,提高患者生活質(zhì)量[1]。臨床上該病的主要治療手段為全身化療,多采用甲氨蝶呤+順鉑+表阿霉素+長(zhǎng)春新堿(MVAC)方案,其療效顯著,可有效抑制患者惡性腫瘤進(jìn)展。但該方案涉及的藥物毒副作用較大,且該病以老年患者居多,耐受性差,易中斷化療進(jìn)程,影響治療效果[2]。有研究指出,吉西他濱+順鉑(GC)方案的毒副反應(yīng)發(fā)生率較低,但其對(duì)于尿路上皮癌的療效如何,仍需進(jìn)一步研究[3]?；诖?本研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行探討不同化療方案治療晚期尿路上皮癌的效果及對(duì)其免疫功能的影響。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取惠州市中心人民醫(yī)院2019年1月～2021年1月收治的103例晚期尿路上皮癌患者,按照隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組,MVAC組51例,男34例,女17例;年齡50～80歲,平均(65.47±5.66)歲;病程2～30 d,平均(14.63±2.52)d;癌癥類型:輸尿管癌4例,腎盂癌5例,膀胱癌40例,其他2例;卡氏評(píng)分(KPS)60～90分,平均(76.12±4.57)分。GC組52例,男36例,女16例;年齡50～80歲,平均(66.21±5.98)歲;病程2～30 d,平均(14.57±2.77)d;癌癥類型:輸尿管癌6例,腎盂癌4例,膀胱癌39例,其他3例;KPS評(píng)分60～90分,平均(75.84±4.30)分。兩組患者基線資料比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),有可雙性。本研究已取得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn):①符合晚期尿路上皮癌[4]診斷標(biāo)準(zhǔn);②可耐受化療,且均為初次化療;③KPS評(píng)分為60～90分;④能配合治療,正確表達(dá)自身不適癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn):①對(duì)本研究所用藥物過敏者;②合并腦、心、肺、肝等其他器官功能障礙者;③合并血液系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)疾病等或其他部位惡性腫瘤患者。剔除標(biāo)準(zhǔn):預(yù)計(jì)生存質(zhì)量<3個(gè)月。脫落標(biāo)準(zhǔn):中途退出本研究者。

1.2方法:MVAC組予以MVAC方案化療,具體內(nèi)容如下:第1、15、22天予以靜脈滴注30 mg/m2的甲氨蝶呤[批準(zhǔn)文號(hào):H20140206,生產(chǎn)批號(hào):FM6541,Pfizer(Perth) Pty Limited,規(guī)格50 mg/2 ml];第1～3天予以靜脈滴注25 mg/m2的順鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20043889,云南生物谷藥業(yè),規(guī)格10 mg/2 ml);第2、15、22天予以靜脈滴注1.4 mg/m2的長(zhǎng)春新堿(國(guó)藥準(zhǔn)字H20058597,陜西博森生物制藥,規(guī)格1 mg);第2天予以靜脈滴注30 mg/m2的表阿霉素(鹽酸表柔比星,國(guó)藥準(zhǔn)字H20183145,規(guī)格10 mg)。28 d為1個(gè)治療周期。GC組予以GC方案化療,具體內(nèi)容如下:第1、8天予以靜脈滴注1 g/m2的吉西他濱(國(guó)藥準(zhǔn)字H20093403,南京正大天晴制藥,規(guī)格1 g),0.5～1 h滴注完成;第1～3天予以靜脈滴注25 mg/m2的順鉑。21 d為1個(gè)治療周期。兩組均治療4個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo)和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn):觀察兩組患者臨床療效、腫瘤標(biāo)志物、免疫功能、生存質(zhì)量以及毒副反應(yīng)。①臨床療效[5]:根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)推薦的實(shí)體腫瘤療效可將其分為疾病進(jìn)展(PD)、疾病穩(wěn)定(SD)、部分緩解(PR)、完全緩解(CR),其中疾病控制率(DCR)=(SD例數(shù)+PR例數(shù)+CR例數(shù))/總例數(shù)×100%,客觀緩解率(ORR)=(PR例數(shù)+CR例數(shù))/總例數(shù)×100%。②腫瘤標(biāo)志物:治療前及治療4個(gè)周期后,抽取患者肘部靜脈血3 ml,檢測(cè)兩組組織多肽抗原(TPA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(SCC-Ag)、β2-微球蛋白(β2-MG)、細(xì)胞角蛋白19片段(CYFRA21-1)水平,檢測(cè)方法為酶聯(lián)免疫吸附法。③免疫功能:治療前及治療4個(gè)周期后,抽取患者肘部靜脈血3 ml,采用流式細(xì)胞儀(賽默飛世爾科技,型號(hào):Attune NxT)檢測(cè)兩組NK細(xì)胞、CD3+細(xì)胞、CD4+細(xì)胞、CD8+細(xì)胞水平。④生存質(zhì)量:治療前及治療4個(gè)周期后,采用癌癥患者生存質(zhì)量量表(QLQ-C30)[6],該量表分值范圍為0～100分,分值越高,生活質(zhì)量越好。⑤毒副反應(yīng):治療期間,觀察兩組惡心嘔吐、貧血、白細(xì)胞減少、發(fā)熱、粒細(xì)胞減少、肝腎功能異常的發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法:數(shù)據(jù)錄入SPSS22.0軟件中分析,采用χ2及t檢驗(yàn),若不符合采用四分位數(shù)法表示,采用非參數(shù)檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較:GC組DCR、ORR與MVAC組比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[n(%)]

2.2兩組腫瘤標(biāo)志物比較:治療前,兩組TPA、SCC-Ag、β2-MG、CYFRA21-1水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療4個(gè)周期后,兩組TPA、SCC-Ag、β2-MG、CYFRA21-1水平均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但組間比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組腫瘤標(biāo)志物比較

2.3兩組免疫功能比較:治療前,兩組NK細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+水平比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),治療4個(gè)周期后,兩組NK細(xì)胞、CD3+、CD4+、CD8+水平均降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但GC組高于MVAC組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組免疫功能比較

2.4兩組生存質(zhì)量比較:治療前,GC組QLQ-C30評(píng)分(63.26±8.64)分與MVAC組(61.98±7.86)分比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.787,P=0.433),治療4個(gè)周期后,兩組QLQ-C30評(píng)分均降低,但GC組(58.63±6.32)分高于MVAC組(52.32±7.19)分,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=4.727,P<0.001)。

2.5兩組毒副反應(yīng)比較:GC組各毒副反應(yīng)發(fā)生率均低于MVAC組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組毒副反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

晚期尿路上皮癌常表現(xiàn)消瘦、乏力、血尿、排尿困難等癥狀,嚴(yán)重影響患者的生命安全和日常生活[7]。MVAC化療方案是晚期尿路上皮癌患者治療的傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化方案,可明顯降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。但由于晚期尿路上皮癌患者多發(fā)于老年人,具有年齡大、耐受能力差、免疫功能下降的劣勢(shì),而MVAC化療方案引起的毒副反應(yīng)又多又劇烈,故嚴(yán)重限制其在臨床上的應(yīng)用[8]。GC化療方案中吉西他濱不僅可阻斷腫瘤細(xì)胞中DNA合成,還可抑制被其他細(xì)胞周期抗腫瘤藥物影響的DNA再次合成;順鉑可通過破壞腫瘤細(xì)胞中DNA鏈條合成干擾DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄過程而影響腫瘤細(xì)胞增殖,兩種藥物可起協(xié)同作用,且不良反應(yīng)發(fā)生率較低[9],可能更適用于晚期尿路上皮癌患者。腫瘤標(biāo)志物是指特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞異常轉(zhuǎn)化過程中的物質(zhì),可反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展的進(jìn)程,對(duì)評(píng)估患者療效、預(yù)后、生存期具有重要的意義。TPA是多存在于惡性腫瘤細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞膜中,可在膀胱癌、腎盂癌等惡性腫瘤中成高表達(dá)水平;SCC-Ag廣泛存在于鱗狀上皮細(xì)胞癌的細(xì)胞漿中,可作為子宮頸癌、肺癌、腎癌、膀胱癌的輔助診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)指標(biāo),其血清中濃度可隨惡性腫瘤病情發(fā)展、加重而增高,若治療有效,則降低;若再度升高,則提示復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移;β2-MG屬于人體白細(xì)胞抗原小分子蛋白,在膀胱癌、輸尿管癌患者血液和尿液中其水平明顯升高,且與腫瘤疾病發(fā)展有關(guān);CYFRA21-1是細(xì)胞角蛋白19的可溶性片段,且可由上皮性腫瘤細(xì)胞降解釋放,在腎相關(guān)腫瘤、膀胱癌等中高度表達(dá)[10-11]。吉西他濱屬于特異性細(xì)胞周期抗代謝類抗腫瘤藥物,可通過殺傷處于DNA復(fù)制過程S期的細(xì)胞或阻斷細(xì)胞GI期進(jìn)展為S期的過程而抑制腫瘤細(xì)胞DNA合成,干擾細(xì)胞周期,進(jìn)而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖的目的;順鉑為細(xì)胞周期非特異性抗癌藥物,可干擾DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈,生成DDP～DNA復(fù)合物,破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能,干擾DNA復(fù)制,從而起到抗腫瘤的作用。本研究說明兩種化療方案治療晚期尿路上皮癌均可降低腫瘤標(biāo)志物水平,臨床療效相當(dāng)。

化療期間,各化療藥物在發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用時(shí),也會(huì)對(duì)機(jī)體的免疫功能造成不同程度的損傷,而免疫功能降低會(huì)使患者化療方案中止,影響治療效果。因此,在化療期間需選擇合適的化療方案,不僅需殺傷癌細(xì)胞,還需最大程度減少對(duì)免疫系統(tǒng)的影響[12]。本研究說明GC方案化療治療晚期尿路上皮癌有助于保護(hù)機(jī)體免疫功能,提高患者生活質(zhì)量?？赡艿脑蚴荊C方案可可通過逆轉(zhuǎn)晚期尿路上皮癌患者Th1/Th2偏移狀態(tài),干預(yù)T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答過程,而達(dá)到保護(hù)機(jī)體免疫功能,增強(qiáng)免疫力的目的,從而使患者以更強(qiáng)的身體狀態(tài)面對(duì)化療,提升生存質(zhì)量。王麗麗等[13]研究中指出,GC化療方案組的免疫功能指標(biāo)水平明顯優(yōu)于MVAC組,可起到保護(hù)機(jī)體免疫功能,提高治療耐受性的作用。

本研究說明GC方案化療治療晚期尿路上皮癌有助于減少毒副反應(yīng)發(fā)生。可能的原因是GC方案中吉西他濱與順鉑均為高活性細(xì)胞周期抗腫瘤藥物,但藥理機(jī)制不同,并不疊加毒副反應(yīng)[14],也可能與GC方案中使用的化療藥物種類較少有關(guān)。張新軍[15]通過對(duì)62例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),GC新輔助化療方案可明顯改善晚期局部膀胱癌患者預(yù)后情況,延長(zhǎng)生存期,且具有較高的安全性。

綜上所述,兩種化療方案治療晚期尿路上皮癌均可降低腫瘤標(biāo)志物水平,臨床療效相當(dāng),但GC化療方案有助于保護(hù)機(jī)體免疫功能,減少患者毒副反應(yīng)發(fā)生,提高患者生活質(zhì)量。