陳慧敏 賈洪峰 江婷婷 賈耀輝

摘要：目的 分析術(shù)中血糖波動(dòng)和術(shù)后胰島素抵抗（IR）對(duì)老年全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙（POCD）的影響。方法 收集352例老年全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者，分為POCD組（84例）和非POCD組（268例），利用傾向性評(píng)分匹配法（PSM）均衡2組間協(xié)變量，84例匹配成功，比較PSM前后2組資料差異。PSM后，繪制血糖波動(dòng)幅度預(yù)測(cè)POCD的受試者工作特征（ROC）曲線，根據(jù)截?cái)嘀捣譃榈退窖遣▌?dòng)組（97例）和高水平血糖波動(dòng)組（71例），并根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生IR分為IR組（53例）和非IR組（115例），比較組間POCD發(fā)生率。采用Logistic回歸分析POCD的影響因素。結(jié)果 PSM前，POCD組的年齡、血糖波動(dòng)幅度、IR比例、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、麻醉維持期間丙泊酚用量、瑞芬太尼用量和舒芬太尼用量大于非POCD組（P＜0.05）；PSM后，POCD組血糖波動(dòng)幅度和IR比例大于非PCOD組（P＜0.05）。PSM后，高水平血糖波動(dòng)組和IR組POCD發(fā)生率分別高于低水平血糖波動(dòng)組和非IR組（P＜0.05）。Logistic回歸顯示，術(shù)中血糖波動(dòng)幅度大（OR=9.140，95%CI：4.338～19.257）和術(shù)后發(fā)生IR（OR=4.034，95%CI：1.163～13.991）是POCD的危險(xiǎn)因素。結(jié)論 術(shù)中血糖波動(dòng)幅度大和術(shù)后發(fā)生IR的老年全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者POCD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高。

關(guān)鍵詞：血糖；胰島素抵抗；胸腔鏡檢查；麻醉，全身；術(shù)后認(rèn)知并發(fā)癥；認(rèn)知功能障礙；老年人；肺癌根治術(shù)

中圖分類(lèi)號(hào)：R614.2文獻(xiàn)標(biāo)志碼：ADOI：10.11958/20230390

Effects of intraoperative blood glucose fluctuation and postoperative insulin resistance on cognitive dyfunction in elderly patients after thoracoscopic radical resection of?lung cancer under general anesthesia

Abstract： Objective To analyze the influence of intraoperative blood glucose fluctuation and postoperative insulin resistance （IR） on postoperative cognitive dyfunction （POCD） in elderly patients undergoing thoracoscopic radical resection of lung cancer under general anesthesia. Methods A total of 352 elderly patients undergoing thoracoscopic radical resection of lung cancer under general anesthesia were collected and divided into the POCD group （n=84） and the non-POCD group （n=268）. The covariates between the two groups were balanced by propensity score matching method （PSM）. Eighty-four cases in each group were successfully matched. The data between the two groups before and after PSM were compared. After PSM， receiver operating characteristic （ROC） curve of blood glucose fluctuation amplitude for predicting POCD was drawn， and patients were divided into the low-level blood glucose fluctuation group （n=97） and the high-level blood glucose fluctuation group （n=71） according to the cut-off value. According to the existence of postoperative IR， patients were divided into the IR group （n=53） and the non-IR group （n=115）. Then， incidences of POCD between groups were compared. Logistic regression was used to analyze the influencing factors of POCD. Results Before PSM， the POCD group had older age， higher blood glucose fluctuation amplitude， IR ratio， operation time， anesthesia time， propofol dosage， remifentanil dosage and sufentanil dosage in anesthesia maintenance period than those in the non-POCD group （P＜0.05）. The POCD group had higher blood glucose fluctuation amplitude and IR ratio than those in the non-POCD group after PSM （P＜0.05）. After PSM， the incidences of POCD in the high-level blood glucose fluctuation group and the IR group were higher than those in the low-level blood glucose fluctuation group and the non-IR group （P＜0.05）. Logistic regression analysis showed that higher intraoperative blood glucose fluctuation （OR=9.140， 95%CI： 4.338-19.257） and postoperative IR （OR=4.034， 95%CI： 1.163-13.991） were risk factors of POCD. Conclusion The risk of POCD in elderly patients undergoing thoracoscopic radical lung cancer surgery under general anesthesia is increased in patients with higher intraoperative blood glucose fluctuation and postoperative IR.

Key words： blood glucose; insulin resistance; thoracoscopy; anesthesia， general; postoperative cognitive complications; cognitive dysfunction; aged; radical lung cancer surgery

全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)是肺癌的重要治療手段。術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是全麻術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥，表現(xiàn)為意識(shí)混亂、記憶受損、注意力減退等癥狀，其發(fā)生率較高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量［1-2］。POCD的發(fā)病機(jī)制尚不明確，既往研究多認(rèn)為與手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、麻醉藥物、年齡等有關(guān)［3-4］，但這些因素不能完全解釋POCD的發(fā)生，有必要進(jìn)一步探討。手術(shù)患者在術(shù)中會(huì)表現(xiàn)出一定應(yīng)激反應(yīng)，分泌大量胰島素拮抗激素，導(dǎo)致血糖升高，出現(xiàn)血糖波動(dòng)［5］。圍手術(shù)期胰島素抵抗（insulin resistance，IR）是機(jī)體對(duì)胰島素敏感性和反應(yīng)性降低的一種病理狀態(tài)［6］。血糖波動(dòng)、IR與認(rèn)知功能相關(guān)［7-8］。但術(shù)中血糖波動(dòng)和術(shù)后IR對(duì)POCD的影響尚不清楚。本研究探討了術(shù)中血糖波動(dòng)和術(shù)后IR對(duì)老年全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者POCD的影響，旨在為POCD的預(yù)防提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2021年1月—2022年12月于西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)部附屬三二〇一醫(yī)院進(jìn)行手術(shù)治療的352例老年肺癌患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）病理學(xué)確診為肺癌，接受胸腔鏡肺癌根治術(shù)治療。（2）年齡≥60歲，受教育程度中學(xué)及以上。（3）術(shù)前1 d行簡(jiǎn)易智力狀況檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表評(píng)估提示該評(píng)分在正常范圍，即27～30分。（4）麻醉方式為全麻，全麻藥物給藥方法一致；美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（American Society of Anesthesiologists，ASA）分級(jí)Ⅱ或Ⅲ級(jí)。（5）患者能夠正常交流，配合量表評(píng)估。（6）心肺、肝腎功能無(wú)明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有腦部外傷史、腦部手術(shù)史或腹部手術(shù)史。（2）腦血管疾病后遺癥。（3）精神疾病。（4）長(zhǎng)期服用精神類(lèi)藥物或酗酒，長(zhǎng)期服用激素等導(dǎo)致血糖升高藥物。（5）凝血功能障礙、自身免疫系統(tǒng)疾病、糖尿病。（6）手術(shù)或者麻醉禁忌證。本研究獲得所有患者及家屬知情同意，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)（批準(zhǔn)編號(hào)2020016）。

1.2 麻醉方法和患者自控鎮(zhèn)痛（patient controlled analgesia，PCA） 麻醉誘導(dǎo)方案：先后靜脈注射丙泊酚2.5 mg/kg、瑞芬太尼0.5 μg/kg、順式阿曲庫(kù)銨0.025 mg/kg，誘導(dǎo)結(jié)束后氣管插管維持通氣。麻醉維持方案：持續(xù)泵入丙泊酚5 mg/（kg·h），瑞芬太尼0.5 μg（/kg·h），間斷泵入舒芬太尼0.2 μg/kg，手術(shù)結(jié)束后停止應(yīng)用上述麻醉藥物。麻醉過(guò)程中未應(yīng)用其他藥物。術(shù)后常規(guī)給予PCA鎮(zhèn)痛。

1.3 術(shù)中血糖波動(dòng)和術(shù)后IR監(jiān)測(cè) 于手術(shù)開(kāi)始時(shí)、術(shù)中每30 min、手術(shù)結(jié)束時(shí)監(jiān)測(cè)血糖，取血糖監(jiān)測(cè)值的最大值和最小值，二者之差為血糖波動(dòng)幅度。于術(shù)后1～5 d抽取患者空腹靜脈血，檢測(cè)血糖和胰島素水平。根據(jù)胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)模型（homeostasis model assessment of inusilin resistance，HOMA-IR）判斷是否存在IR。HOMA-IR=空腹血糖（mmol/L）×空腹胰島素（mU/L）/22.5，HOMA-IR≥1.73為存在IR［9］。

1.4 POCD評(píng)判標(biāo)準(zhǔn) 術(shù)前1 d及術(shù)后1周，采用MMSE量表評(píng)估患者認(rèn)知功能，術(shù)后1周MMSE評(píng)分較術(shù)前1 d降低超過(guò)2分則判定為發(fā)生POCD［10］。根據(jù)是否發(fā)生POCD將患者分為POCD組84例和非POCD組（非POCD組1）268例。

1.5 收集資料 收集患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、吸煙、飲酒、合并高血壓、合并高脂血癥、ASA分級(jí)、術(shù)前1 d MMSE評(píng)分、術(shù)中血糖波動(dòng)幅度、IR、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、麻醉維持期間丙泊酚用量、瑞芬太尼用量、舒芬太尼用量等臨床資料。

1.6 單因素分析 使用傾向性評(píng)分匹配法（propensity score matching，PSM）1∶1匹配POCD組和非POCD組臨床資料相近的患者，需要匹配的變量為年齡、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、麻醉維持期間丙泊酚用量、瑞芬太尼用量、舒芬太尼用量。PSM匹配后，將匹配成功的84例非COPD患者作為非COPD組2。比較PSM前后POCD組和非POCD組患者臨床資料差異。

1.7 POCD發(fā)生率比較 繪制血糖波動(dòng)幅度預(yù)測(cè)POCD發(fā)生的受試者工作特征（ROC）曲線，根據(jù)血糖波動(dòng)幅度預(yù)測(cè)POCD發(fā)生的最佳截?cái)嘀祵⒒颊叻譃榈退窖遣▌?dòng)組（血糖波動(dòng)＜3.15 mmol/L，97例）和高水平血糖波動(dòng)組（血糖波動(dòng)≥3.15 mmol/L，71例），并根據(jù)術(shù)后是否發(fā)生IR將患者分為IR組（53例）和非IR組（115例），比較低、高水平血糖波動(dòng)組間及IR組、非IR組間的POCD發(fā)生率。

1.8 多因素二元Logistic回歸分析 將PSM后POCD組和非POCD組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入二元Logistic回歸模型，分析影響老年全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者發(fā)生POCD的危險(xiǎn)因素。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0軟件和R軟件（R4.3.1）進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（[[x] ±s

]）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。采用R軟件進(jìn)行PSM分析，1∶1匹配POCD組和非POCD組需要平衡的變量，選擇最鄰近匹配。采用ROC曲線分析血糖波動(dòng)幅度對(duì)POCD發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。采用多因素二元Logistic回歸分析發(fā)生POCD的影響因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 PSM前后患者POCD的單因素分析 PSM前，POCD組年齡、IR比例、血糖波動(dòng)幅度、手術(shù)時(shí)間、麻醉時(shí)間、麻醉維持期間丙泊酚用量、瑞芬太尼用量和舒芬太尼用量大于非POCD組（P＜0.05）。PSM后，POCD組僅IR比例和血糖波動(dòng)幅度比例大于非POCD組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

2.2 術(shù)中血糖波動(dòng)幅度對(duì)患者發(fā)生POCD的預(yù)測(cè)價(jià)值 PSM后，血糖波動(dòng)幅度預(yù)測(cè)患者POCD的AUC為0.933，95%CI為0.894～0.972（P＜0.01），截?cái)嘀禐?.15 mmol/L，敏感度為82.1%，特異度為97.6%，見(jiàn)圖1。

2.3 血糖波動(dòng)幅度和IR對(duì)患者POCD的影響 高水平血糖波動(dòng)組POCD發(fā)生率（97.2%，69例）高于低水平血糖波動(dòng)組（15.5%，15例，χ2=109.504，P＜0.01）。IR組POCD發(fā)生率（69.8%，37例）高于非IR組（40.9%，47例，χ2=12.156，P＜0.01）。

2.4 患者發(fā)生POCD的影響因素分析 以是否發(fā)生POCD為因變量（是=1，否=0），以血糖波動(dòng)幅度、IR（是=1，否=0）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析。結(jié)果顯示，術(shù)中血糖波動(dòng)幅度大和術(shù)后發(fā)生IR是老年全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者POCD的危險(xiǎn)因素（P＜0.05），見(jiàn)表2。

3 討論

3.1 全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)的老年患者具有較高的POCD發(fā)生率 本研究中，接受全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)的老年患者術(shù)后1周時(shí)的POCD發(fā)生率為23.9%，與既往數(shù)據(jù)中非心臟手術(shù)患者POCD發(fā)生率在17.1%～41.4%的結(jié)果類(lèi)似［11］，而低于蘇容容等［12］研究中胸腔鏡根治術(shù)患者37.0%的POCD發(fā)生率。分析原因，一方面可能與手術(shù)技術(shù)、圍手術(shù)期管理的進(jìn)步有關(guān)；另一方面可能與術(shù)后常規(guī)應(yīng)用PCA鎮(zhèn)痛減少疼痛刺激傳入、降低氧化應(yīng)激和中樞炎性反應(yīng)有關(guān)［13］。但是，本研究中老年全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者POCD的發(fā)生率仍然較高，主要與老年人生理功能逐漸減退，對(duì)手術(shù)的應(yīng)激能力和藥物的代謝能力下降，腦細(xì)胞代謝障礙風(fēng)險(xiǎn)明顯增加等因素有關(guān)［14］。因此，識(shí)別老年全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者POCD的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行針對(duì)性干預(yù)具有重要臨床意義。

3.2 術(shù)中血糖波動(dòng)幅度大是POCD的危險(xiǎn)因素 對(duì)于手術(shù)患者，一方面手術(shù)創(chuàng)傷會(huì)誘發(fā)機(jī)體分泌兒茶酚胺、皮質(zhì)醇等多種胰島素拮抗因子，促使血糖升高；另一方面長(zhǎng)時(shí)間禁食可能會(huì)引起患者低血糖，可增加圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)［15］。魯國(guó)等［16］在急性腦梗死伴糖尿病患者認(rèn)知功能障礙相關(guān)研究中發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙組患者的血糖波動(dòng)幅度、血糖變異率等血糖變異指標(biāo)高于認(rèn)知功能正常組患者。Lim等［17］研究認(rèn)為血糖變化在預(yù)測(cè)卒中后認(rèn)知功能障礙方面具有重要價(jià)值。以上研究均提示血糖波動(dòng)與認(rèn)知功能有關(guān)。但關(guān)于術(shù)中血糖波動(dòng)對(duì)POCD影響的研究較少。本研究顯示，術(shù)中血糖波動(dòng)幅度對(duì)POCD發(fā)生具有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，高水平血糖波動(dòng)組患者POCD發(fā)生率高于低水平血糖波動(dòng)組，且術(shù)中血糖波動(dòng)幅度大是老年全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者發(fā)生POCD的危險(xiǎn)因素。分析原因，機(jī)體的抗氧化平衡機(jī)制在高血糖和低血糖的狀態(tài)下會(huì)發(fā)生改變，導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)加重，從而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥和認(rèn)知功能障礙［18-19］。因此，在手術(shù)過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)密切監(jiān)測(cè)血糖，采取合理的控制血糖方案，保持血糖平穩(wěn)，避免血糖劇烈波動(dòng)。

3.3 術(shù)后發(fā)生IR是老年全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者POCD的危險(xiǎn)因素 圍手術(shù)期IR是指手術(shù)患者在應(yīng)激下表現(xiàn)出的對(duì)胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低的一種病理狀態(tài)，嚴(yán)重影響患者的術(shù)后恢復(fù)［20］。但術(shù)后發(fā)生IR是否會(huì)增加POCD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)尚不清楚。本研究顯示，IR組患者POCD發(fā)生率高于非IR組，且術(shù)后發(fā)生IR是老年全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者發(fā)生POCD的危險(xiǎn)因素。這可能與以下機(jī)制有關(guān)：（1）IR可引起血管內(nèi)皮功能障礙，加重機(jī)體的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激［21-22］。（2）IR可引起腦組織低灌注，導(dǎo)致腦組織缺血缺氧［23］。（3）IR導(dǎo)致的外周高胰島素血癥會(huì)引發(fā)海馬體氧化應(yīng)激反應(yīng)和神經(jīng)炎癥，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的發(fā)生［24］。因此，應(yīng)當(dāng)關(guān)注圍手術(shù)期IR，從減輕IR程度的角度達(dá)到預(yù)防POCD的目的。

綜上所述，老年全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者具有較高的POCD發(fā)生率，術(shù)中血糖波動(dòng)幅度大和術(shù)后發(fā)生IR是其危險(xiǎn)因素，應(yīng)該密切監(jiān)測(cè)血糖和IR，保持術(shù)中血糖平穩(wěn)和減輕術(shù)后IR。但本研究中的病例均來(lái)自同一醫(yī)院，在病例的選擇上可能存在一定的偏倚，還需要擴(kuò)大樣本范圍，進(jìn)行多中心的研究，更深入探討術(shù)中血糖波動(dòng)幅度和術(shù)后IR對(duì)老年全麻胸腔鏡肺癌根治術(shù)患者POCD的影響，為POCD的預(yù)防提供更多的參考依據(jù)。

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