趙狄娜

近年來，基因編輯領(lǐng)域涌現(xiàn)出單堿基基因編輯技術(shù)、引導(dǎo)編輯技術(shù)、RNA編輯技術(shù)等，基因編輯技術(shù)工具箱不斷擴(kuò)大，已經(jīng)成為跨學(xué)科和轉(zhuǎn)化研究、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的重要手段和驅(qū)動力，為人類未來發(fā)展的諸多方面帶來深刻變革。

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，基因技術(shù)已成為當(dāng)今生命科學(xué)領(lǐng)域的一顆璀璨明珠。基因檢測、基因改良、基因編碼、基因治療……有關(guān)基因的話題散發(fā)出無窮的魅力，總是那么吸引眼球。2023年12月21日，商務(wù)部、科技部發(fā)布的《中國禁止出口限制出口技術(shù)目錄》正式實施，該目錄新添了“用于人的細(xì)胞克隆和基因編輯技術(shù)”，將其列為禁止出口技術(shù)的范疇，此舉再次引發(fā)人們對基因技術(shù)的關(guān)注與熱議。

如今，基因編輯技術(shù)已成為生命科學(xué)領(lǐng)域重要的顛覆性技術(shù)之一。近年來，世界各國加大在基因編輯領(lǐng)域的投資力度，積極推動基因編輯技術(shù)商業(yè)化進(jìn)程。全球基因編輯市場規(guī)?？焖僭鲩L，根據(jù)Allied?Market?Research和Global?Market?Research的統(tǒng)計，2021年至2022年，全球基因編輯行業(yè)市場規(guī)模由48.11億美元增長至54.12億美元，2022年同比增速為12.49%?？傮w來看，行業(yè)增速較快，市場規(guī)模仍有較大的增長空間。

巨大變革不斷深入

作為生命科學(xué)發(fā)展迅速的重要研究領(lǐng)域，基因編輯技術(shù)的開發(fā)及應(yīng)用使得生物體的遺傳改造呈現(xiàn)前所未有的深度與廣度。它是一種能夠?qū)ι矬w基因組及其轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物進(jìn)行定點修飾或者修改的技術(shù)，可對特定DNA片段進(jìn)行敲除、加入和替換等，從而在基因組水平上進(jìn)行精確的基因編輯。基因編輯技術(shù)為研究人員提供了一種強(qiáng)大的工具，可以改變基因的遺傳特征和表達(dá)。

國務(wù)院發(fā)展研究中心國際技術(shù)經(jīng)濟(jì)研究所研究三室三級分析員張芮晴指出，近年來，基因編輯領(lǐng)域涌現(xiàn)出單堿基基因編輯技術(shù)、引導(dǎo)編輯技術(shù)、RNA編輯技術(shù)等，基因編輯技術(shù)工具箱不斷擴(kuò)大，已經(jīng)成為跨學(xué)科和轉(zhuǎn)化研究、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究的重要手段和驅(qū)動力，為人類未來發(fā)展的諸多方面帶來深刻變革。

前瞻產(chǎn)業(yè)研究院發(fā)布的《中國基因修飾行業(yè)市場前瞻與投資戰(zhàn)略規(guī)劃分析報告》（以下簡稱《報告》）提到，從發(fā)展歷程來看，基因編輯行業(yè)起步于1973年，由于道德倫理以及監(jiān)管限制等原因，早期基因編輯技術(shù)的探索領(lǐng)域、運(yùn)用領(lǐng)域多集中在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域。1996年，孟山都公司推出了第一批基因修飾農(nóng)作物。2012年起CRISPR技術(shù)被發(fā)現(xiàn)，到2015年此項技術(shù)持續(xù)被論證。2023年11月，全球首款CRISPR基因編輯療法在英國獲批上市，成為基因編輯產(chǎn)業(yè)應(yīng)用的一座里程碑。

截至2023年，主要的基因編輯技術(shù)可分為三種，分別為ZFN技術(shù)、TALEN技術(shù)、CRISPR/Cas9技術(shù)。其中，CRISPR/Cas9系統(tǒng)是一個天然存在于原核生物的RNA干擾系統(tǒng)，其介導(dǎo)的基因組編輯過程精確度較高，同時細(xì)胞毒性也有所降低，但也存在一定不足——只有當(dāng)目標(biāo)序列周圍存在特定的標(biāo)記物時，該技術(shù)才能得以實現(xiàn)。

目前，基因編輯技術(shù)在癌癥、心腦血管疾病、遺傳性疾病的治療方面引起極大關(guān)注，可為慢性疾病患者提供精準(zhǔn)藥物。同時，這項技術(shù)還可以改善農(nóng)業(yè)食品供應(yīng)，提高稀缺生物制品的生產(chǎn)效率，解決氣候問題和控制病蟲害種群數(shù)量等。

比如在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，放眼世界，此前加拿大的科學(xué)家們通過基因編輯技術(shù)成功創(chuàng)造了一種名為“環(huán)保豬”的新物種，其糞便中的含磷量降低了75%，在保護(hù)環(huán)境方面起到了巨大作用。在我國，2023年4月28日，農(nóng)業(yè)農(nóng)村部發(fā)布《2023年農(nóng)業(yè)用基因編輯生物安全證書（生產(chǎn)應(yīng)用）批準(zhǔn)清單》，這是全國首個植物基因編輯安全證書，其中包含許多常常出現(xiàn)在餐桌上的農(nóng)作物，成為標(biāo)志性事件。

而在醫(yī)療領(lǐng)域，也有突出的革命性突破。上海邦耀生物科技有限公司首席執(zhí)行官鄭彪舉例，在我國，中重度地中海貧血病人達(dá)30萬人，基因攜帶者有3000萬人。過去，對于地中海貧血病的傳統(tǒng)治療方法是輸血。一般來說，有輸血依賴的重度地中海貧血病人，大約每4周需要輸一次血。一個體重40公斤的病人，一年需要8000毫升的血，但是即使病人接受規(guī)范的輸血，也只有一半的病人能夠活過35歲?！艾F(xiàn)在可以直接用基因編輯把這個疾病基因給它改過來。”他表示，地中海貧血病是因為基因發(fā)生了突變，使得病人的血紅蛋白出現(xiàn)問題，因此產(chǎn)生的紅細(xì)胞非常少，修改之后就回歸正常了。

據(jù)英國《泰晤士報》報道，剪輯腸道細(xì)菌是基因編輯技術(shù)的下一個開拓領(lǐng)域。加利福尼亞大學(xué)伯克利分校的珍妮弗·杜德納指出，對存活在人體腸道內(nèi)的細(xì)菌的脫氧核糖核酸（DNA）加以輕微調(diào)整，便可能幫助人們了解和戰(zhàn)勝多種人類疾病。“越來越多的情況表明，微生物群與人類疾病存在著各種聯(lián)系。舉例來說，我們知道人的腸道微生物群在疾病中的重要作用，這些疾病包括感染，甚至是神經(jīng)退行性變。”她說道，“CRISPR不僅將使一些令人興奮的個體應(yīng)用成為可能，我真的認(rèn)為它將創(chuàng)造一個全新的生物學(xué)領(lǐng)域，因為它敞開了大門，讓我們理解這些微生物群如何以早先不可能的方式進(jìn)行活動?！?/p>

《報告》指出，從產(chǎn)業(yè)鏈整體環(huán)節(jié)來看，在我國，基因編輯行業(yè)上游通常不是企業(yè)，而是科研機(jī)構(gòu)、高等院校等研究團(tuán)隊，這些研究團(tuán)隊將專利授權(quán)給中游的生物科技公司，同時，生物科技公司通過對科研團(tuán)隊投資以共享專利。中游的生物科技公司可分為兩大類，一類是基因編輯產(chǎn)品供應(yīng)商，一類是基因編輯技術(shù)服務(wù)商。產(chǎn)品供應(yīng)商指試劑盒、病毒載體及核酸序列合成等供應(yīng)商，技術(shù)服務(wù)商通常提供相關(guān)的技術(shù)平臺。下游終端客戶主要包括CRO公司、制藥公司、生物技術(shù)公司、科研機(jī)構(gòu)四大類。通常，生物科技公司為這些下游公司提供產(chǎn)品和技術(shù)，相應(yīng)地，下游公司會對生物科技公司進(jìn)行投資或與其合作以共享產(chǎn)品。

在挑戰(zhàn)中改變?nèi)祟惿?/p>

張芮晴在論述基因編輯產(chǎn)業(yè)發(fā)展與技術(shù)趨勢時提到，2021年7月，世衛(wèi)組織發(fā)布《人類基因組編輯治理框架》，為人類基因組編輯提供建議，旨在使其更好地成為造福公眾健康的工具。人類基因組編輯技術(shù)具有提高治療和治愈疾病的極高潛力，但也伴隨著相應(yīng)的風(fēng)險。世衛(wèi)組織的報告為人類基因組編輯的注冊、國際研究、醫(yī)療旅行以及對相關(guān)技術(shù)的教育等九種不同情況提出建議，并為在實施、監(jiān)管和監(jiān)督人類基因組相關(guān)研究明確不同工具方面提供全新的管理框架，有望為該技術(shù)帶來系統(tǒng)性的改善，有助于在所有國家確保安全、有效、符合倫理的人類基因組編輯，為人類帶來更好的健康。

對于基因編輯技術(shù)的優(yōu)勢和短板，業(yè)內(nèi)專家們進(jìn)行過不少交流和討論。

鄭彪表示：“基因編輯本身沒有善與惡。但是從醫(yī)藥行業(yè)來講，如果是用于治病，那就是善。但是你如果用在編輯生殖細(xì)胞，制造‘超人類’，那可能就要打一個大大的問號?！彼€提到，基因編輯很大的問題就是脫靶。“任何事情都不可能完美。我們現(xiàn)在要窮盡所有的手段，不能讓完美來扼殺技術(shù)的優(yōu)越?！?/p>

北京大學(xué)基因組編輯研究中心主任、昌平實驗室領(lǐng)銜科學(xué)家魏文勝指出：“任何一個技術(shù)都有風(fēng)險，基因編輯也會面臨各種各樣的風(fēng)險。而研究者的上限其實是基礎(chǔ)研究，基礎(chǔ)研究是‘天花板’，決定了我們對疾病機(jī)理的了解有多深入、有多到位?！?/p>

中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所基因組編輯中心主任高彩霞認(rèn)為，基因編輯技術(shù)是一項充滿魅力的技術(shù)。她舉例稱，白粉病是農(nóng)作物的一種常見病害，受害物種包括小麥、大麥、西紅柿、草莓、黃瓜等。60年前，大麥育種家通過傳統(tǒng)育種方法，成功培育出抗白粉病的品種。經(jīng)過分析，大麥抗白粉病的原因是該突變體中有一個基因被剔除，基于這一發(fā)現(xiàn)，可以通過基因編輯技術(shù)來敲除小麥的同一個基因，且這個工作只能通過基因編輯技術(shù)。還有羽扇豆，蛋白質(zhì)和膳食纖維含量極高，但含有有害的生物堿。通過基因編輯技術(shù)，對生物堿合成途徑的相關(guān)基因進(jìn)行改造，可以去除有害生物堿成分。這樣，羽扇豆便能變廢為寶，成為一種優(yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)的補(bǔ)充來源?！稗r(nóng)業(yè)農(nóng)村部對基因編輯產(chǎn)品的監(jiān)管制度十分規(guī)范，生長條件、田間釋放、營養(yǎng)成分等各個環(huán)節(jié)都經(jīng)過了嚴(yán)格的監(jiān)控。只有經(jīng)過國家或農(nóng)業(yè)農(nóng)村部確認(rèn)無問題后，才會頒發(fā)安全證書?！备卟氏颊f。

早在20世紀(jì)末，我國就意識到遺傳資源的重要性以及探索遺傳學(xué)密碼對于生物科學(xué)的重要意義，出臺了《人類遺傳資源管理暫行辦法》《人類遺傳資源管理條例（送審稿）》《報告》指出，2000年以來至今，我國政策端發(fā)布了較多規(guī)范性政策，總體立場為，支持行業(yè)發(fā)展，認(rèn)同并支持基因編輯在醫(yī)療、農(nóng)業(yè)領(lǐng)域的作用，但對于試驗中可能產(chǎn)生的風(fēng)險采取相對保守的態(tài)度，同時，對于涉及人類胚胎、人類本身的試驗，立場和態(tài)度則更加保守。到了“十四五”時期，國家明確要推動基因編輯、拼裝、重組等合成生物相關(guān)技術(shù)發(fā)展，構(gòu)建合成生物創(chuàng)新技術(shù)平臺，推動技術(shù)應(yīng)用等。前不久，國家知識產(chǎn)權(quán)局召開了全國知識產(chǎn)權(quán)局局長會議，明確了新一年的工作思路和工作重點。其中提出，深入推進(jìn)數(shù)據(jù)知識產(chǎn)權(quán)保護(hù)規(guī)則構(gòu)建。持續(xù)提升知識產(chǎn)權(quán)審查質(zhì)量和審查效率，完善大數(shù)據(jù)、人工智能、基因技術(shù)等新領(lǐng)域新業(yè)態(tài)專利審查標(biāo)準(zhǔn)，擴(kuò)大加快審查規(guī)模，支持戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展。

在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域，一系列標(biāo)志性制度也在陸續(xù)完善。2022年1月，《農(nóng)業(yè)用基因編輯植物安全評價指南（試行）》對基因編輯植物的安全評價管理進(jìn)行了規(guī)范。該政策的出臺被業(yè)內(nèi)視為打破了之前中國基因編輯技術(shù)“研究領(lǐng)先、管理滯后、應(yīng)用空白”的局面。2022年6月，《國家級轉(zhuǎn)基因玉米、大豆品種審定標(biāo)準(zhǔn)（試行）》發(fā)布了轉(zhuǎn)基因玉米、大豆的品種審定標(biāo)準(zhǔn)，即轉(zhuǎn)化體真實性要求，轉(zhuǎn)基因目標(biāo)性狀有效性要求，對回交轉(zhuǎn)育的轉(zhuǎn)基因品種的要求等。《2023年農(nóng)業(yè)用基因編輯生物安全證書批準(zhǔn)清單》批準(zhǔn)了113個項目生產(chǎn)應(yīng)用的安全證書，涉及機(jī)構(gòu)包括創(chuàng)世紀(jì)種業(yè)有限公司、德州市農(nóng)業(yè)科學(xué)研究院、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院棉花研究所等。

總體來看，我國基因編輯行業(yè)的發(fā)展目標(biāo)主要聚焦于探索、應(yīng)用新技術(shù)，提升技術(shù)發(fā)展水平，同時，與其他相關(guān)產(chǎn)業(yè)協(xié)同發(fā)展。2024年的一則喜訊證實了這一點——1月8日，醫(yī)藥科技企業(yè)正序生物（上海）宣布，該企業(yè)與廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院合作開展的針對重型β-地中海貧血癥的堿基編輯藥物CS-101，其研究者發(fā)起的臨床試驗（IIT）研究成功治愈了首位患者，并達(dá)到持續(xù)擺脫輸血依賴超過兩個月。這名β-地中海貧血癥患者成為全世界第一個通過堿基編輯臨床治療痊愈的患者。

可以預(yù)見的是，未來，基因編輯技術(shù)將為基礎(chǔ)研究、疾病治療、農(nóng)業(yè)改良和生物能源等領(lǐng)域提供豐富的應(yīng)用潛力，繼續(xù)推動醫(yī)學(xué)、農(nóng)業(yè)和生態(tài)學(xué)的發(fā)展。它將不斷改變?nèi)祟惖纳?，以更多的?chuàng)新和突破帶來更多的機(jī)會和挑戰(zhàn)。