戴春梅,張白玉,許佩君

(1.中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院藥學(xué)部,廣東 廣州 510655;2.廣州市黃埔區(qū)中六生物醫(yī)學(xué)創(chuàng)新研究院,廣東 廣州 510655;3.中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,廣東 廣州510655)

卡瑞利珠單抗是我國(guó)自主研發(fā)的一種人源化高親和力免疫球蛋白G4型程序性死亡受體1(PD-1)單克隆抗體,目前已獲批多種腫瘤適應(yīng)證,包括晚期霍奇金淋巴瘤、晚期肝細(xì)胞癌、非小細(xì)胞肺癌、晚期食管鱗狀細(xì)胞癌和晚期鼻咽癌。卡瑞利珠單抗能結(jié)合PD-1并阻斷與其配體(PD-L1)和主要在抗原呈遞細(xì)胞上表達(dá)的PD-L2結(jié)合,阻止PD-1及其下游信號(hào)通路激活,并通過(guò)激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞和針對(duì)腫瘤細(xì)胞或病原體細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答,恢復(fù)免疫功能[1]。但在激活T細(xì)胞時(shí)可誘發(fā)許多免疫相關(guān)不良事件(irAEs)[2],并可累及多個(gè)系統(tǒng)和部位,包括胃腸道、內(nèi)分泌腺、皮膚和肝臟等[3]。發(fā)生率大于或等于10%的任何嚴(yán)重程度的不良事件包括反應(yīng)性皮膚毛細(xì)血管增生癥(RCCEP)、貧血、發(fā)熱、甲狀腺功能減退、疲勞和蛋白尿等[4-5]。本研究對(duì)應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療6個(gè)月后出現(xiàn)風(fēng)濕性免疫相關(guān)不良反應(yīng)——炎性關(guān)節(jié)炎(IA)的病例進(jìn)行分析,并與其他已報(bào)道的不良反應(yīng)進(jìn)行對(duì)比分析,為臨床合理用藥和不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)提供參考。

1 臨床資料

患者,男,37歲,身高178 cm,體重55 kg,體重指數(shù)為17.36 kg/m2。因“反復(fù)多關(guān)節(jié)疼痛伴晨僵4個(gè)月”,于2023年4月24日收入中山大學(xué)附屬第六醫(yī)院風(fēng)濕科,患者2022年2月因“右耳耳悶聽(tīng)力下降,鼻塞”就診于中山大學(xué)腫瘤防治中心,診斷為鼻咽未分化型非角化性癌(T4N1M0Ⅳa期),行“吉西他濱+順鉑”誘導(dǎo)化療聯(lián)合同步放化療5個(gè)療程。2022年6月底同步放化療結(jié)束后,予卡瑞利珠單抗200 mg單藥治療,每3周1次。入院前2周行卡瑞利珠單抗最后1個(gè)療程的化療?；颊咴V卡瑞利珠單抗治療期間出現(xiàn)RCCEP,未予處理后逐漸消退,2022年12月開(kāi)始出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛未予重視,近日關(guān)節(jié)疼痛明顯加重。否認(rèn)工業(yè)毒物、粉塵、放射性物質(zhì)接觸史,否認(rèn)嗜煙、嗜酒,否認(rèn)冶游史,家族中無(wú)類(lèi)似病者,否認(rèn)“血友病”“地中海貧血”“紅細(xì)胞葡萄糖6-磷酸脫氫酶缺乏癥”“精神病”及“惡性腫瘤”等家族遺傳傾向性疾病史。

入院查體示：雙肩關(guān)節(jié)腫脹(-)、壓痛(-);雙肘關(guān)節(jié)腫脹(-)、壓痛(-);雙側(cè)腕關(guān)節(jié)腫脹(-)、壓痛(-);近端指關(guān)節(jié)腫脹(-)、壓痛(-);遠(yuǎn)端指關(guān)節(jié)腫脹(-)、壓痛(-);雙膝關(guān)節(jié)腫脹(-)、壓痛(-),浮髕征(-),骨擦感(-),皮溫?zé)o升高;雙踝關(guān)節(jié)腫脹(±)、壓痛(+),其余關(guān)節(jié)無(wú)異常;四肢肌力、肌張力正常;雙下肢無(wú)水腫。類(lèi)風(fēng)濕因子6.33 IU/mL,血沉72 mm/h,C-反應(yīng)蛋白116.82 mg/L,抗核抗體核顆粒型(1∶80)+核均質(zhì)型(1∶80),抗dsDNA、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體無(wú)異常。關(guān)節(jié)彩色多普勒超聲示：雙側(cè)掌指關(guān)節(jié)及近端指間關(guān)節(jié)未見(jiàn)明顯滑膜增厚,右側(cè)第1掌指關(guān)節(jié)、左側(cè)第3掌指關(guān)節(jié)周?chē)浗M織增厚,雙側(cè)腕關(guān)節(jié)滑膜炎,右側(cè)踝關(guān)節(jié)滑膜增厚,右側(cè)腓骨長(zhǎng)肌肌腱周?chē)突芈晠^(qū),考慮炎性改變可能。結(jié)合患者影像學(xué)及檢驗(yàn)結(jié)果,考慮為卡瑞利珠單抗治療引起的IA。根據(jù)諾氏評(píng)估量表,患者使用卡瑞利珠單抗治療后發(fā)生IA不良反應(yīng)評(píng)分為6分(表1)。入院后予補(bǔ)鈣、補(bǔ)維生素D、關(guān)節(jié)理療、止痛、增強(qiáng)免疫力等治療,同時(shí)予以塞來(lái)昔布200 mg(每天2次),潑尼松10 mg(每天1次),羥氯喹0.1 g(每天3次),關(guān)節(jié)疼痛有所緩解后出院。

表1 諾氏評(píng)估量表

2 討 論

RCCEP是卡瑞利珠單抗最常見(jiàn)的不良反應(yīng)。在1項(xiàng)卡瑞利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌的多中心、隨機(jī)、雙盲、3期臨床試驗(yàn)中,卡瑞利珠單抗組RCCEP發(fā)生率為58%,基本上均為1～2級(jí)的不良事件[6]。RCCEP發(fā)生機(jī)制尚不完全明確,可能是卡瑞利珠單抗過(guò)度激活免疫功能,干擾了皮膚組織內(nèi)促血管生長(zhǎng)因子與抑制血管生長(zhǎng)因子之間的動(dòng)態(tài)平衡,促進(jìn)局部毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的良性增生,屬于皮膚的免疫應(yīng)激性反應(yīng)[7]。對(duì)于3或4級(jí)治療相關(guān)不良事件,常見(jiàn)癥狀包括谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)減少、肺部感染、血膽紅素升高、血小板計(jì)數(shù)減少和血清堿性磷酸酶升高[4-6,8]。

有文獻(xiàn)報(bào)道了免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)引起免疫相關(guān)IA的概率為3%～7%[9-10],采用ICIs治療到出現(xiàn)肌肉骨骼相關(guān)不良反應(yīng)的中位時(shí)間較長(zhǎng),為38周左右,晚于其他非風(fēng)濕性irAEs[11],出現(xiàn)IA癥狀的中位時(shí)間為120(48～262)d,可表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)炎或單關(guān)節(jié)炎,嚴(yán)重程度不一[12]。目前尚未明確ICIs發(fā)生IA的相關(guān)危險(xiǎn)因素。從臨床分型來(lái)看,部分IA患者會(huì)表現(xiàn)為類(lèi)似于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的特點(diǎn),但與傳統(tǒng)RA不同的是,這部分IA患者血清類(lèi)風(fēng)濕因子和抗環(huán)瓜氨酸肽抗體通常為陰性,但影像學(xué)會(huì)出現(xiàn)滑膜炎及骨侵蝕表現(xiàn)[13-15]。1項(xiàng)系統(tǒng)綜述匯總了372例ICIs相關(guān)IA,發(fā)現(xiàn)僅有9%IA患者表現(xiàn)為血清學(xué)陽(yáng)性[16]。本案例患者在應(yīng)用卡瑞利珠單抗治療6個(gè)月后出現(xiàn)IA癥狀,且諾氏評(píng)估量表評(píng)分為6分(表1),考慮本例中卡瑞利珠單抗與IA的相關(guān)性評(píng)價(jià)為“很可能”。

免疫穩(wěn)態(tài)可以預(yù)防自身免疫性疾病,而細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4和PD-1通路對(duì)這種平衡至關(guān)重要。GUO等[17]研究發(fā)現(xiàn),類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者滑膜組織中PD-1表達(dá)水平高于骨關(guān)節(jié)炎患者或健康人群。LIU等[18]研究發(fā)現(xiàn),血清可溶性PD-1水平與RA的28關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分呈正相關(guān),提示PD-1可能參與風(fēng)濕免疫疾病的發(fā)病過(guò)程。ROBERT等[19]假設(shè)T細(xì)胞抗原受體擴(kuò)增可以被認(rèn)為是反映整體免疫激活的ICIs的藥效學(xué)效應(yīng)。由于irAEs的出現(xiàn)與克隆多樣性的增加可能相關(guān),因此,irAEs可能是由大量T細(xì)胞動(dòng)員引起,其中一些屬于自身反應(yīng)性。另外,還有研究發(fā)現(xiàn),患者采用ICIs治療后血液中循環(huán)B細(xì)胞減少,趨化因子CXC配體13和漿母B細(xì)胞水平增加[20]。上述研究提示了風(fēng)濕性irAEs潛在的發(fā)病機(jī)制,因此臨床醫(yī)生和藥師需要高度警惕風(fēng)濕性免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生。

ICIs相關(guān)IA的治療需根據(jù)患者的臨床癥狀嚴(yán)重程度來(lái)確定。國(guó)內(nèi)外相關(guān)指南建議：(1)在無(wú)禁忌證的情況下,包括非甾體抗炎藥物和(或)鎮(zhèn)痛藥物在內(nèi)的對(duì)癥治療可作為輕中度風(fēng)濕患者的初始治療方案。(2)對(duì)癥治療不充分或組織炎癥仍明顯,考慮全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療免疫相關(guān)的風(fēng)濕及全身癥狀。(3)對(duì)于可接受劑量的糖皮質(zhì)激素治療效果不佳或糖皮質(zhì)激素需減量的患者,可考慮傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥物(DMARDs),對(duì)于報(bào)告的各種類(lèi)型關(guān)節(jié)炎病例,氨甲蝶呤(單藥治療或聯(lián)合治療)是治療中最常用的藥物,其他還包括羥氯喹和柳氮磺吡啶等。(4)對(duì)于發(fā)生嚴(yán)重風(fēng)濕和全身irAEs或?qū)鹘y(tǒng)DMARDs應(yīng)答不足的患者,可考慮生物DMARDs、腫瘤壞死因子拮抗劑或白細(xì)胞介素6抑制劑[12,21]。

綜上所述,卡瑞利珠單抗引起的免疫相關(guān)IA在臨床中比較少見(jiàn),并且ICIs引起的風(fēng)濕性免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)間較其他irAEs晚。