郭新月 許濤云 段小紅

選擇性先天缺牙(selective tooth agenesis, STHAG)特指因遺傳因素導(dǎo)致的一組非綜合征型為主的先天性牙缺失。根據(jù)缺牙數(shù)目可分為I型先天缺牙 (少數(shù)牙缺失, 1～ 5 顆牙缺失)、Ⅱ型先天缺牙(多數(shù)牙缺失, ≥6 顆牙缺失)和Ⅲ型先天缺牙(全口無牙,所有乳恒牙缺失)。在不包括第三磨牙的情況下,恒牙發(fā)生Ⅰ型先天缺牙的患病率為4.6%～9.6%, Ⅱ型先天缺牙的患病率為0.16%,尚無Ⅲ型先天缺牙數(shù)據(jù)[1]。由于此類疾病常缺乏全身癥狀,具有一定的隱蔽性,在臨床容易漏診。目前發(fā)現(xiàn)MSX1、PAX9、WNT10A、EDA、LRP6、WNT10B、AXIN2等基因變異與選擇性型先天缺牙發(fā)生相關(guān),且多數(shù)遵循常染色體遺傳模式。

EDA基因變異導(dǎo)致的選擇性先天缺牙是唯一以X連鎖遺傳為遺傳模式的疾病。以往文獻對EDA相關(guān)選擇性先天缺牙的基因變異類型、致病機理等進行了描述,但對該基因?qū)е碌难例X表型及不同性別表型差異較少提及或進行深度分析。本文旨在調(diào)查EDA基因變異導(dǎo)致選擇性先天缺牙病例的牙齒表型特征,揭示EDA基因可能存在的新表型和新功能。

1 材料與方法

1.1 文獻搜索

在PubMed、知網(wǎng)、萬方、維普及中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫等多個數(shù)據(jù)庫進行綜合檢索。其中PubMed數(shù)據(jù)庫檢索式為:[(tooth agenesis) OR (oligodontia) OR (hypodontia) OR (anodontia)) AND (EDA)],filter:humans。其余4 個中文數(shù)據(jù)庫檢索式為:(先天缺牙)+(EDA)。文章搜索類型以 1986 年11 月～2023 年4 月刊發(fā)的國內(nèi)外選擇性先天缺牙相關(guān)綜述、家系調(diào)查、病例報告等類型的文獻檢索。

1.2 數(shù)據(jù)提取和分析

文獻納入標準:(1)文中提供患者的全口曲面體層X片、CBCT或其他影像學(xué)資料,或?qū)ζ淇趦?nèi)缺失牙位及相關(guān)臨床表型有準確的描述;(2)患者有明確的基因檢測結(jié)果證實其攜帶EDA基因變異。

文獻排除標準:(1)涉及動物實驗或體外細胞學(xué)實驗、沒有遺傳病例臨床資料;(2)有病例資料不足以判斷是否有先天缺牙;(3)有影像學(xué)資料但缺乏患者基因背景資料或患者為非EDA基因變異的個體。

由兩位口腔醫(yī)師對文獻中病例信息進行提取,對每位患者臨床表型及遺傳特征進行分析。計算平均缺牙數(shù)目、缺牙類型,并記錄基因變異類型與患者數(shù)目。為了確定表型和基因型之間的相關(guān)性,計算上頜弓和下頜弓(左右兩側(cè)合并)各牙位缺失牙齒的百分比。按照選擇性先天缺牙各牙位缺失率分為3 組:“常見”, 50%以上缺失率;“較常見”, 30%～50%的缺失率; 而“少見”,缺失率低于30%。采用Kruskal-Wallis檢驗及卡方檢驗對數(shù)據(jù)進行比較。P值計算如下: *P≤0.05, **P≤0.01, ***P≤0.001。

1.3 選擇性先天缺牙診斷標準

結(jié)合個體年齡、影像學(xué)資料和口內(nèi)照片,診斷為選擇性先天缺牙,應(yīng)滿足以下幾種情況:(1)不伴明顯全身畸形及發(fā)育異常; (2)根據(jù)口腔檢查發(fā)現(xiàn)牙齒缺失,且沒有拔牙與牙齒脫落的病史,以及X線檢查未見缺牙區(qū)頜骨中有該牙胚影像,即可診斷為牙齒先天缺失(第三磨牙不納入本次研究統(tǒng)計); (3)年齡應(yīng)為6 歲以上或不足6 歲但能判斷第二磨牙發(fā)育情況者。

2 結(jié) 果

2.1 文獻總體描述

截止檢索日期2023 年4 月, PubMed共檢索出146 篇文獻,其中16 篇文獻符合納入標準。 4 個中文數(shù)據(jù)庫共檢索出83篇文獻,其中僅有2 篇文獻符合納入標準。通過以上數(shù)據(jù)庫共18篇文獻納入本研究。

2.2 選擇性先天缺牙患者的基本信息

通過對18 篇納入文獻的逐一篩選,共有來自41 個家系的131 個攜帶EDA變異患者符合本次分析的要求:(1)都有詳細的EDA基因變異背景數(shù)據(jù);(2)有臨床影像學(xué)資料或有詳細牙齒表型描述,其結(jié)果可用于本次分析。篩選出的131個病例共有62位男性、56 位女性, 13 人未說明性別,共27 種EDA基因變異被檢出(表1)。

表1 伴EDA變異的選擇性先天缺牙家系遺傳特征

2.3 EDA變異導(dǎo)致選擇性先天缺牙的臨床特征分析

收集到的 131 例患者缺牙數(shù)目及缺牙位置統(tǒng)計,EDA基因變異導(dǎo)致選擇性先天缺牙缺失數(shù)目范圍為0～28 顆,平均缺牙數(shù)目及中位數(shù)分別為 5.96 顆、8 顆。Ⅱ型先天缺牙(42.0%)在所有患者中占比最高。在不計第三磨牙情況下,EDA基因變異患者在下頜中切牙(47.7%),下頜側(cè)切牙(41.6%)及上頜側(cè)切牙(40.1%)缺失率最高,在上下頜第一、第二磨牙缺失率最低,常呈對稱性缺失(表2, 圖1)。

圖1 131 名伴EDA變異患者牙齒表型特征

表2 EDA變異導(dǎo)致的缺失牙齒的數(shù)量及百分比,累及患者的數(shù)量和百分比

伴EDA基因變異的男女性患者牙齒表型存在顯著差異。(1)從缺牙數(shù)目及程度來看,男性明顯重于女性: 男性患者缺牙數(shù)目范圍1～28 顆,平均數(shù)及中位數(shù)分別為11、 9.5 顆,絕大多數(shù)患者表現(xiàn)為Ⅱ型先天缺牙(75.8%)。而女性缺牙數(shù)目范圍為0～18 顆,平均數(shù)及中位數(shù)分別1.7、 0 顆,約2/3的女性為無明顯表型的攜帶者; (2)從缺牙位置來看,男女性患者均在上下頜側(cè)切牙及下頜中切牙缺失率最高,但總體表型仍存在差異:男性患者下頜中切牙缺失率最高(86.3%)且顯著高于側(cè)切牙,兩者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P≤0.001)。而女性患者下頜中切牙與側(cè)切牙缺失率無統(tǒng)計學(xué)差異(圖1)。

2.4 EDA基因變異導(dǎo)致選擇性先天缺牙的遺傳特征分析

EDA基因位于X染色體q13.1,共有13個外顯子(Exon),EDA基因變異導(dǎo)致選擇性先天缺牙的遺傳方式為X染色體顯性遺傳。在本研究中,所有男性患者為半合子,而女性為雜合子。EDA基因變異位點常位于7、8或9號外顯子(各占20%),變異方式主要為由單個堿基的替換而導(dǎo)致的錯義變異(missense,77.8%),少數(shù)為缺失變異(deletion,11.1%)、無義變異(nonsense,3.7%)、剪接供體位點變異(splice donor site, 3.7%)及復(fù)合雜合變異(complex heterozygous, 3.7%)(表1)。

3 討 論

EDA基因?qū)儆谀[瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)超家族的一員,在所有外胚層器官的發(fā)育中起作用,包括牙齒、汗腺和頭發(fā)。因此EDA基因變異不僅可導(dǎo)致單純型先天缺牙,也可導(dǎo)致綜合征型先天缺牙如少汗型外胚層發(fā)育不良的發(fā)生。后者在臨床上除了口腔表現(xiàn)為多數(shù)牙缺失乃至全口無牙之外,還有明顯的無汗、毛發(fā)稀疏等其他外胚層器官發(fā)育缺陷癥狀[4,20]。

在各類單純型缺牙患者中,EDA基因變異的檢出率約9.1%[19]。本研究發(fā)現(xiàn),EDA變異相關(guān)選擇性先天缺牙主要發(fā)生在下頜切牙及上頜側(cè)切牙,這與以往研究結(jié)果相近[21]。此外,EDA變異在男女患者缺牙表型有較大差異,主要表現(xiàn)為男性患者先天缺牙發(fā)生率及缺失牙數(shù)目均顯著高于女性患者,同一家系中出現(xiàn)大量男性患者,而女性多為無表型攜帶者或牙齒缺失程度較輕?？紤]到下切牙本來就是單純型先天缺牙人群中發(fā)生頻率最高的牙位,并不是與EDA相關(guān)的特征表型。因此,在臨床診療中,對伴下頜切牙及上頜側(cè)切牙缺失的多數(shù)牙缺失患者,在結(jié)合不同性別家庭成員患病情況后優(yōu)先篩查EDA基因變異。

EDA相關(guān)選擇性先天缺牙存在的不同性別表型差異,可能與女性X染色體失活模式及EDA基因雜合變異相關(guān)。正常狀態(tài)下,女性的兩個X染色體上的基因是隨機失活的,失活的X染色體因功能受抑制而沉默化,進而抑制或削弱有關(guān)的臨床表型。此外在X染色體遺傳模式中,男性半合子變異表型一般重于女性雜合子變異。在本研究中男性均為半合子,女性為雜合子,因而一定程度上也造成了表型差異。

本文通過分析得出了EDA變異導(dǎo)致選擇性先天缺牙表型的重要特征,有助于臨床上從缺牙表型預(yù)測致病基因。同時有助于了解EDA在人類牙胚發(fā)育過程中的作用。EDA變異容易導(dǎo)致下頜中切牙、上下頜側(cè)切牙先天缺失,說明這些牙胚對于EDA基因變異的敏感度較高。未來希望通過更多研究實現(xiàn)在胚胎時期通過采取對因治療、劑量補足等方式促進牙胚繼續(xù)發(fā)育,實現(xiàn)精準治療,提高患者生活質(zhì)量。