楊 東,許 珊,汪旭洋,都麗娜,林 琳,沈 晶,伍建林

(大連大學(xué)附屬中山醫(yī)院放射科,遼寧 大連 116000)

90%的糖尿病為2型糖尿病(diabetes mellitus type 2, T2DM)[1]。T2DM患者蛋白質(zhì)、脂肪等營養(yǎng)物質(zhì)代謝長期紊亂,機(jī)體處于慢性高血糖狀態(tài);其所帶來的并發(fā)癥可分為大血管并發(fā)癥(如心血管疾病)和微血管并發(fā)癥(如腎臟、視網(wǎng)膜和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等)。過去30年T2DM所致大血管并發(fā)癥和死亡率不斷下降,但并發(fā)認(rèn)知障礙[2]、重度抑郁癥[3]、焦慮[4]、嚴(yán)重精神疾病[5]及癡呆[6]風(fēng)險增加。T2DM是輕度認(rèn)知功能障礙和癡呆的主要危險因素[7-8],臨床應(yīng)對T2DM所致神經(jīng)損傷、退行性改變及脫髓鞘病變等給予重點(diǎn)關(guān)注。神經(jīng)血管耦聯(lián)(neurovascular coupling, NVC)受損可能對于早期觸發(fā)T2DM認(rèn)知功能障礙具有一定作用[9];積極探索T2DM所致NVC改變與認(rèn)知功能的關(guān)系,可在一定程度上指導(dǎo)個體化預(yù)防認(rèn)知障礙。本文就功能MRI(functional MRI, fMRI)探索T2DM患者NVC改變進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 NVC生理機(jī)制及病理改變

1.1 NVC生理機(jī)制 神經(jīng)元代謝增加將使腦血流量(cerebral blood flow, CBF)增加,以根據(jù)神經(jīng)代謝需要而在細(xì)胞水平上調(diào)整腦灌注;NVC即指神經(jīng)元活動與CBF之間的這種耦聯(lián)。神經(jīng)血管單元(neurovascular unit, NVU)為NVC的解剖學(xué)基礎(chǔ),系由神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞(星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞)及腦血管細(xì)胞(血管平滑肌細(xì)胞、周細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞)共同組成[10],對于維持CBF相對穩(wěn)定及血腦屏障(blood-brain barrier, BBB)穩(wěn)固非常重要[11],可通過相互作用實(shí)現(xiàn)瞬間調(diào)節(jié)局部血液供應(yīng)與區(qū)域神經(jīng)活動,以使代謝需求與相關(guān)代謝產(chǎn)物波動保持一致。T2DM所致腦血流異常改變及神經(jīng)細(xì)胞損傷與NVC改變存在密切聯(lián)系,但目前尚無能夠直接揭示其間關(guān)聯(lián)的技術(shù)與方法。

1.2 T2DM腦血流異常改變 腦血管細(xì)胞通過對化學(xué)和機(jī)械信號做出反應(yīng)(如發(fā)生細(xì)胞內(nèi)級聯(lián)反應(yīng))、產(chǎn)生肌源性反應(yīng)[12]及維護(hù)BBB等機(jī)制來維持CBF穩(wěn)定。T2DM所致高血糖狀態(tài)、胰島素抵抗及糖尿病代謝相關(guān)產(chǎn)物等均能通過影響內(nèi)皮細(xì)胞功能、破壞腦血管的結(jié)構(gòu)及BBB[13]而致血管不良重塑和病理性新生血管形成等,使血管肌源性反應(yīng)減弱而致血流發(fā)生異常改變(圖1);而腦灌注量減少使腦組織氧攝取進(jìn)一步降低[14],進(jìn)一步損害腦血流調(diào)節(jié)功能。

圖1 T2DM所致腦血流異常改變機(jī)制圖

1.3 T2DM致神經(jīng)細(xì)胞損傷 目前對于糖尿病損傷神經(jīng)細(xì)胞的具體機(jī)制尚未明確。既往研究[15]表明,胰島素以星形膠質(zhì)細(xì)胞為靶點(diǎn),可促進(jìn)突觸生長、維護(hù)和修復(fù)神經(jīng)元及改善海馬突觸可塑性等。BURY等[16]認(rèn)為T2DM可通過多種機(jī)制影響NVU,或直接損傷NVU細(xì)胞及其對于動脈及微血管的作用,導(dǎo)致神經(jīng)元攝取和利用能量異常。腸道菌群失調(diào)也可直接[17]或間接[18]通過腸道毒素或炎性因子作用于神經(jīng)細(xì)胞而致其損傷。此外,T2DM所致血糖水平異常、營養(yǎng)缺乏及氧化應(yīng)激[19]等均可損傷神經(jīng)結(jié)構(gòu),引發(fā)神經(jīng)細(xì)胞變性或凋亡。

1.4 T2DM所致NVC改變與認(rèn)知功能損傷 T2DM可能通過神經(jīng)血管失耦聯(lián)機(jī)制,經(jīng)由腦血流灌注異常及腦神經(jīng)細(xì)胞損傷等途徑造成大腦認(rèn)知功能改變。NVU組件中的任一組分損傷均可導(dǎo)致神經(jīng)元激活和血流灌注失匹配,即“神經(jīng)血管失耦聯(lián)”[10]。T2DM患者長期處于高血糖狀態(tài)時,其腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)增加,并通過干擾星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的縫隙連接而致腦內(nèi)運(yùn)輸代謝產(chǎn)物信號傳遞中斷[20],使神經(jīng)血管失耦聯(lián),進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知功能下降。此外,T2DM帶來的氧化應(yīng)激還可致內(nèi)皮細(xì)胞和微血管功能障礙[21],使腦血流調(diào)節(jié)功能受損;同時腦血流灌注減低可因擴(kuò)散性去極化而加速抑制性電位擴(kuò)散[22],使神經(jīng)活動無法與血流灌注相吻合,此亦可能為引發(fā)認(rèn)知功能障礙的通路之一。

2 fMRI探究T2DM所致NVC改變

fMRI可間接檢測神經(jīng)元活動強(qiáng)度,已成為研究健康及疾病條件下大腦認(rèn)知功能改變的不可或缺的工具;用于觀察T2DM所致NVC改變亦已取得重要進(jìn)展。

2.1 血氧水平依賴fMRI(blood oxygen level dependent fMRI, BOLD-fMRI) BOLD-fMRI依賴于神經(jīng)元活動與腦血流之間的NVC,是目前最廣泛用于觀察T2DM所致NVC改變的fMRI技術(shù)[23]。DUARTE等[24]觀察T2DM患者對視覺運(yùn)動刺激的BOLD信號反應(yīng),并以性能匹配刺激探測NVC,發(fā)現(xiàn)血流動力學(xué)反應(yīng)功能(hemodynamic response function, HRF)在糖尿病早期即已發(fā)生變化,且早期HRF整體變化可能反映NVC受損;其后續(xù)研究[25]結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)fMRI可作為評估T2DM所致腦功能和NVC變化的有效工具。

2.2 ASL及其聯(lián)合 BOLD-fMRI BOLD-fMRI信號變化并不能特異性反映NVC改變,卻可能代表異常神經(jīng)元活動或低效NVC,即神經(jīng)退行性變化和/或血流異常改變。在此基礎(chǔ)上,T2DM患者腦血流異常灌注改變逐漸受到重視。利用SPECT、PET、灌注計(jì)算機(jī)斷層掃描、動態(tài)磁化率對比MRI和動脈自旋標(biāo)記(arterial spin labeling, ASL)等技術(shù)可量化測定CBF。ASL技術(shù)以磁性標(biāo)記體內(nèi)動脈血作為內(nèi)源性示蹤劑測量CBF,無輻射且無創(chuàng),應(yīng)用前景十分廣闊。多項(xiàng)研究嘗試以ASL描述T2DM腦灌注模式。LIU等[26]對以ASL技術(shù)比較T2DM患者和健康人腦灌注的研究進(jìn)行薈萃分析,發(fā)現(xiàn)枕葉和頂葉CBF下降是T2DM所致腦灌注改變的特征,而此亦可能為視覺障礙和認(rèn)知衰退的神經(jīng)病理學(xué)機(jī)制;同時,該研究結(jié)果也對ASL技術(shù)用于測量CBF的可靠性提供了間接證據(jù)。

LIANG等[27]對健康受試者的BOLD和ASL數(shù)據(jù)進(jìn)行跨體素相關(guān)性分析以間接反映全腦灰質(zhì)水平NVC,通過比值分析得到單位神經(jīng)活動的腦灌注量,以間接反映局部NVC,結(jié)果顯示腦神經(jīng)活動與CBF跨體素耦聯(lián)顯著相關(guān)。此后有學(xué)者[28-29]將此法用于其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病,基于BOLD-fMRI計(jì)算功能連接強(qiáng)度(functional connectivity strength, FCS)、局部一致性(regional homogeneity, ReHo)等參數(shù),并對FCS、ReHo與CBF進(jìn)行跨體素相關(guān)性分析,同時以CBF/FCS、CBF/ReHo比值間接評估精神分裂癥、視神經(jīng)脊髓炎患者NVC改變,進(jìn)一步證實(shí)BOLD-fMRI聯(lián)合ASL對于評估NVC具有一定價值。此后相關(guān)研究[30-34]多采用靜息態(tài)下BOLD-fMRI聯(lián)合ASL技術(shù),以間接評估T2DM患者神經(jīng)活動與血流灌注之間的關(guān)聯(lián)。

2.3 fMRI衍生參數(shù) HU等[30]計(jì)算度中心性(degree centrality, DC)和低頻波動幅(amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF)與CBF的相關(guān)系數(shù),發(fā)現(xiàn)該系數(shù)在T2DM患者10個腦區(qū)中顯著下降;其中,左側(cè)海馬和杏仁核的ALFF-CBF分?jǐn)?shù)與執(zhí)行功能呈正相關(guān),而右側(cè)梭狀回ALFF-CBF與執(zhí)行功能呈負(fù)相關(guān)。YU等[31]計(jì)算CBF與DC、平均ALFF(mean ALFF, mALFF)和平均ReHo(mean ReHo, mReHo)的耦聯(lián),發(fā)現(xiàn)T2DM組CBF-DC、CBF-mALFF和CBF-mReHo的耦聯(lián)程度在一定程度上隨認(rèn)知表現(xiàn)改善而增加;對存在CBF或DC改變區(qū)域構(gòu)建 “CBFnetwork”或“DCnetwork”并計(jì)算其內(nèi) mALFF和mReHo,所獲CBFnetwork顯示組間CBF-mALFF與CBF-mReHo耦聯(lián)存在顯著變化,而DCnetwork顯示CBF-DC耦聯(lián)變化顯著,表明以上耦聯(lián)指標(biāo)對于研究NVC均有重要價值。

ZHANG等[32]發(fā)現(xiàn)T2DM主要mReHo/mCBF比值(NVC值)下降區(qū)域包括左側(cè)島葉、左側(cè)中央后回、右側(cè)中央前回及右側(cè)Rolandic島蓋,尤以左側(cè)島葉NVC值下降幅度更大;且患者短期記憶評分與左側(cè)腦島NVC值、左側(cè)中央后回短/長記憶評分與NVC值均呈顯著正相關(guān)。CANNA等[33]基于腦區(qū)及神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平計(jì)算CBF與ALFF、ReHo、DC之間的比值,以此作為NVC值,并分析其與臨床認(rèn)知評分的相關(guān)性,發(fā)現(xiàn)T2DM患者默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)(default mode network, DMN)的NVC減低,雙側(cè)背側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(dorsal attention network, DAN)和左側(cè)顯著腹側(cè)注意網(wǎng)絡(luò)(salience ventral attention network, SVAN)3個區(qū)域NVC增加,且SVAN的NVC異常與視覺空間認(rèn)知能力下降呈正相關(guān)。張曉璐[13]同樣發(fā)現(xiàn)T2DM患者部分DMN涵蓋腦區(qū) NVC值(FCS/CBF、ReHo/CBF比值)異常升高。以上結(jié)果提示,T2DM可能加速大腦特定區(qū)域NVC損傷而致認(rèn)知功能障礙與損傷。

2.4 定量磁化率成像(quantitative susceptibility mapping, QSM) NI等[34]通過QSM檢出大腦易感性變化區(qū)域,并以之為功能連接分析的種子點(diǎn),聯(lián)合DC與QSM或CBF評估NVC,觀察其與認(rèn)知功能減退的相關(guān)性,結(jié)果顯示T2DM患者右側(cè)海馬回易感性值較高,且與蒙特利爾認(rèn)知評估命名能力評分呈負(fù)相關(guān);右側(cè)顳中回和右側(cè)距狀裂周圍皮質(zhì)間功能連接明顯增加;NVC系數(shù)(即DC與QSM、CBF跨體素相關(guān)性系數(shù))在右側(cè)海馬回降低、而在右側(cè)顳中回和右側(cè)距狀裂升高;右側(cè)海馬回及右側(cè)顳中回NVC系數(shù)均隨認(rèn)知能力提高而增加。該研究將QSM、ASL與fMRI相結(jié)合得到與鐵沉積相關(guān)的NVC系數(shù),為fMRI探索T2DM所致NVC改變及進(jìn)一步揭示T2DM相關(guān)認(rèn)知障礙的病理生理機(jī)制提供了新的思路。

3 小結(jié)與展望

利用fMRI探索T2DM所致NVC改變研究已從最初的單一BOLD技術(shù)發(fā)展到BOLD聯(lián)合ASL技術(shù),利用fMRI衍生的ALFF、ReHo和DC等影像學(xué)指標(biāo)聯(lián)合CBF計(jì)算相關(guān)系數(shù)或比值,以間接反映NVC改變;再至聯(lián)合QSM分析技術(shù),基于神經(jīng)和血流信號及鐵沉積系數(shù)于腦區(qū)水平和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)水平對T2DM所致NVC改變進(jìn)行橫向或縱向分析與探索,并分析NVC改變與認(rèn)知功能的相關(guān)性,使得NVC成為臨床早期識別T2DM認(rèn)知功能下降的影像學(xué)標(biāo)志物,為揭示T2DM所致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制提供了新技術(shù)與思路。但現(xiàn)有研究大多基于靜息態(tài)fMRI,未來應(yīng)以NVC動態(tài)變化及其在任務(wù)狀態(tài)下的改變作為研究重點(diǎn)。目前已有學(xué)者[35]針對健康中老年人分析部分性激素與NVC及認(rèn)知狀態(tài)的相關(guān)性,以幫助理解與探討性激素水平對大腦認(rèn)知功能的調(diào)節(jié)機(jī)制,并加深對神經(jīng)退行性疾病的認(rèn)識。未來需進(jìn)一步加深MRI技術(shù)在這一領(lǐng)域中的應(yīng)用,拓展檢查手段、完善相關(guān)技術(shù),以更好地解讀NVC改變機(jī)制。

利益沖突:全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn):楊東查閱文獻(xiàn)、文章撰寫;許珊、汪旭洋、都麗娜圖像分析與處理;林琳、沈晶修改文章;伍建林指導(dǎo)、審閱文章和經(jīng)費(fèi)支持。