宋祥銘,呂小迎,蘭曉莉

(華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 分子影像湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室生物靶向治療教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,湖北 武漢 430022)

診療一體化成像于2005年首次用于腫瘤放療規(guī)劃[1]。放射性核素診療一體化包括核醫(yī)學(xué)分子影像及靶向放射性核素治療(targeted radionuclide therapy, TRT),利用放射性藥物在細(xì)胞、分子水平診斷疾病,篩選可獲益于TRT者,并監(jiān)測治療后改變,以便及時(shí)調(diào)整治療方案;放射性治療藥物聚集于病灶,通過其在衰變過程中發(fā)射的帶電粒子引起的輻射生物學(xué)效應(yīng)治療疾病。核醫(yī)學(xué)將分子影像與TRT的內(nèi)照射治療優(yōu)勢相結(jié)合,開辟了診療一體化“所見即所治”的新局面。

1 相關(guān)藥物

目前用于放射性核素診療一體化藥物的主要結(jié)構(gòu)包括性質(zhì)適宜的放射性核素、對目標(biāo)靶點(diǎn)具有高親和力與特異性的配體分子以及二者的連接體。放射性核素在衰變過程中釋放出不同類型的射線,其中99Tcm、18F、68Ga與64Cu可產(chǎn)生γ射線或β+射線而用于SPECT或PET顯像;部分核素可釋放高能α粒子、β-粒子或俄歇電子而損傷腫瘤細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境中間質(zhì)細(xì)胞的DNA并抑制DNA修復(fù),進(jìn)而殺傷腫瘤。目前發(fā)射β-粒子的放射性核素有131I、177Lu與90Y等,以及發(fā)射α粒子的225Ac、212Pb與213At等[2]臨床應(yīng)用最為廣泛。應(yīng)用123I/131I、124I/131I、68Ga/177Lu、99Tcm/188Re與64Cu/67Cu等核素配對,可實(shí)現(xiàn)一體化診斷與治療。

理想的放射性藥物應(yīng)滿足以下要求[3]:①連接放射性核素后,與其對應(yīng)受體具有高親和力,可高特異性與之結(jié)合;②體內(nèi)代謝循環(huán)半衰期與對應(yīng)放射性核素半衰期相匹配;③安全可靠,對非靶組織的毒性低、可接受。131I是核醫(yī)學(xué)使用最早且應(yīng)用最廣的診療一體化放射性核素,可靶向鈉碘轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium iodide symporter, NIS)。目前對于模擬腎上腺素類似物、靶向生長抑素受體(somatostatin receptor, SSTR)、前列腺特異性膜抗原(prostate specific membrane antigen, PSMA)與趨化因子受體4(C-X-C chemokine receptor type 4, CXCR4)等的研究均已較為深入,且已開發(fā)出多種類型的相應(yīng)配體,包括小分子藥物、多肽類及不同大小的完整或片段抗體等。放射性核素依靠雙功能螯合劑及藥代動力學(xué)修飾連接子等與配體耦聯(lián)。

2 臨床應(yīng)用

2.1124I/131I131I廣泛用于治療分化型甲狀腺癌,釋放的β-粒子平均組織穿透距離約1 mm,可直接作用于術(shù)后殘余甲狀腺組織及轉(zhuǎn)移灶而產(chǎn)生“交叉火力”效應(yīng),且較少破壞周圍正常組織;利用131I同時(shí)發(fā)射的γ射線可行SPECT全身顯像,以觀察體內(nèi)殘余攝碘病灶,但圖像質(zhì)量較低[4]。

124I PET/CT為甲狀腺腫瘤診療一體化提供了新方法。RUHLMANN等[5]報(bào)道,124I PET/CT和131I SPECT/CT對具有攝碘能力的甲狀腺癌轉(zhuǎn)移灶的檢出率分別為98.24%(223/227)和99.12%(225/227),二者符合率97.36%(221/227),提示124I PET/CT用于個(gè)體化治療甲狀腺癌具有可行性。此外,124I PET/CT對部分淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的敏感度亦高于131I SPECT/CT[6]。

放射性碘難治性甲狀腺癌(radioiodine refractory thyroid cancer, RAIR-TC)通常為“失分化表型”,腫瘤細(xì)胞NIS表達(dá)降低,常規(guī)131I治療難以起效,對其進(jìn)行“再分化”治療的目的在于恢復(fù)腫瘤細(xì)胞的攝碘能力,使131I治療RAIR-TC成為可能;分別于治療前與治療后進(jìn)行124I PET/CT掃描有助于判斷病灶碘攝取恢復(fù)情況并輔助后續(xù)治療[7]。

2.2123I、124I/131I-間碘芐胍(metaiodobenzylguanidine, MIBG) MIBG是去甲腎上腺素類似物。123I-MIBG廣泛用于診斷嗜鉻細(xì)胞瘤[8]、副神經(jīng)節(jié)瘤(pheochromocytoma and paragangliona, PPGL)、神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma, NB)[9]及神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。124I-MIBG PET探測腫瘤效率高,有助于診斷與篩選適于接受高度特異性活性(high specific activity, HSA)131I-MIBG治療者,其圖像質(zhì)量較好,早期診斷嗜鉻細(xì)胞瘤準(zhǔn)確率高,再分期效果佳[10];且對伴遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的復(fù)發(fā)性NB,低劑量124I-MIBG PET可較123I-MIBG SPECT/CT檢出更多病灶[11]。HSA131I-MIBG是被美國食品與藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration, FDA)批準(zhǔn)用于治療無法手術(shù)、已廣泛轉(zhuǎn)移且MIBG顯像陽性PPGL的首種藥物,可減少內(nèi)分泌和心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)[12],亦有助于改善PPGL患者預(yù)后并控制血壓[13]。

2.368Ga/177Lu-DOTATATE 肽受體放射性核素治療(peptide receptor radionuclide therapy, PRRT)應(yīng)用發(fā)射α或β-射線的放射性核素標(biāo)記腫瘤靶向多肽,后者與腫瘤細(xì)胞膜上的受體特異性結(jié)合后內(nèi)化至細(xì)胞內(nèi),通過射線殺傷腫瘤細(xì)胞。以SSTR2為主的SSTR過表達(dá)是神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor, NET)的重要特征之一,使得生長抑素受體成像(somatostatin receptor imaging, SRI)及PRRT在NET中應(yīng)用廣泛。SRI最常采用放射性核素標(biāo)記的生長抑素類似物(somatostatin analogue, SSA),主要包括68Ga-DOTATOC、68Ga-DOTATATE及68Ga-DOTANOC等,其與SSTR結(jié)合后形成的受體-配體復(fù)合物迅速內(nèi)化,使SSTR陽性腫瘤呈現(xiàn)高對比度。CROWN等[14]對101例NET行68Ga-DOTATATE PET/CT檢查,于1/3患者中檢出了其他成像方式未能發(fā)現(xiàn)的原發(fā)腫瘤及隱匿性淋巴結(jié)、骨或肝轉(zhuǎn)移。68Ga-DOTA-SSA對SSTR2具有高親和力,其中又以DOTATATE親和力最高,DOTANOC、DOTATOC次之[15];且SSTR PET定量參數(shù)與相應(yīng)組織SSTR免疫組織化學(xué)評分具有良好相關(guān)性[16]。

臨床管理NET及治療PRRT中可常規(guī)使用SSTR PET。對PRRT的治療反應(yīng)主要取決于靶病變SSTR表達(dá)?；€SSTR PET可提供SSTR表達(dá)水平及腫瘤異質(zhì)性相關(guān)信息;改良Krenning評分或可直接以腫瘤攝取≥肝臟本底作為PRRT納入標(biāo)準(zhǔn)[17]。治療前SSTR PET也可用于預(yù)測PRRT治療反應(yīng)及無進(jìn)展生存期(progression free survival, PFS)[18-19]。SHARMA等[19]認(rèn)為基線最大標(biāo)準(zhǔn)攝取值<13.0的單發(fā)病變對177Lu-DOTATATE PRRT的治療反應(yīng)較差、PFS較短。SSTR成像亦可用于評估治療反應(yīng)[20-22],以指導(dǎo)個(gè)體化PRRT。

基于診療一體化,SSA PRRT已成為治療NET的有效手段,主要以177Lu和90Y作為治療性核素,且以前者為主。177Lu-DOTATATE治療晚期中腸NET可延長患者OS,安全性較高[23],可使原發(fā)腫瘤從無法切除變?yōu)榭汕谐齕24];但相關(guān)臨床PRRT方案未考慮個(gè)體差異的影響。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)[25]以預(yù)定腎臟劑量為限值調(diào)整PRRT治療周期,獲得了更持久的反應(yīng)及更高生存率,且未引起明顯毒性反應(yīng)。PRRT有效性和安全性仍有很大改進(jìn)空間,迄今尚無以最佳腫瘤吸收劑量為目標(biāo)的劑量學(xué)優(yōu)化方案。相比β-粒子,α粒子能量更高、穿透距離更短,用于靶向治療優(yōu)勢明顯。利用212Pb-DOTATATE[26]或225Ac-DOTATATE[27]等的SSTR靶向α核素治療可為治療177Lu-DOTATATE耐藥者提供新的選擇。

2.418F、68Ga/177Lu-PSMA PSMA為Ⅱ型跨膜蛋白,高表達(dá)于多數(shù)前列腺癌(prostate cancer, PC)細(xì)胞膜表面。PSMA PET/CT指導(dǎo)下的177Lu-PSMA治療正在成為精確診斷和治療PC的重要方法。靶向PSMA的脲基類化合物小分子抑制劑(18F-DCFPyL、68Ga-PSMA-11和68Ga-PSMA-617)PET/CT定位前列腺腫瘤、判斷其T分期的準(zhǔn)確率與盆腔多參數(shù)MRI(multiparametric MRI, mpMRI)相當(dāng),且18F-DCFPyL PET的定位效果優(yōu)于mpMRI[28]。68Ga-PSMA-11 PET/CT檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的準(zhǔn)確率顯著高于常規(guī)CT或骨掃描[29],可檢出43% 前列腺特異性抗原(prostate specific antigen, PSA)<0.2 ng/ml的生化復(fù)發(fā),且檢出率隨PSA升高而上升[30];PSA變化范圍較大時(shí),18F-DCFPyL PET/CT對于根治性前列腺切除術(shù)后或放療后首次生化復(fù)發(fā)的檢出率更高[31]。

以177Lu-PSMA-617為代表的靶向PSMA放射性配體療法(PSMA radioligand therapy, PRLT)廣泛用于治療PSMA PET顯像陽性的轉(zhuǎn)移性去勢抵抗性PC(metastatic castration resistance PC, mCRPC)。HOFMAN等[32]以68Ga-PSMA-11 PET/CT篩選PSMA表達(dá)陽性的mCRPC患者,發(fā)現(xiàn)相比卡巴他賽,177Lu-PSMA-617治療下PSA響應(yīng)率更高且PFS延長,不良事件發(fā)生率更低。針對PSMA PET/CT顯像陽性mCRPC患者行177Lu-PSMA-617聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療,可比單一標(biāo)準(zhǔn)治療延長PFS與OS,并顯著延后出現(xiàn)癥狀性骨骼事件或死亡的時(shí)間[33-34]。目前雄激素受體通路抑制劑(androgen receptor pathway inhibitor, ARPI)與化療是治療mCRPC的一線方案,但部分病例于ARPI治療后仍發(fā)生疾病進(jìn)展。SARTOR等[35]對ARPI治療后進(jìn)展但未接受過化療的mCRPC患者行177Lu-PSMA-617治療,發(fā)現(xiàn)相比換用其他ARPI相比,可顯著延長放射學(xué)PFS。

理想情況下應(yīng)以同種核素標(biāo)記藥物進(jìn)行診斷與治療,如64Cu與67Cu可分別標(biāo)記相同配體分子。一項(xiàng)多中心前瞻性Ⅰ期臨床研究[36]結(jié)果顯示,64Cu-SAR-bisPSMA檢測經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)但未經(jīng)治療PC的能力與其安全性均良好。相比68Ga-PSMA-11 PET/CT,64Cu-SAR-bisPSMA攜帶2個(gè)配體基團(tuán)靶向PSMA,克服了單一PSMA配體探針低吸收和低保留的缺陷,可增加腫瘤攝取并檢出更多病灶。已有多中心劑量遞增臨床試驗(yàn)[37]結(jié)果顯示,64Cu/67Cu-SAR-bisPSMA可用于診斷,篩選及治療表達(dá)PSMA的mCRPC患者。

2.568Ga-PentixaFor/177Lu-PentixaTher CXCR4高表達(dá)于多種實(shí)體瘤和血液系統(tǒng)惡性腫瘤,適用于分子影像診斷和TRT[38]。靶向CXCR4的放射性示蹤劑可精確反映疾病位置,目前以68Ga-PentixaFor研究最為廣泛。相比18F-FDG,68Ga-PentixaFor識別多發(fā)性骨髓瘤的準(zhǔn)確率較高,腫瘤攝取與分期、反映疾病活動度的多種標(biāo)志物相關(guān)[39];基于CXCR4的PET顯像可用于選擇適合177Lu/90Y-PentixaTher治療的患者。骨髓為最易發(fā)生177Lu-PentixaTher急性中毒的器官[40],其吸收劑量具有高度異質(zhì)性。177Lu/90Y-PentixaTher可用于同種異體造血干細(xì)胞移植前清髓治療,但腎臟成為CXCR4定向放療的劑量限制器官。

3 放射免疫顯像與治療

依靠抗體與抗原間的高親和力與高特異性,以結(jié)構(gòu)完整的單克隆抗體及其片段衍生物為載體搭載放射性核素,可針對同一靶點(diǎn)實(shí)現(xiàn)一體化放射免疫顯像(radioimmunoimaging, RII)與放射免疫治療(radioimmunotherapy, RIT)。FDA已批準(zhǔn)90Y-ibritumomab tiuxetan替伊莫單抗(Zevalin)和131I-tositumomab托西莫單抗(Bexxar)與白細(xì)胞共同抗原CD20結(jié)合用于治療淋巴瘤;國內(nèi)則已批準(zhǔn)131I-腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單克隆抗體注射液及131I-美妥昔單抗注射液上市,前者主要靶向作用于腫瘤壞死區(qū)域中的變性、壞死細(xì)胞,后者可與肝癌細(xì)胞膜蛋白中的HAb18G抗原結(jié)合,用于無法手術(shù)切除或術(shù)后復(fù)發(fā)的原發(fā)性肝癌,以及不適宜行TACE治療或經(jīng)TACE治療無效、復(fù)發(fā)的晚期肝癌;此外,針對靶向表皮生長因子受體、人表皮生長因子受體-2、癌胚抗原、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3與間皮素等臨床研究正在進(jìn)行中。

抗體藥代動力學(xué)的特殊性及腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性給RII和RIT帶來重大挑戰(zhàn)。完整單克隆抗體分子量大,主要通過肝臟代謝,易沉積于肝、脾與骨髓,在實(shí)體瘤中的滲透效果不理想。采用納米抗體可增強(qiáng)腫瘤浸潤,但在體時(shí)間較短[41]。使用預(yù)靶向新型給藥策略可提高安全性。自組裝和解組裝的新型蛋白質(zhì)工程技術(shù)及開發(fā)Affibody分子等新型載體有助于推動RIT發(fā)展[42]。

4 小結(jié)

放射性核素診療一體化為診斷及治療惡性腫瘤帶來新的希望。131I已用于甲狀腺癌臨床診療;以68Ga/177Lu-DOTATATE、68Ga/177Lu-PSMA等為代表的PRRT和PRLT已獲FDA批準(zhǔn),并在國內(nèi)開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。隨著已有藥物臨床應(yīng)用的拓展和創(chuàng)新藥物的不斷研發(fā),放射性核素診療一體化應(yīng)用前景廣闊。

利益沖突:全體作者聲明無利益沖突。

作者貢獻(xiàn):宋祥銘查閱文獻(xiàn)、撰寫文章;呂小迎撰寫文章;蘭曉莉指導(dǎo)、審閱文章、經(jīng)費(fèi)支持。