張 晗 景海霞 王潤(rùn)超 王 恒

湖北醫(yī)藥學(xué)院附屬太和醫(yī)院皮膚科,湖北十堰,442000

臨床資料患者,男,49歲。因全身紅斑、丘疹、水皰糜爛伴癢痛10余天入院,2022年11月確診為“肺腺癌并胸膜轉(zhuǎn)移、T4NxM1c”,排除禁忌后,于12月8日起口服“甲磺酸阿美替尼片110 mg 每日一次”靶向治療,服藥半月后,患者出現(xiàn)面部、軀干散在紅斑、丘疹,于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診,予以“甲潑尼龍、左氧氟沙星、維生素C等”靜滴,無(wú)效,皮疹增多,周身可見(jiàn)彌漫性紅斑、水皰、大皰,大面積皮膚剝脫、糜爛、大量滲液,口腔、外陰破潰、結(jié)痂、滲液明顯。為求進(jìn)一步治療,于2023年1月來(lái)我科就診。既往有“高血壓”病史10余年,最高達(dá)160/120 mmHg,長(zhǎng)期口服氨氯地平片1片 每日1次,自訴血壓控制可。有可疑冠心病病史10余年,長(zhǎng)期口服拜阿司匹林片0.1 g每日一次,阿托伐他汀鈣片 20 mg 每晚1次,否認(rèn)糖尿病病史;否認(rèn)肝炎、結(jié)核病史;否認(rèn)手術(shù)史;2003年摔傷致使腰椎骨折,未行手術(shù);有右上肢外傷骨折,行石膏固定;否認(rèn)輸血史;否認(rèn)食物過(guò)敏史,有青霉素過(guò)敏史,表現(xiàn)為皮試陽(yáng)性;吸煙史15年,10支/天,戒煙20年;飲酒史30余年,2兩/天,未戒,近1周無(wú)飲酒。門診完善胸部CT示：左側(cè)中央型肺癌并雙肺、胸膜轉(zhuǎn)移, 較前好轉(zhuǎn)。

患者入院后查體：T 36.3℃,P 92次/分,R 20次/分,BP 140/91 mmHg,SpO299%(未吸氧)。全身皮膚黏膜無(wú)黃染出血點(diǎn),淺表淋巴結(jié)未及腫大。雙側(cè)胸廓無(wú)畸形,左肺叩診濁音,左肺呼吸音消失,雙肺未聞及干濕啰音,余未見(jiàn)明顯異常。皮膚科檢查：周身可見(jiàn)彌漫性紅斑,水皰、大皰,大面積皮膚剝脫、糜爛、大量滲液,尼氏征陽(yáng)性,少許結(jié)痂,口腔、外陰破潰滲液結(jié)痂明顯(圖1),檢查結(jié)果回報(bào)：血常規(guī)、血沉、BNP、肌鈣蛋白等未見(jiàn)明顯異常。高敏C反應(yīng)蛋白：137.65 mg/L,降鈣素原0.82 ng/mL,生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶70.1 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶51.5 U/L。彩色多譜勒常規(guī)檢查：雙側(cè)胸腔積液(右側(cè)少量、左側(cè)中等量)。

圖1 治療前患者皮損表現(xiàn)：周身見(jiàn)彌漫性紅斑,水皰、大皰,大面積皮膚剝脫、糜爛、大量滲液,尼氏征陽(yáng)性,少許結(jié)痂,口腔、外陰破潰,滲液結(jié)痂明顯 圖2 入院治療21天后患者紅斑明顯變暗,水皰、大皰干涸、結(jié)痂、脫屑,出現(xiàn)新生皮膚,未見(jiàn)明顯滲出

患者皮膚受累面積超過(guò)80%,在出現(xiàn)皮損前1個(gè)月僅使用阿美替尼治療,結(jié)合患者詳細(xì)病史及典型皮損,臨床考慮診斷阿美替尼引起的中毒性表皮壞死松解癥。

診療措施：立即停用阿美替尼,予以甲潑尼龍120 mg每日1次靜滴,抗組胺藥物口服(枸地氯雷他定、非索非那定),氯霉素潑尼松搽劑外用,每日4～5次,同時(shí)予以抗感染、止痛、補(bǔ)液、支持治療。上述藥物治療3天,效果欠佳,加用丙種球蛋白20 g每日1次靜滴,連續(xù)5天,甲潑尼龍逐漸減量至40 mg每日1次靜滴。21天后,患者紅斑明顯變暗,水皰、大皰干涸、結(jié)痂、脫屑,出現(xiàn)新生皮膚,未見(jiàn)明顯滲出(圖2)。患者復(fù)查胸部增強(qiáng)CT：左側(cè)中央型肺癌并雙肺、胸膜轉(zhuǎn)移,較前進(jìn)展,左側(cè)包裹性液氣胸建議復(fù)查,患者要求出院,囑院外繼續(xù)治療：潑尼松30 mg每日1次口服,同時(shí)輔以補(bǔ)鉀、補(bǔ)鈣、護(hù)胃等治療,定期復(fù)查血常規(guī)、電解質(zhì)、肝腎功能等指標(biāo),建議至腫瘤科就診。后多次進(jìn)行電話隨訪,患者病情持續(xù)緩解,皮疹未見(jiàn)新發(fā),繼續(xù)隨訪中。

討論肺癌在我國(guó)男性惡性腫瘤的發(fā)病率和死亡率均高居第一,可分為非小細(xì)胞肺癌(nonsmall-cell lung cancer,NSCLC)和小細(xì)胞肺癌(small cell lung cancer),其中NSCLC占85%左右[1］。阿美替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑,是全球第二個(gè)第3代表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(epidermal growth factor receptor,tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKI)創(chuàng)新藥[2］,克服了一、二代EGFR-TKI的獲得性耐藥[3］。研究表明,阿美替尼在EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性的NSCLC治療的安全性、有效性及耐受性等方面都具有優(yōu)勢(shì)[4］。在以往的報(bào)道及藥品說(shuō)明書(shū)中可以看到,使用110 mg每日1次口服的劑量時(shí),甲磺酸阿美替尼常見(jiàn)的(≥5%)不良反應(yīng)為皮膚及皮下組織類疾病(皮疹18.0%和瘙癢12.7%),表現(xiàn)形式多樣,包括：皮疹、皮膚瘙癢、毛囊炎、紅斑、結(jié)節(jié)性紅斑、皮炎、痤瘡樣皮炎、蕁麻疹、藥疹和光敏性反應(yīng)等。既往文獻(xiàn)中關(guān)于阿美替尼所致不良反應(yīng)的文獻(xiàn)較少,檢索文獻(xiàn),阿美替尼相關(guān)不良反應(yīng)主要為間質(zhì)性肺炎[5］、橫紋肌溶解[6］、Stevens-Johnson綜合征(SJS)[7］,未檢索到中毒性表皮壞死松解癥相關(guān)報(bào)道。

中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis,TEN)是藥疹中最嚴(yán)重的一型,發(fā)生率低,致死率極高[8,9］。其特點(diǎn)為起病急驟,可迅速發(fā)展為彌漫性斑片并波及全身,在紅斑處出現(xiàn)大小不等的松弛性水皰和表皮松解。同時(shí)口腔、眼、呼吸道、胃腸道黏膜均可累及,還可伴有顯著的內(nèi)臟損害,全身中毒癥狀嚴(yán)重[10］,死亡率可達(dá)14.8%[11］。與Stevens-Johnson綜合征的不同之處在于病變范圍更廣,超過(guò)皮膚受累面積30%[12］。該患者病情進(jìn)展迅速,全身紅斑、丘疹、水皰、糜爛面積達(dá)80%以上,口腔、外陰破潰、滲液、結(jié)痂明顯,入院后查肝功能受損,根據(jù)臨床表現(xiàn),符合典型TEN的臨床表現(xiàn)。

TEN發(fā)病機(jī)制尚不明確,目前主要認(rèn)為與藥物、感染、自身免疫及機(jī)體遺傳背景相關(guān)。常認(rèn)為由磺胺類、解熱鎮(zhèn)痛(保泰松等)類、抗生素(四環(huán)素等)、抗抑郁藥及近年來(lái)廣泛應(yīng)用的靶向藥物等引起。感染多見(jiàn)于人類皰疹病毒(HHV)-6、EB病毒(EBV)、肺炎支原體、新型冠狀病毒感染等[13］。機(jī)體遺傳背景主要與人類白細(xì)胞抗原(human leukocyte antigen,HLA)的多態(tài)性相關(guān)[14］。TEN組織病理上表現(xiàn)為廣泛的表皮角質(zhì)形成細(xì)胞凋亡和壞死,此過(guò)程主要是細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞浸潤(rùn)表皮引起[15］,同時(shí)通過(guò)激活Fas配體(Fas ligand,FasL)促進(jìn)上皮細(xì)胞凋亡,并且與淋巴細(xì)胞分泌的顆粒素和穿孔素、顆粒酶復(fù)合物及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、干擾素γ(interferon-γ, IFN-γ)等高度相關(guān)[16］。在TEN早期,停止服用可疑致病藥物是至關(guān)重要的。

根據(jù)我國(guó)藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)關(guān)聯(lián)性的評(píng)價(jià)方法[17］：①本例患者在使用阿美替尼半個(gè)月后出現(xiàn)面部、軀干皮疹,后逐步進(jìn)展為中毒性表皮壞死松解癥,從時(shí)間順序上符合藥物所致不良反應(yīng)的特征;②患者停藥后予以抗過(guò)敏等對(duì)癥處理后患者癥狀緩解;③符合阿美替尼已知不良反應(yīng)類型;④患者之后未再使用該藥物;⑤患者使用該藥期間,未使用其他藥物,不考慮疾病本身引起。所以,阿美替尼與該患者TEN發(fā)生的相關(guān)性為很可能。

TEN的處理措施：在入院后24小時(shí)內(nèi)對(duì)患者使用SCORTEN評(píng)分系統(tǒng)進(jìn)行評(píng)分,預(yù)估病情的嚴(yán)重程度及預(yù)后情況,在早期階段,停止服用致病藥物,進(jìn)行疼痛管理,加強(qiáng)皮膚護(hù)理[18］,預(yù)防感染,補(bǔ)液和營(yíng)養(yǎng)支持等治療也尤為重要。目前臨床常用的治療方法包括：及早、足量使用糖皮質(zhì)激素,靜脈注射丙種免疫球蛋白,血漿置換,環(huán)孢素,TNF-α抑制劑等[19］?；颊呷朐汉罅⒓词褂米懔刻瞧べ|(zhì)激素,未見(jiàn)明顯改善,請(qǐng)腎病內(nèi)科評(píng)估患者病情,結(jié)合患者既往病史,加用丙種免疫球蛋白靜脈滴注,患者皮損明顯好轉(zhuǎn)。

TEN是一類臨床少見(jiàn)但死亡率高的皮膚疾病,早期診斷與系統(tǒng)性治療具有重大意義。隨著分子靶向藥物在臨床的廣泛應(yīng)用,密切監(jiān)測(cè)接受治療患者的皮膚反應(yīng)極為重要。在未來(lái),有望通過(guò)治療前篩查藥物不良反應(yīng)靶點(diǎn)及患者的特定人類白細(xì)胞抗原等位基因,來(lái)預(yù)防某些藥物誘發(fā)TEN,以協(xié)助臨床醫(yī)師制定用藥方案,保障臨床用藥安全。