劉欣藜, 梁 好, 許正新, 2, 3, 4

(1. 揚州大學 醫(yī)學院, 江蘇 揚州, 225000;2. 江蘇省重點動物傳染病和人畜共患病預(yù)防控制共創(chuàng)中心, 江蘇 揚州, 225001;3. 江蘇省中西醫(yī)結(jié)合老年病防治重點實驗室, 江蘇 揚州, 225001;4. 江蘇省非編碼RNA基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化重點實驗室, 江蘇 揚州, 225009)

氯喹類藥物是4-氨基喹啉衍生物,作為瘧疾的傳統(tǒng)治療藥物,其已被應(yīng)用于臨床多年。近年來氯喹類藥物的臨床應(yīng)用范圍不斷擴大: 免疫抑制作用使其成為類風濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病的常用藥[1]; 抗腸蟲作用使其成為腸外阿米巴病等疾病的治療藥物[2-3]; 光保護作用使其成為輔助治療口腔黏膜病(天皰瘡)的藥物[4]; 值得關(guān)注的是,在新型冠狀病毒感染全球大流行時期,許多國家將氯喹同類物羥氯喹列入治療藥物備選目錄中[5-6]。比利時、印度尼西亞等國家的臨床實踐[7-9]表明,羥氯喹具有較好的抗新型冠狀病毒效應(yīng)(特別是癥狀初起時),而中國也迅速將氯喹納入了新型冠狀病毒感染診療方案中。然而,此類藥物引起的不良反應(yīng)同樣值得人們關(guān)注。氯喹類藥物通常具有良好的可耐受性,短期毒性(數(shù)天至數(shù)周)包括胃腸道反應(yīng),長期毒性(數(shù)年)包括視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)肌肉毒性和心臟毒性(心臟傳導異常、心肌病),過量服用的最常見致死原因是心血管衰竭[10-12]。心臟毒性可能造成不可逆性損傷,被認為是氯喹類藥物最主要和最嚴重的不良反應(yīng)。本文從離子通道的角度對氯喹類藥物臨床應(yīng)用時引起的心臟相關(guān)問題進行綜述,以期為其臨床合理用藥提供理論依據(jù)。

1 心肌細胞上主要的離子通道及其變化

心肌細胞是興奮性細胞,其離子通道主要通過形成動作電位以及傳遞信號而實現(xiàn)機能活動的調(diào)節(jié)。心肌細胞上的離子通道種類多樣,各有分工,其中鈉通道和鈣通道主要調(diào)控去極化,而鉀通道負責調(diào)控復(fù)極化和維持靜息膜電位,其共同決定著心肌細胞的興奮性、不應(yīng)性和傳導性[13-15]。鈣通道的開放實現(xiàn)了鈣離子內(nèi)流,這是偶聯(lián)的關(guān)鍵環(huán)節(jié),也是心肌收縮的重要步驟。

快鈉通道和鈣通道: 快鈉通道激活,心肌細胞去極化,引起動作電位傳導,發(fā)生細胞興奮。鈣通道在心肌細胞的興奮和收縮過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。心肌細胞中主要的鈣離子通道是L型鈣通道。L型鈣通道的工作特點為持久開放及緩慢失活(電壓、時間依賴性),為細胞興奮時外鈣內(nèi)流提供了主要條件,其中內(nèi)流鈣是形成心肌細胞動作電位二相平臺期的主要離子流。

鉀通道: 鉀通道主要通過降低組織興奮性、阻抗去極化而維持細胞靜息膜電位和調(diào)控動作電位。(1) 內(nèi)向整流鉀電流(維持靜息電位和參與快速復(fù)極過程的重要電流,呈時間依賴性激活和失活): ① 內(nèi)向整流鉀電流在心肌細胞中主要參與動作電位的3相復(fù)極,進而起到維持靜息電位的作用。② 乙酰膽堿激活的鉀通道(IK-Ach)是一種電導大、門控過程快的鉀通道,可激活或被超極化激活,增加舒長電位而導致負性頻率作用。③ ATP敏感性鉀通道(KATP)在正常生理狀況下處于失活狀態(tài),但當心肌細胞中的KATP處于缺氧、代謝抑制狀態(tài)時, KATP會開放以保護細胞免受鈣離子過載的損傷。(2) 電壓依賴性鉀通道: ① 外向延遲整流鉀通道在去極化時激活而產(chǎn)生外向電流,是3期復(fù)極的主要離子流。人心肌細胞中主要有3種成分,即延遲整流快成分(IKr)、延遲整流慢成分(IKs)和人心房肌延遲整流超速激活型成分(IKur)。IKr由人類果蠅相關(guān)基因(hERG)編碼,藥物相關(guān)的hERG鉀通道抑制能夠引起心室延遲復(fù)極[長QT間期綜合征(LQTS)],并可能引發(fā)尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動過速(TdP)等致命性心律失常,甚至引發(fā)猝死。② 瞬間外向鉀電流(Ito)出現(xiàn)在極化早期,參與動作電位的早期復(fù)極化,激活與失活都十分迅速。但此通道僅去極化明顯才激活,并且產(chǎn)生的電流無整流特性。③ 起搏電流(If)是竇房結(jié)、房室結(jié)和希-浦系統(tǒng)的起搏電流之一,是超級化激活的內(nèi)向整流,并具有時間依賴性。

2 氯喹的心臟毒性

2.1 一般資料

一項針對16個國家45份氯喹相關(guān)致死性心臟損害的報告[12]顯示,氯喹致死的主要原因是心力衰竭、心搏驟停、心肌梗死、心肌病,單次大劑量用藥的主要表現(xiàn)為心律失常,長期小劑量用藥往往引發(fā)心肌病。2020年4月24日美國食品藥品管理局(FDA)網(wǎng)站[16]發(fā)布消息稱已知羥氯喹和氯喹會增加患者發(fā)生TdP的風險并發(fā)出用藥建議,即警惕這類藥物治療新型冠狀病毒感染的風險,特別是及時關(guān)注藥物相互作用對QT間期的影響。此外有研究[8, 12]指出,羥氯喹單藥使用或與大環(huán)內(nèi)酯類藥物聯(lián)用,均會增加患者室性心律失常發(fā)生率,故2020年5月世界衛(wèi)生組織(WHO)宣布暫停一切羥氯喹治療新型冠狀病毒肺炎試驗。WHO藥物不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫資料分析結(jié)果顯示,相比于其他藥物,羥氯喹、氯喹更能使患者QT間期延長[17]和/或發(fā)生室性心動過速(包括TdP)[18-19]。劉清揚等[20]基于FAERS數(shù)據(jù)庫對氯喹和羥氯喹的心臟不良事件進行分析,發(fā)現(xiàn)氯喹和羥氯喹常見且嚴重的心臟不良事件是心臟傳導阻滯、QT間期延長、低血壓和心肌疾病。

2.2 臨床表現(xiàn)及機制

2.2.1 氯喹與心律失常: 機體功能正常維護的前提是離子通道形態(tài)、結(jié)構(gòu)、功能正常,故離子通道的變化必然會引起離子通道疾病的發(fā)生。心肌離子通道功能或蛋白表達異常,會影響離子電流的幅度和特性,使心肌細胞的電活動發(fā)生異常,因此往往表現(xiàn)為心律失常。氯喹引起的心律失常主要體現(xiàn)為心臟傳導障礙[21], 常先表現(xiàn)為左前分支、左后分支[22]等分支阻滯或束支阻滯(常以右束支多見)[23], 藥程長的患者多進展為完全性房室傳導阻滯[24]。氯喹產(chǎn)生的房室傳導異常歸因于對希氏束(His束)系統(tǒng)的損傷[25]。研究[26]顯示,氯喹引起的心臟傳導阻滯,即使停藥一般也不可逆轉(zhuǎn)。氯喹對IK-Ach的阻斷可在心房顫動中發(fā)揮類似的抗心律失常作用,然而抑制IK-Ach可能會促進房室傳導和心房顫動期間心室率的增加。同時,氯喹對鈉通道也有阻滯效應(yīng),可呈濃度依賴性方式延長PR間期和QRS時程,因此在傳導系統(tǒng)受損的情況下,氯喹有可能加重心臟的傳導障礙。從病理生理機制出發(fā),這種心臟傳導障礙可能與溶酶體在心臟傳導系統(tǒng)中沉積有關(guān)[27]。QT間期延長也是氯喹心臟毒性中常見的心律失常類型。研究[28]表明,在離體的貓心室肌細胞中,當氯喹濃度為3～10 μmol/L時,動作電位呈濃度依賴性延長,靜息電位降低,對于電壓鉗下的貓心室肌細胞,氯喹可阻滯內(nèi)向整流鉀通道(IK1)、快速激活整流鉀通道(IKr)、鈉通道、L型鈣通道(阻滯效應(yīng)由大至小依次為IK1、IKr、鈉通道、L型鈣通道)。CAPEL R A等[29]用膜片鉗實驗證實了氯喹對這些離子通道的阻滯作用。氯喹通過對IK1的阻滯影響穩(wěn)定靜息膜電位和心臟動作電位的復(fù)極。IKr阻滯是藥物誘導的長QT綜合征的主要原因,其阻滯效應(yīng)與氯喹直接阻滯hERG通道有關(guān)[30]。WAGNER M等[31]研究了氯喹對單個心外膜心肌細胞快速瞬態(tài)外向電流Ito的影響,發(fā)現(xiàn)氯喹是Ito的開放通道阻滯劑。這些離體細胞實驗結(jié)果表明氯喹對多個離子通道起阻滯作用,其中對鉀通道的阻滯效應(yīng)使QT間期延長[32]。這為氯喹引起的QT間期延長、傳導障礙及自律性提高提供了細胞機制方面的證據(jù),提示氯喹可致心律失常。另外氯喹與奎尼丁藥物有共同化學結(jié)構(gòu)(4-氨基喹啉)[33], 也可發(fā)揮“類奎寧”作用[28], 在生理劑量下,可導致心電圖T波變平、QT間期延長和心律失常[32]。值得注意的是, QT間期的延長與TdP緊密相關(guān), TdP心電圖顯示多形性室性心動過速,這種心律失常的分期和分類都及其復(fù)雜[34]。這種心律失常極其兇險,尤其易致LQTS患者猝死,臨床中應(yīng)注意避免。研究[35]顯示,部分患者可發(fā)生竇性心動過緩。膜片鉗研究[29]證實,羥氯喹可直接阻滯竇房結(jié)細胞If,低濃度時只降低竇房結(jié)細胞舒張期的去極化速率,當體內(nèi)累積藥物達到一定濃度時,會降低竇房結(jié)自發(fā)動作電位頻率,出現(xiàn)竇性心動過緩。上述機制可能與氯喹/羥氯喹所致竇性心動過緩或病態(tài)竇房結(jié)綜合征有關(guān)。

2.2.2 氯喹與低血壓: 口服正常劑量的氯喹并不會引發(fā)低血壓,但過量口服或快速靜脈注射時,有些患者的心臟毒性反應(yīng)表現(xiàn)為急性低血壓[28, 36-38], 其直接原因為血管舒張和心肌收縮力下降[37]。研究[38]顯示,這種低血壓的機制與藥物的α受體阻滯作用和引發(fā)一氧化氮及組胺釋放有關(guān)。從離子通道角度分析,氯喹是hERG鉀通道的開放通道阻滯劑[30], 而hERG鉀通道除與LQTS和腫瘤有關(guān)外,還對平滑肌細胞的興奮性調(diào)節(jié)、血壓的一些調(diào)控途徑和介導的信號途徑起著重要作用,例如血管緊張素、一氧化氮和腎上腺素受體阻滯劑都參與了hERG鉀通道功能的調(diào)節(jié)[39], 故推測氯喹引起的低血壓可能與此相關(guān)。此外,當心肌細胞中的KATP處于氧化應(yīng)激狀態(tài)時, KATP電流激活導致動作電位縮短,鈣離子內(nèi)流受限,心肌收縮力下降,從而使血管平滑肌能量消耗減少,表現(xiàn)為血壓下降[40]。氯喹引起的低血壓往往比較危急,也有很多氧化應(yīng)激的細胞學表現(xiàn),可能是因為有KATP的參與。

2.2.3 氯喹與心肌病: 氯喹引起的心臟不良反應(yīng)包括幾種常見的心肌病,例如限制性心肌病、肥厚性心肌病、充血性心肌病。氯喹所致心肌病一般不單發(fā)表現(xiàn),常伴有不同程度的心臟傳導阻滯,分子細胞水平上表現(xiàn)為心肌離子流的改變,多數(shù)患者停藥后病變會好轉(zhuǎn)。但根據(jù)氯喹的半衰期長、表觀分布體積大的藥動力學特性,藥物代謝緩慢,心肌病需要較長時間才能康復(fù)[36]。此類患者病理檢查結(jié)果顯示心肌細胞肥大和空泡化細胞質(zhì),并伴有原纖維結(jié)構(gòu)的紊亂[41-42]。電子顯微鏡檢查顯示大量板層狀、同心圓狀、曲線狀結(jié)構(gòu)積累的溶酶體,并且這些變化優(yōu)先在心臟間隔發(fā)現(xiàn)[27], 這可能提示氯喹引起的心肌病中有傳導系統(tǒng)的參與。目前,氯喹誘導心肌病的病理生理機制尚未完全明確,有研究[43]觀察超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)高劑量氯喹和羥氯喹可通過破壞線粒體使溶酶體活性受到抑制,進而加重壓力超負荷(PO)的氧化應(yīng)激和自身活動損傷,引起心臟毒副作用。

3 總結(jié)與展望

綜上所述,氯喹所致心臟不良事件缺乏特異性,其中重要且常見的是心臟傳導阻滯、QT間期延長和心肌疾病,此外還要警惕氯喹所致TdP的發(fā)生風險。氯喹可阻滯IK1、IKr、鈉通道、L型鈣通道、Ito、IK-Ach等通道,使心肌細胞中離子流發(fā)生改變,從而引起心肌電生理活動異常,臨床表現(xiàn)為心律失常。氯喹通過對his傳導系統(tǒng)的直接損傷,造成房室傳導阻滯的異常,加之氯喹對鈉通道和 IK-Ach具有阻滯效應(yīng),可能會加重心臟傳導障礙。氯喹還通過對IK1、IKr等鉀通道的阻滯產(chǎn)生效應(yīng),其中對IKr的阻滯與其直接阻滯hERG通道可使動作電位延長,引起QT間期延長; 羥氯喹可直接阻滯竇房結(jié)細胞If, 這可能是其引起竇性心動過緩的原因。此外,氯喹引起的急性低血壓可能與其阻滯hERG鉀通道和KATP的應(yīng)激激活有關(guān),所誘發(fā)的心肌病常有心臟傳導系統(tǒng)的參與,伴有離子通道電流的改變。

目前,研究者還在不斷探索氯喹對心肌細胞的影響,氯喹心臟毒性的機制尚無定論,但不可否認氯喹在免疫系統(tǒng)疾病、病毒性疾病的治療中具有經(jīng)濟、有效的特性。未來,研究者還應(yīng)繼續(xù)深入探討氯喹影響離子通道的具體環(huán)節(jié),以便使該藥更好地服務(wù)于臨床,盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生,并為實現(xiàn)臨床用藥的精準化和個體化提供理論依據(jù)。