杜 超, 侯開波, 關(guān)小川, 王博倫, 孫凱旋, 于月新

北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)科,遼寧 沈陽(yáng) 110016

自1978年第1個(gè)體外受精嬰兒出生以來(lái),輔助生殖技術(shù)給數(shù)百萬(wàn)患有不孕癥的夫婦帶來(lái)了希望[1]。但在控制性超促排卵過(guò)程中,仍有部分女性會(huì)發(fā)生卵巢低反應(yīng),目前,卵巢低反應(yīng)的發(fā)病率約為9%～24%[2],這大大增加了周期取消的風(fēng)險(xiǎn),還可能對(duì)妊娠結(jié)局產(chǎn)生不良影響。2011年,歐洲人類生殖與胚胎學(xué)協(xié)會(huì)提出了博洛尼亞標(biāo)準(zhǔn)來(lái)統(tǒng)一臨床卵巢低反應(yīng)[3],但其存在指標(biāo)界限較寬、過(guò)于注重卵子數(shù)量而忽視卵子質(zhì)量等局限性。基于此,2016年,Alviggi等嘗試建立新的分類,提出了波塞冬標(biāo)準(zhǔn)[4],并引入了卵巢低預(yù)后概念。值得注意的是,在波塞冬標(biāo)準(zhǔn)下的Ⅰ型患者雖然具備良好的卵巢儲(chǔ)備,但卻會(huì)發(fā)生卵巢低反應(yīng),且其缺乏較為有效的預(yù)測(cè)手段。近年來(lái),機(jī)器學(xué)習(xí)算法在疾病診斷和預(yù)后預(yù)測(cè)方面得到了廣泛應(yīng)用[5-7]。本研究旨在通過(guò)分析不孕患者的臨床資料,利用決策樹算法建立預(yù)測(cè)模型,為今后非預(yù)期卵巢低預(yù)后的預(yù)測(cè)和臨床治療提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2017年1月至2021年12月收治的行體外受精-胚胎移植助孕的1 112例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):女方年齡<35歲,具有良好的卵巢儲(chǔ)備(竇卵泡數(shù)≥5個(gè),抗繆勒管激素≥1.2 ng/ml);無(wú)染色體異常;采用長(zhǎng)效長(zhǎng)方案進(jìn)行超促排卵治療;臨床資料無(wú)缺失且未中途退出周期。排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重的甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、糖尿病等內(nèi)分泌疾病;采用其他用藥方案治療;胚胎植入前遺傳學(xué)檢測(cè)周期。參照波塞冬標(biāo)準(zhǔn)[4]將患者分為低預(yù)后組和正常反應(yīng)組。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 促排卵方案 患者均采用早卵泡期長(zhǎng)效長(zhǎng)方案:于月經(jīng)周期第2～5天給予患者長(zhǎng)效促性腺激素釋放激素激動(dòng)劑3.75 mg肌肉注射進(jìn)行垂體降調(diào)節(jié),用藥約30 d后行激素檢測(cè)和超聲檢查,當(dāng)達(dá)到降調(diào)標(biāo)準(zhǔn)后,給予促性腺激素開始促排卵,在用藥過(guò)程中根據(jù)卵泡生長(zhǎng)情況、血清激素水平調(diào)整促性腺激素用量,達(dá)到扳機(jī)標(biāo)準(zhǔn)后給予人絨毛膜促性腺激素。

1.3 臨床資料 收集患者的臨床資料,包括年齡、體質(zhì)量指數(shù)、不孕年限、基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)、基礎(chǔ)卵泡刺激素、基礎(chǔ)黃體生成素、抗繆勒管激素、基礎(chǔ)雌二醇、促性腺激素起始量、促性腺激素總天數(shù)及促性腺激素總量等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

1.4.2 決策樹模型的建立及效果評(píng)價(jià) 決策樹是呈樹形結(jié)構(gòu)的分類和回歸方法,由決策節(jié)點(diǎn)、分支和葉子組成,最上面的節(jié)點(diǎn)為根節(jié)點(diǎn),每個(gè)分支是一個(gè)新的決策節(jié)點(diǎn)或者是樹的葉子,代表一個(gè)測(cè)試輸出,每個(gè)葉子節(jié)點(diǎn)代表一種可能的分類結(jié)果。本研究采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件的決策樹CHAID算法。該算法以χ2檢驗(yàn)計(jì)算屬性優(yōu)先級(jí),最大樹深度設(shè)置為3層,父節(jié)點(diǎn)最小樣本量設(shè)置為100,子節(jié)點(diǎn)最小樣本量設(shè)置為50,拆分節(jié)點(diǎn)或合并類別顯著性檢驗(yàn)水平均為0.05。為了降低偶然性并提升模型的泛化能力,本研究采用10倍交叉驗(yàn)證進(jìn)行決策樹計(jì)算效果的驗(yàn)證。該方法將數(shù)據(jù)集分為10份,輪流使用其中9份作為訓(xùn)練集,剩余1份作為驗(yàn)證集,最終取平均值作為算法準(zhǔn)確度的估計(jì)。采用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線分析決策樹模型的預(yù)測(cè)價(jià)值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 1 112例患者中,正常反應(yīng)組766例,低預(yù)后組346例。低預(yù)后組患者的黃體生成素、抗繆勒管激素、竇卵泡數(shù)、促性腺激素起始量均低于正常反應(yīng)組,年齡、體質(zhì)量指數(shù)、不孕年限、卵泡刺激素均高于正常反應(yīng)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 決策樹模型的建立 將患者信息納入決策樹模型,最終建立的決策樹共分為3層,包含10個(gè)終末節(jié)點(diǎn),篩選出的影響因素主要包括抗繆勒管激素、竇卵泡數(shù)、促性腺激素總量、促性腺激素起始量、體質(zhì)量指數(shù)。其中,抗繆勒管激素是決策樹的根節(jié)點(diǎn),與發(fā)生非預(yù)期低預(yù)后的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng),應(yīng)在臨床決策時(shí)最優(yōu)先考慮。次一級(jí)影響因素為竇卵泡數(shù)、促性腺激素起始量、促性腺激素總量。當(dāng)患者抗繆勒管激素>3.1 ng/ml時(shí),促性腺激素起始量≤150 U的患者低預(yù)后的發(fā)生率高于促性腺激素起始量>150 U的患者;當(dāng)患者抗繆勒管激素≤2.2 ng/ml時(shí),促性腺激素總量≤2 450 U的患者發(fā)生低預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)增加。體質(zhì)量指數(shù)對(duì)卵巢預(yù)后的影響最弱,但是對(duì)于抗繆勒管激素>3.1 ng/ml且促性腺激素起始量≤150 U的患者,當(dāng)其體質(zhì)量指數(shù)>24.2 kg/m2時(shí),卵巢低預(yù)后的發(fā)生率升高(P<0.05)。見圖1。在ROC曲線中,決策樹模型準(zhǔn)確率為81.65%,特異性為90.87%,敏感度為73.15%,ROC曲線下面積為0.804(95%可信區(qū)間0.747～0.853),說(shuō)明該模型具有較高的準(zhǔn)確性。見圖2。

圖1 卵巢低預(yù)后決策樹預(yù)測(cè)模型

圖2 決策樹模型的ROC曲線

3 討論

卵巢低預(yù)后的發(fā)生會(huì)嚴(yán)重影響體外受精助孕的結(jié)局,既往研究表明,高齡、子宮內(nèi)膜異位癥[8]、卵巢儲(chǔ)備功能低下[9]、促排卵方案[10]、卵巢腫瘤手術(shù)及化療[11]等均會(huì)影響患者的卵巢反應(yīng)性。但仍有部分低齡且卵巢儲(chǔ)備良好的患者會(huì)發(fā)生非預(yù)期的卵巢低預(yù)后,此類患者應(yīng)該引起臨床醫(yī)師的警惕,早期篩選非預(yù)期卵巢低預(yù)后的高危人群有助于盡早干預(yù)及改善預(yù)后。

本研究結(jié)果顯示:低預(yù)后組年齡、體質(zhì)量指數(shù)、不孕年限均高于正常反應(yīng)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與既往研究[12-13]結(jié)果一致。本研究結(jié)果還顯示:低預(yù)后組患者的黃體生成素低于正常反應(yīng)組,卵泡刺激素高于正常反應(yīng)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。有研究表明,黃體生成素活性在卵母細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮著重要的生物學(xué)作用,卵泡發(fā)育過(guò)程中,過(guò)低的黃體生成素會(huì)導(dǎo)致雌激素合成分泌障礙,進(jìn)而影響卵泡的發(fā)育及成熟,因此,卵泡刺激素/黃體生成素可作為預(yù)測(cè)卵巢低反應(yīng)的指標(biāo),當(dāng)該比值升高時(shí),患者卵巢反應(yīng)下降,體外受精周期取消率更高[14-15]。本研究中,低預(yù)后組患者的抗繆勒管激素、竇卵泡數(shù)、促性腺激素起始量均低于正常反應(yīng)組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。抗繆勒管激素是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子TGFb家族中的一種二聚糖蛋白,在人類和動(dòng)物中,其主要由竇前卵泡和小竇卵泡的顆粒細(xì)胞產(chǎn)生[16]。有研究表明,血清抗繆勒管激素水平與初始卵泡和生長(zhǎng)卵泡的數(shù)量密切相關(guān),是反映女性卵巢儲(chǔ)備功能的有效指標(biāo)[17]。還有研究表明,血清抗繆勒管激素水平能夠準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者排卵誘導(dǎo)后的卵巢反應(yīng)性,在預(yù)測(cè)效果上優(yōu)于傳統(tǒng)的卵泡刺激素、黃體生成素及卵巢體積等[18]。竇卵泡數(shù)也是直觀且傳統(tǒng)的卵巢反應(yīng)性預(yù)測(cè)指標(biāo)。正常反應(yīng)組的促性腺激素起始量高于低預(yù)后組,提示初期適量增加促性腺激素用量可能對(duì)預(yù)防卵巢低預(yù)后有一定幫助。

本研究的決策樹模型發(fā)現(xiàn):抗繆勒管激素是決策樹的根節(jié)點(diǎn),與發(fā)生非預(yù)期低預(yù)后的關(guān)聯(lián)性最強(qiáng);當(dāng)患者抗繆勒管激素>3.1 ng/ml時(shí),促性腺激素起始量≤150 U的患者低預(yù)后的發(fā)生率高于促性腺激素起始量>150 U的患者;當(dāng)患者抗繆勒管激素≤2.2 ng/ml時(shí),促性腺激素總量≤2 450 U的患者發(fā)生低預(yù)后的風(fēng)險(xiǎn)增加;次一級(jí)影響因素為竇卵泡數(shù)、促性腺激素起始量、促性腺激素總量。這個(gè)界定值與既往研究[19-20]相似。對(duì)于抗繆勒管激素較高的患者,適當(dāng)增加促性腺激素起始量有助于降低卵巢低預(yù)后風(fēng)險(xiǎn);而對(duì)于抗繆勒管激素較低的患者,則應(yīng)適當(dāng)增加促性腺激素總量來(lái)預(yù)防卵巢低預(yù)后的發(fā)生。有研究表明,患者體質(zhì)量指數(shù)對(duì)于助孕結(jié)局有著重要影響[21]。從決策樹可以看出,對(duì)于抗繆勒管激素>3.1 ng/ml且促性腺激素起始量≤150 U的患者,當(dāng)其體質(zhì)量指數(shù)>24.2 kg/m2時(shí),卵巢低預(yù)后的發(fā)生率升高(P<0.05)。對(duì)于該類人群,建議減重以助于預(yù)防卵巢低預(yù)后的發(fā)生。

綜上所述,決策樹模型能夠有效對(duì)患者進(jìn)行分類,判斷不同因素對(duì)患者的影響程度,具有較高的準(zhǔn)確性,對(duì)臨床決策具有一定的參考價(jià)值。